Význam PET v radioterapii karcinomu děložního hrdla – výsledky pilotní studie

Souhrn

Cíl studie:
V radioterapii má pozitronová emisní tomografie (PET) své místo jako doplňující metoda při určování cílových objemů. Zařazení PET do léčebné praxe může změnit strategii léčby, a tím i zlepšit léčebné výsledky. Výsledky pilotní studie ověřují význam PET ve stanovení klinického stadia (stagingu) u karcinomu děložního hrdla a při plánování cílových objemů pro radioterapii.

Metodika:
Do souboru bylo od března 2005 do května 2007 zařazeno celkem 51 pacientek s verifikovaným karcinomem děložního hrdla. U všech pacientek byla provedena kombinovaná radioterapie (zevní radioterapie a HDR brachyterapie), event. konkomitantně s cisplatinou. Plánovací cílový objem lymfatických oblastí byl stanoven na základě výsledků fúze PET/CT vyšetření.

Výsledky:
Ve studii byl hodnocen rozdíl v nálezech na PET a CT vyšetření. V 32 případech (62,75 %) se nálezy PET v oblasti lymfatických uzlin shodovaly s nálezy na CT vyšetření. Ve 14 případech PET vyšetření prokázalo rozsáhlejší postižení uzlinových oblastí než CT vyšetření (27,45 %). Naopak v pěti případech nález na CT ukazoval větší postižení než při PET vyšetření (9,8 %). Při kontrolním PET vyšetření tři měsíce po léčbě byl nález stacionární ve třech případech (5,88 %) a negativní v 35 případech (68,63 %); progrese byla zaznamenána ve 4 případech (7,84 %) a parciální regrese ve třech případech (5,88 %).

Závěr:
Výsledky studie potvrdily významnou úlohu PET vyšetření v diagnostice a léčbě karcinomu hrdla děložního a při určení cílových objemů pro radioterapii. Vyšetření PET bylo v MOÚ zařazeno do standardních vyšetření stagingu u pacientek s karcinomem cervixu.

Klíčová slova:
pozitronová emisní tomografie, radioterapie, karcinom děložního hrdla.

Úvod

Karcinom děložního hrdla patří mezi nejčastější malignity u žen. I přes osvětu a možnost preventivního vyšetření řada pacientek přichází k lékaři až s velmi pokročilým nálezem. Onemocnění klinického stadia I a IIa jsou řešena chirurgickou cestou. Od klinického stadia IIb je primární volbou léčby radioterapie. Pětileté přežití závisí na klinickém stadiu – I. klin. st. má pětileté přežití 80-85 %; II. klin. st. 50 60 %; III. klin. st. 30-40 % a IVa. klin. st. pouze 17 % a IVb. jen 9,4 % [16, 17, 18]. Kurativní kombinovaná radioterapie (zevní konformní radioterapie a brachyterapie) může být aplikována samostatně nebo konkomitantně s chemoterapií. Velikost ozařovaného objemu pro zevní radioterapii závisí na postižení svodné lymfatické oblasti [8, 15, 22, 23]. Proto z důvodu rizika případného „overtreatmentu“ nebo naopak poddávkování postižené oblasti je nutné ještě před zahájením kombinované terapie přesně stanovit rozsah postižení i svodných lymfatických uzlin. K standardnímu vyšetření u gynekologických malignit patří CT vyšetření břicha a pánve. Postižení lymfatických uzlin na CT lze rozpoznat za předpokladu zvětšení postižené uzliny nad 1 cm. Přitom v řadě případů mohou být lymfatické uzliny infiltrovány nádorem bez toho, aby došlo k jejich zvětšení [2, 4, 9]. Pozitronová emisní tomografie (PET) s 18F-fluoro-deoxy-glukózou je schopna detekovat postižené lymfatické uzliny normální velikosti [3, 5]. Výsledky předkládané pilotní studie ověřují význam PET ve stanovení klinického stadia (stagingu) u karcinomu děložního hrdla a při plánování cílových objemů pro radioterapii.

Soubor pacientek a metodika

Metodika studie byla schválena etickou komisí MOÚ a u všech pacientek zařazených do souboru byl získán informovaný souhlas. Pacientky byly do studie zařazovány postupně, v období od března 2005 do května 2007. U všech pacientek byl verifikovaný karcinom děložního hrdla a byla provedena fakultativní vyšetření, tedy i CT vyšetření břicha a pánve a doplněno celotělové vyšetření PET.

