Genetické faktory v etiopatogenezi děložních myomů

Souhrn

Cíl studie:
Podat přehled nových poznatků o etiopatogenezi děložních myomů. 

Typ studie:
Souhrnný článek. 

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK v Praze. 

Metodika:
Analýza dostupných literárních zdrojů. 

Závěry:
Děložní myomy jsou nejčastějšími pánevními nádory žen v reprodukčním věku. Přesná příčina vzniku děložních myomů zůstává do dnešní doby neznámá, přestože v oblasti cytogenetiky a genetiky došlo k značnému pokroku v objasnění etiopatogeneze děložních myomů. Podle nejnovějších poznatků až 40 % děložních myomů vykazuje chromozomální abnormality. Nejčastějším typem jsou aberace chromozomů 6, 7, 12 a 14. Výskyt děložních myomů bývá spojován také s mutacemi genu pro fumarát hydratázu (FH). Germinální mutace tohoto genu způsobují autozomální dominantní onemocnění MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata) a HLRCC (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer), charakterizované mnohočetnými kožními a děložními leiomyomy a renálním karcinomem. V následujícím článku přinášíme nejnovější poznatky o úloze genetických faktorů v etiopatogenezi děložních myomů. 

Klíčová slova:
děložní myom, cytogenetika, chromozomální aberace.

ÚVOD

Děložní myomy představují nejčastější novotvary ženského reprodukčního ústrojí. Leiomyomy se mohou vyskytnout i v jiných lokalizacích, nejčastěji však postihují právě myometrium [12]. Se symptomy děložních myomů se setkáváme u 20–25 % žen v reprodukčním věku, ačkoli incidence děložních myomů je ve skutečnosti vyšší. Systematická studie histologických preparátů po hysterektomii u premenopauzálních pacientek prokázala výskyt děložních myomů až u 77 % případů s průměrným počtem myomů 6,5/pacientku [2, 12, 19]. Významné procento děložních myomů je tedy asymptomatických, přesto děložní myomy stále představují značný zdravotní i ekonomický problém.

Mezi nejčastější symptomy děložních myomů řadíme menoragii, bolest, „bulky“ symptomy, infertilitu, a pokud jsou děložní myomy přítomny v graviditě, mohou být příčinou spontánních abortů, předčasných porodů a dystokie [12].

V léčbě děložních myomů stále dominuje léčba chirurgická. U pacientek plánujících graviditu je myomektomie, zachovávající reprodukční schopnosti ženy, atraktivní alternativou k hysterektomii. Dále jsou v léčbě u pacientek s přáním zachovat dělohu využívány metody okluzní a nebo ablační. Léčba hormonální je v současné době využívána spíše jako léčba symptomatická či jako pretreatment před operační léčbou [7, 9, 12, 13].

GENETICKÝ PODKLAD DĚLOŽNÍCH MYOMŮ

Příčina vzniku a růstu děložních myomů zůstává z velké části neobjasněna, ačkoli genetický podklad byl podpořen řadou epidemiologických, molekulárních a cytogenetických studií.

Bylo prokázáno, že děložní myomy se vyskytují častěji u žen s pozitivní rodinnou anamnézou. Příbuzné prvního stupně žen s děložními myomy mají až 2,5krát vyšší riziko vzniku děložních myomů. Stejně tak je popisován vyšší výskyt myomů u monozygotních dvojčat v porovnání s dizygotními. Rizikovým faktorem vzniku děložních myomů je také rasová příslušnost. U Afroameričanek je popisována až 2,9krát vyšší incidence děložních myomů v porovnání s bílým etnikem. Myomy jsou u Afroameričanek častěji mnohočetné, objemné a diagnostikovány v časnějším věku [3, 12, 16, 19].

CYTOGENETICKÉ ABNORMALITY BUNĚK DĚLOŽNÍCH MYOMŮ

Cytogenetické studie vzorků resekovaných leiomyomů vedly ke zjištění, že 40–50 % děložních myomů vykazuje chromozomální aberace. Nejčastějšími jsou translokace chromozomů 12 a 14, delece chromozomu 7 a trizomie chromozomu 12. Rein et al. ve studii na 114 myomech prokázal pozitivní korelaci mezi velikostí myomu a přítomností chromozomální aberace. Myomy s chromozomální aberací byly signifikantně objemnější než myomy s normálním karyotypem, lze tedy říci, že přítomnost cytogenetických abnormalit buněk myomů ovlivňuje růst myomů [21]. Vztah mezi typem aberace, věkem pacientek a paritou nebyl prokázán. Ukazuje se však, že existuje souvislost mezi anatomickou lokalizací myomu a přítomností cytogenetické abnormality. Submukózní myomy vykazují méně abnormalit než myomy intramurální a subserózní (12 % vs. 35 % resp. 29 %) [7, 12, 19].

TRANSLOKACE CHROMOZOMŮ 12 A 14

Přibližně ve 20 % případů myomů s abnormálním karyotypem nacházíme translokaci 12. a 14. chromozomu, která byla zároveň první cytogenetickou abnormalitou popsanou v buňkách leiomyomů [15]. Objev, že chromozomální aberace stejné oblasti genu 12q jsou přítomné i v řadě dalších mezenchymálních tumorů (například fibroadenomy prsu, lipomy, endometriální polypy, angiomyxomy a adenomy slinných žláz), vedl k předpokladu, že klíčové geny pro tumorogenezi se nacházejí právě v oblasti 12q14-15 [4, 5, 12, 17]. Další podrobné mapování této oblasti vedlo k identifikaci skupiny genových proteinů (High Mobility Group) tzv. HMGA. Tyto non-histonové komponenty chromatinu slouží jako architektonické faktory ovlivňující buněčné procesy jako diferenciaci, smrt, růst a proliferaci a jsou pravděpodobně zodpovědné za odlišný růst myomů [20].