Metodika pozitronové emisní tomografie

Před vlastním vyšetřením bylo pacientkám nitrožilně aplikováno radiofarmakum (18F-fluoro-deoxy-glukóza). Celotělové vyšetření (mimo kalvy) při nastavení akvizice 3D bylo prováděno na přístroji PET scanner E.CAT Accel firmy Siemens. Následná rekonstrukce řezů byla provedena interaktivní metodou OSEM (Ordered Subset Maximalization Expectation) s korekcí absorpce. Hodnocení scanů proběhlo ve třech rovinách (transverzální, koronální a sagitální a pseudotřírozměrné zobrazení MIP - Maximum Intensity Projections). V oblasti patologických ložisek se hodnotil tzv. SUV (Standardized Uptake Value), tj. naměřená aktivita v cílové tkáni vztažená k podané aktivitě a dále k hmotnosti nebo k povrchu pacienta, což umožňuje semikvantitavně zhodnotit metabolický obrat hodnocených ložisek. Dále byla provedena softwarová fúze obrazů s CT nálezy. Všechny nálezy byly hodnoceny nezávisle dvěma erudovanými lékaři z oddělení nukleární medicíny.

Metodika CT vyšetření

Standardní tloušťka řezu 5 mm, standardní posun 5 mm. Měřitelné léze byly měřeny ve dvou na sebe kolmých průmětech v axiálním řezu. Byla zhodnocena velikost hrdla před terapií a po terapii, změřeny případné další patologické léze v pánvi (např. patologické uzliny).

Sledování

Tři měsíce po ukončení léčby bylo provedeno gynekologické vyšetření, CT vyšetření břicha a pánve a kontrolní PET vyšetření. Byla sledována toxicita léčby. Za dalších 6 měsíců, tj. 9 měsíců po léčbě, bylo u většiny pacientek provedeno druhé PET vyšetření s cílem vyloučit falešně pozitivní změny po léčbě v důsledku postradiačních reakcí. Pacientky byly nadále pravidelně sledovány na gynekologické ambulanci a na ambulanci radiační onkologie MOÚ.

Radioterapie

Podle výsledků stagingových vyšetření a PET vyšetření byla u pacientek určena léčebná strategie podle standardních léčebných postupů MOÚ [24]. V případě, že vyšetření PET ukázalo rozsáhlejší postižení uzlinových oblastí než CT, byl plánovací cílový objem pro radioterapii rozšířen o tato postižená místa. Všechny pacientky podstoupily kombinovanou kurativní radioterapii (zevní konformní radioterapii a brachyterapii – uterovaginální aplikaci HDR zdrojem ¹⁹²Ir). Zevní radioterapie (5x1,8 Gy/týden, celkem 45 Gy s event. cíleným ozářením parametrií 4-6 Gy) byla aplikována brzdným svazkem 18 MV na lineárním urychlovači Varian C/D. Pánev byla ozařována technikou box (čtyři konvergentní pole); břišní paraaortální uzliny technikou dvou protilehlých polí. Brachyterapie byla provedena na HDR přístroji Varisource s iridiovým zdrojem. Uterovaginální aplikace byly prováděny v celkové anestezii zpravidla v pěti frakcích (5x5,5-6 Gy).

Statistika

Statistické zpracování bylo provedeno Katedrou aplikované matematiky Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity. Byl použit program MatLab a Kaplan-Mayerova funkce přežití.

Výsledky

Celkem bylo do studie zařazeno 51 pacientek s diagnózou primárního karcinomu děložního hrdla. Medián věku byl 49,8 roků (29,4-75,1). V 94 % případů (48 pacientek) šlo o verifikovaný spinocelulární karcinom. Zbývající tři pacientky měly jinou histologii (2krát adenokarcinom, 1krát světlobuněčný karcinom). Další charakteristika souboru je uvedena v tabulce (tab. 1).

Dále byl hodnocen rozdíl v nálezech na PET a CT vyšetření. V 32 případech (62,75 %) se nálezy PET v oblasti regionálních lymfatických uzlin shodovaly s nálezy na CT vyšetření. Ve 14 případech PET vyšetření prokázalo rozsáhlejší postižení uzlinových oblastí než CT vyšetření (27,45 %). Naopak v pěti případech nález na CT ukazoval větší postižení než při PET vyšetření (9,8 %). V případech rozsáhlejšího CT nálezu než PET šlo o suspektní postižení lymfatických uzlin u tří pacientek a ve dvou vyšetřeních CT bylo hodnoceno jako pozitivní postižení svodné lymfatické oblasti.

Použití výsledků PET vyšetření v léčebné strategii vedlo ke změně cílového objemu u 9 pacientek (17,4 %). V dalších pěti případech, kdy nedošlo ke změně cílového objemu, nález na PET napomohl upřesnit lokalizaci postižení. Většina pacientek byla ozářena na oblast pánve s kraniální hranicí pole na rozhraní obratlů L4/5 (29 pacientek; 56,86 %). U dvou pacientek byla kraniální hranice prodloužena na úroveň rozhraní obratlů L2/3 (3,92 %), u dvou po L3/4 (3,92 %). Pánev a paraaortální břišní uzliny byly ozářeny u 18 pacientek (35,3 %).

Celkem 96 % pacientek v souboru bylo ozářeno standardní frakcionací 5 x 1,8 Gy/týden v celkové dávce 45 Gy. U dvou pacientek tato dávka nebyla dodržena vzhledem k závažnějším nežádoucím účinkům léčby. Boost na parametria byl aplikován u 28 pacientek (54,9 %), ve většině případů v dávce 6 Gy ve 3 frakcích. Brachyterapii podstoupily všechny pacientky. Dvacet osm pacientek obdrželo dávku 27,5 Gy (54,9 %), 13 pacientek dávku 30 Gy (25,49 %). Chemoterapie byla podána u 39 pacientek (76,47 %). Toxicita léčby byla mírná, většinou se jednalo o reakce st. 1-2 (hematotoxicita, kolitida, nauzea, cystitida), pouze dvě pacientky měly sterkorální peritonitidu, jedna byla léčena pro febrilní neutropenii, jedna pro anémii G3 a u tří pacientek byla zaznamenána leukopenie st. 3.

Gynekologický nález tři měsíce po ukončení léčby byl v 86,27 % případů negativní. U 7 pacientek byl zaznamenán vitální tumor (13,73 %). Tři měsíce po ukončení léčby bylo provedeno kontrolní CT vyšetření u 44 pacientek. Jedna pacientka do té doby zemřela pro progredující onemocnění a dvě měly stále projevy výrazné toxicity léčby; z těchto důvodů u nich nebylo CT provedeno. V 21 případech bylo poléčebné CT negativní (41,18 %); v 19 případech byla zaznamenána regrese tumoru (37,25 %) a u 4 pacientek byl nález stacionární (7,84 %). U dvou pacientek ze souboru se objevily plicní metastázy.

Při kontrolním PET vyšetření tři měsíce po léčbě byl nález stacionární ve třech případech (5,88 %) a negativní v 35 případech (68,63 %). Progrese byla zaznamenána ve 4 případech a parciální regrese ve třech případech (5,88 %). Vyšetření nebylo provedeno u 6 pacientek.

Vyšetření CT ukázalo regresi tumoru nebo negativní nález v případech, kdy nález na PET byl již negativní. Lze předpokládat, že PET ukáže dříve odpověď na léčbu než standardně používané CT vyšetření.

U 38 pacientek bylo provedeno další vyšetření PET devět měsíců po léčbě. Nepotvrdila se myšlenka, že by tři měsíce po léčbě ještě mohly přetrvávat postradiační zánětlivé změny, které by mohly vést k falešně pozitivním výsledkům na PET vyšetření. V 8 případech došlo k progresi (15,68 %). Hodnoty SUV neprokazují statistickou významnost ve vztahu k progresi onemocnění (p=0,29). Čtyřicet tři pacientek přežívá bez známek recidivy onemocnění (84,43 %). Zemřelo celkem 8 pacientek (15,68 %). Jedna pacientka zemřela na infarkt myokardu, ostatní na progresi onemocnění. Metastatický rozsev se u pacientek projevil s mediánem 10 měsíců. V pěti případech šlo o metastázy do plic, ve třech případech byly postiženy lymfatické uzliny, v jednom případě se objevilo postižení jater a dvě pacientky měly metastázy skeletu.

Medián sledování přežívajících pacientek je 17 měsíců (4-36 měsíců). Pacientky, které zemřely, měly medián sledování 10 měsíců. U 9 pacientek, které měly zvětšený cílový objem na podkladě výsledku PET, došlo v jednom případě k progresi. Ostatní pacientky žijí v kompletní remisi (15,7 %). Výsledky léčby jsou dále uvedeny v grafu přežití (graf 1).

Diskuse

Pro výběr optimálního léčebného postupu u karcinomu děložního hrdla je důležité správné určení klinického stadia onemocnění (staging). Tumor děložního hrdla se lymfaticky šíří přes pánevní uzliny do břišních paraaortálních lymfatických uzlin a dále do ostatních orgánů. Postižení pánevních a paraaortálních lymfatických uzlin je tedy důležitý prognostický faktor ovlivňující lokální kontrolu i celkové přežití. Bylo prokázáno v řadě studií, že kontrola onemocnění v regionálních uzlinách zajistí i celkovou kontrolu onemocnění a zvyšuje celkové přežití [15, 22, 23].

Možnosti CT vyšetření v identifikaci postižených pánevních a paraaortálních lymfatických uzlin jsou omezené. Podle GOG studií (Gynecologic Oncology Group) identifikuje CT pouze 34 % postižených paraaortálních uzlin [1, 20]. Velkým přínosem v diagnostice se nyní stává PET vyšetření. Pozitronová emisní tomografie s použítím radiofarmaka FDG (^18Ffluorodeoxyglukóza) umožňuje na metabolickém podkladě identifikovat nádorová ložiska, která nelze prokázat jinými diagnostickými metodami. Využití PET vyšetření se hledá ve stagingu různých malignit, v diagnostice nádorů neznámého prima nebo ve vyhledávání recidiv onemocnění [4, 10]. Některé studie se také pokouší nalézt prediktivní hodnotu tohoto vyšetření a na podkladě výsledků pak zvýšit efektivitu léčby [5].