ABNORMALITY CHROMOZOMU 7

Dalším častým typem aberace, vyskytujícím se u 17–20 % děložních myomů je delece chromozomu 7. Tento typ aberace se vyskytuje častěji v buňkách děložních myomů než v jiných tumorech, byl však identifikován i v lipomech, endometriálních polypech a u některých hematologických malignit [6]. Delece chromozomu 7 v myomech nalézáme často v kombinaci s dalšími abnormalitami, jako je translokace chromozomů 12 a 14 [12].

Je pozoruhodné, že u buněčných kultur s delecí či translokací chromozomu 7 většinou nacházíme mozaiku, tedy i buňky s normálním karyotypem [23]. Tyto kultury vykazují pomalý růst ve srovnání s buňkami, v nichž je zároveň přítomna translokace chromozomů 12 a 14. Děložní myomy s aberací chromozomu 12 jsou také často objemnější než myomy s abnormalitami chromozomu 7. Tato skutečnost naznačuje, že gen v oblasti 7q22 hraje roli v regulaci buněčného růstu [21].

MÉNĚ ČASTÉ TYPY CHROMOZOMÁLNÍCH ABERACÍ

Aberace chromozomu 6, konkrétně 6p21 jsou popisovány u výše zmíněných mezenchymálních tumorů (lipomy, endometriální polypy, plicní hamartomy) a v děložních myomech se vyskytuje s frekvencí <5 % [18].

Mezi další méně časté chromozomální abnormality pozorované v buňkách děložních myomů patří změny chromozomu X, strukturální přestavby mezi chromozomy 1 a 3, zejména ve formě ring chromozomu 1 a dále momozomie a delece dlouhého raménka chromozomu 10 [12, 14].

FUMARÁT HYDRATÁZA

Významným důkazem o genetickém podkladu děložních myomů je existence dvou vzácných syndromů: multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis (MCUL) a hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC). MCUL je autozomálně dominantní predispozicí k mnohočetné kožní a děložní myomatóze. HLRCC byl roku 2001 popsán Launonenem et al. ve studii na dvou rodinách s anamnézou výskytu renálního karcinomu, děložních myomů a leiomyomsarkomů, kožních leiomyomů a dalších nespecifikovaných malignit [10]. Později byl identifikován lokus HLRCC a MCUL na chromozomu 1q43. Bylo zjištěno, že germinální mutace genu pro fumarát hydratázu (FH) – kódující fumarát hydratázu, klíčový enzym Krebsova cyklu, vedou k autozomálně dědičné predispozici k děložním a kožním leiomyomům a papilárnímu renálnímu karcinomu typ II [22]. Výskyt děložních myomů je u postižených žen popisován v nízkém věku, mezi 2. a 3. decenniem. FH má, pravděpodobně, funkci tumor supresorového genu, protože její aktivita je velmi nízká či nulová v buňkách tumorů pacientů postižených MCUL/HLRCC [5].

Identifikace mutací FH u hereditárních, syndromických forem tumorů vedla k výzkumu, zda mutace FH hrají roli i ve vzniku sporadických myomů. Studie zkoumající výskyt mutací FH u non-syndromických myomů prokázaly, že mutace FH jsou u sporadických myomů přítomny v nízkém procentu. Kiuru et al. na 41 vzorcích leiomyomů neprokázal žádnou mutaci FH, Lehtonen ve studii na 153 leiomyomech prokázal 2 mutace FH [8, 11]. Baker et al. se domnívá, že mutace FH by se mohly vyskytovat u 5 % sporadických myomů. Ačkoli mají tedy děložní myomy u pacientek s HLRCC a sporadické děložní myomy shodnou histologickou strukturu, proces tumorogeneze v obou případech pravděpodobně probíhá odlišným mechanismem [1].

ZÁVĚR

Cytogenetické a epidemiologické studie bezpochyby poukazují na genetický podklad vzniku děložních myomů. Ačkoli je výskyt chromozomálních aberací popisován jen u 40–50 % děložních myomů, může jít v ostatních případech o změny sekundární či submikroskopické. Tyto změny se mohou podílet v iniciaci růstu tumoru.

Identifikace mutací genu pro FH spojuje výskyt děložních myomů s dalšími malignitami v rámci syndromů MCUL/HLRCC. Pacientky, u nichž byla identifikována mutace FH, mají kromě výskytu děložních myomů v nízkém věku i zvýšené riziko vzniku renálního karcinomu. Vzhledem k nízké prevalenci těchto syndromů v populaci je otázkou do budoucna vyhledávání těchto pacientek. Vycházíme-li z výše uvedených poznatků, je tedy vhodné u mladých pacientek s děložními myomy a pozitivní rodinnou anamnézou děložních a/nebo kožních leiomyomů či renálního karcinomu provést screening na mutace FH a v případě pozitivity tyto pacientky dispenzarizovat.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS 9798-4.

MUDr. Kristýna Kubínová

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

120 00 Praha 2

kristynakubinova@gmail.com