Bylo publikováno několik studií, které se snaží využít této nové diagnostické metody v diagnostice a léčbě karcinomu děložního hrdla. Většinou však šlo o retrospektivní sledování. Grigsby et al. ve své práci retrospektivně hodnotili 101 pacientek s diagnózou karcinomu děložního hrdla. Pacientky absolvovaly CT a PET vyšetření před zahájením léčby. Podstoupily kombinovanou léčbu (chemo- a radioterapie) a byly dále sledovány. Všechny pacientky, které podle CT vyšetření měly postiženy břišní paraaortální uzliny, byly i PET v této lokalizaci pozitivní. Pacientky byly rozděleny do tří skupin podle pozitivity a negativity CT a PET vyšetření. Byl zjištěn statisticky významný rozdíl v dvouletém progression free survival (73 % pro CT neg. + PET neg.; 49 % pro CT neg.+ PET poz.; 39 % pro CT poz. + PET poz.). Závěrem studie byla hypotéza, že abnormální výsledek PET vyšetření lymfatických uzlin je důležitým prediktorem progrese onemocnění [6, 7].

Také Singh et al. ve své studii použili PET vyšetření před léčbou pacientek v klinickém stadiu IIIb. Tříleté přežití bylo u pacientek bez postižení uzlin (podle PET) 79 %, u pacientek s pozitivními pánevními uzlinami 58 %, u pacientek s pozitivními paraaortálními uzlinami 29 % a při postižení nadklíčkových uzlin 0 %. Singh v závěru studie doporučuje PET vyšetření ve stagingu všech pacientek s karcinomem děložního hrdla. U pacientek s PET pozitivními paraaortálními uzlinami doporučuje radioterapii i na oblast těchto uzlin, popřípadě zvýšit dávku pomocí IMRT (intensity modulated radiotherapy) či aplikovat agresivnější režim chemoterapie [13, 21].

Vysokou specificitu a senzitivitu PET vyšetření prokázali také Rose et al. Pacientky absolvovaly předléčebné PET vyšetření. Poté následovala operace s lymfadenektomií. Cílem studie bylo zjistit korelaci mezi PET vyšetřením a histologickým nálezem. Senzitivita PET vyšetření byla 75%, specificita 92%, pozitive predictive value 75%, negative predictive value 92% [19]. Podobně také Miller et al. hodnotí význam PET ve vyhledávání rizikovějších pacientek, které by měly léčebný efekt z agresivnější léčby [12].

Kromě předléčebného stagingu a ve výběru léčebné modality se může PET uplatnit i v následné dispenzarizaci [11]. Nakamoto et al. hodnotili možnosti PET v diagnostice recidivy onemocnění. Brzká diagnóza recidivy má také vliv na celkovou prognózu. Nejčastějším projevem relapsu je tumorózní infiltrát v pánvi nebo lymfadenopatie. Někdy je těžké rozlišit nádorovou tkáň od tkáňových jizev a postradiačních změn. Nakumoto prováděl PET vyšetření za 3-7 měsíců po radioterapii. Lokální recidiva byla vždy PET pozitivní. Falešně pozitivní nálezy byly způsobeny zánětlivými změnami po radioterapii. Senzitivita byla 100%, specificita 60%, pozitive predictive value 45%, negative predictive value 100% [14].

V naší studii se uplatnilo PET vyšetření v předléčebné strategii. U 17,4 % pacientek díky použití PET došlo ke zvětšení cílového objemu a zahrnutí oblastí, které by podle CT výsledků nebyly ozařovány. Lze přepokládat, že by tyto pacientky při standardně používaných diagnostických metodách, byly poddávkovány, resp. cílové objemy pro radioterapii byly určeny nedostatečně, chybně.

Závěr

Výsledky studie potvrdily významnou úlohu PET vyšetření v diagnostice a léčbě karcinomu děložního hrdla a při určení cílových objemů pro radioterapii. Vyšetření PET bylo v MOÚ zařazeno do standardních vyšetření stagingu u pacientek s karcinomem cervixu. Prediktivní hodnota PET vyšetření nebyla ověřena. Výsledky sledování pacientek také ukazují na vhodnost zařazení kontrolního PET vyšetření v časné době (3-4 měs.) po léčbě; dříve než CT ukazuje výsledky léčby – regresi tumoru nebo případný relaps.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NR 8322-3/2005.

Prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

Klinika radiační onkologie LF MU

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno