Předčasný odtok plodové vody a Ureaplasma urealyticum

Vztah histologických nálezů a výsledků standardní kultivace u pacientek s PPROM

Výsledky standardní anaerobní a aerobní kultivace nepřinesly nijak překvapivé výsledky. Jen potvrdily jeden z důvodů vzniku této práce. Jednoznačně převažovala běžná flóra a lactobacilus; viz. tab. 5. Statisticky byl nalezen signifikantní rozdíl (p < 0,000139).

DISKUSE

Ureaplasma urealyticum (Uu.) a Mykoplasma hominis (Mh.) patří mezi mikroorganismy často izolované z placenty, plodových obalů a plodové vody u těhotných žen s klinickou a histologicky verifikovanou chorioamniitidou [11]. Jsou také často nalézány intraamniálně u předčasných porodů a předčasného odtoku plodové vody [23]. Jejich intraamniální výskyt je spojen se vzestupem produkce široké skály cytokinů, matrix metaloproteináz a prostaglandinů, což je zřejmě stav vedoucí k předčasnému porodu, či PPROM [10]. Na rozdíl od prací, jež sledovaly výskyt ureaplazmat v placentární tkáni u pacientek jen s předčasným vaginálním porodem (nelze zde zcela jednoznačně vyloučit kontaminaci během porodu), Witt ve své práci zjišťoval přítomnost Uu. v plodové vodě odebrané během předčasného porodu císařským řezem. Prokázal výskyt Uu. v plodové vodě u 44 % předčasných porodů [24]. Ureaplasma bývá izolována z pochvy a hrdla až u 40-80 % žen (v závislosti na geografické poloze [7]) a je také běžnou součástí vaginální flóry těhotných. Některé práce udávají až v 57 % [14]. Kolonizace dolního genitálního traktu Uu. během druhého trimestru se pohybuje až kolem 35 %. Tyto ženy však mají 2krát vyšší riziko předčasného porodu a 3krát vyšší riziko PPROM než ženy s negativní kolonizací [9, 12]. Mnoho studií však nenalezlo vztah mezi kolonizací dolního genitálního ústrojí a špatnými perinatálními výsledky. V kontrastu s tím je pozitivita Uu. v plodových obalech či plodové vodě, která bývá spojena s histologicky verifikovanou chorioamniitidou, předčasným porodem a špatnými perinatálními výsledky. Pozitivní kultivace bývá zejména u předčasných porodů v nízkých gestačních týdnech [2]. Mikrobiální invaze Uu. intraamniálně bývá až u jedné poloviny pacientek s předčasným porodem a předčasným odtokem plodové vody. Spolu s kolonizací dýchacích cest předčasně narozených dětí vede k chronickým plicním onemocněním, pneumoniím, postižení bílé hmoty mozkové, dětské mozkové obrně či smrti plodu [19]. Infekce Uu. bývá také příčinou rozvoje endometritidy po císařských řezech [27]. Moss ve své experimentální práci sledoval u ovcí efekt intraamniální infekce Ureaplasma parvum 3 a 6 před termínem a v termínu porodu. Ta byla příčinou histologické chorioamniitidy, ne však předčasného porodu. Plicní epitel ovčích plodů byl kolonizován při expozici v průběhu gravidity, ale i před termínem porodu [15]. Goldenberg ve své recentní „Alabama preterm birth“ studii zjistil přítomnost ureaplazmat v pupečníkové krvi 23,4 % dětí narozených mezi 23. – 32. týdnem těhotenství. Častější pozitivní nález byl u dětí žen tmavé pleti a u dětí žen mladších 20 let. Děti s přítomností Uu. v pupečníkové krvi měly častěji FIRS a bronchopulmonální dysplazie, nebyl naopak potvrzen vyšší výskyt intraventrikulárních hemoragií či úmrtí [3].

Uu. má různé biovary s rozdílným patogenním potenciálem. Biovar 1 zahrnuje sérotypy 1, 3, 6,14, biovar 2 zahrnuje sérotypy 2, 4, 5, 7, 13. Existují studie potvrzující špatné perinatální výsledky jen v souvislosti se sérotypy biovaru 2. Kim demonstroval rozdílnost biovarů Uu. v plodové vodě a následně rozdílnou intraamniální zánětlivou odpověď se zcela odlišnými perinatálními výsledky [8]. Jiné studie však tyto rozdíly nepotvrzují. Mitsunary nepotvrdil rozdíl mezi biovary Uu. z cervixu a incidencí předčasného porodu [14]. Intenzita vaginální kolonizace Uu. je také dalším důležitým momentem. Vysoká intenzita vaginální kolonizace Uu. je nezávislým rizikovým faktorem klinické chorioamniitidy, naopak nízká vaginální kolonizace s sebou žádné riziko komplikací nenese [15]. Vysoká kolonizace Uu. je tedy nutná pro vznik možné ascendentní infekce. Jedním z potenciálních mechanismů působení genitálních mykoplazmat jako příčiny PPROM je zvýšení koncentrace matrix metaloproteináz v plodové vodě a plodových obalech. Dochází k vzestupu produkce proinflamatorních cytokinů v oblasti feto-maternálního rozhraní. Infekce Uu. je spojena se zvýšením koncentrace TNFα v plodové vodě. Tyto cytokiny stimulují produkci metaloproteináz (zejména MMP-9, MMP-2) amniem a choriem. TNFα a další proinflamatorní cytokiny mohou tak vést k porušení plodových obalů mnoha cestami, ale především deregulací produkce matrix-metalloproteináz (MMP). Tvoří ji více než 20členná skupina, kterou lze rozdělit do podskupin na podkladě základů jejich substrátů (stromalyzin, gelatinázy, kolagenózy a jiné). MMP-9 je konkrétně důležitá při zrání plodových membrán a hrdla během porodu. MMP-2 je zvýšená při předčasném odtoku plodové vody Genitální mykoplazmata mohou zatím nejasným způsobem zvýšit produkci MMP-9 a MMP-2 ve tkáních [18]. V případech PPROM s infekcí je nalézána elevace cytokinů (IL-1ß, IL-6, TNFα, IFN, EGF) v plodové vodě a asi polovina z nich je zvýšená i v krvi matky. V případech PPROM bez infekce nejsou nalézány v mateřském séru relevantní změny a v plodové vodě je zvýšena hladina jen 2/3 z nich

Zvýšení cytokinů v plodové vodě u PPROM s infekcí je zřejmě přípravným krokem k následné iniciaci porodu a také cenný test diagnostiky chorioamniitidy [20]. Cytokiny, patřící mezi glykoproteiny, ovlivňují aktivaci imunitních buněk, koordinují produkci a sekreci protilátek a dalších cytokinů. Dále také stimulují děložní kontrakce produkcí prostaglandinů a jsou snad také příčinou předčasného zrání děložního hrdla a PPROM stimulací metaloproteináz. Yoon amniocentézou odebranou plodovou vodu vyšetřil pomocí PCR techniky na přítomnost Uu. u 257 pacientek s předčasným poroden bez porušení integrity plodových obalů [22]. Pacientky s pozitivním výsledkem PCR (6 %) měly významně kratší medián intervalu amniocentéza - porod, vyšší hladinu IL-6 a leukocytů v plodové vody oproti těhotným s negativním výsledkem. Novorozenci těchto matek měly také vyšší neonatální morbiditu [22].

Interleukin 6 (IL-6) je proinflamatorní marker předčasného porodu, jehož hladina bývá zvýšena v plodové vodě, cervikálním hlenu a pupečníkové krvi při mikrobiální invazi do amniové dutiny a syndromu fetální zánětlivé odpovědi (FIRS). Interleukin 10( IL-10) naopak je cytokinovým inhibitorem a je normální komponentou plodové vody. V in vitro modelech je dokumentován jeho možný potenciálně terapeutický efekt na předčasný porod důsledkem inhibice produkce proinflamatorních cytokinů [5]. Menon potvrdil korelaci zvýšené hladiny IL-6 v plodové vodě a předčasného porodu. Vztah mezi předčasným porodem a hladinou IL-10 nebyl nalezen. Zajímavé je zjištění rasově specifického zvýšení hladiny IL-6 a předčasného porodu. Zvýšené koncentrace IL-6 v plodové byly u těhotných bílé pleti, ne však u tmavé pleti. Naopak hladina IL-10 byla signifikantně nižší u těhotných tmavé pleti ve srovnání s těhotnými bílé pleti. Vzestup IL-10 u těhotných bílé pleti je zřejmě mechanismem regulace zánětu, naopak u těhotných tmavé pleti je tato kompenzace neadekvátní [13].

Ureaplasma urealyticum také stimuluje humánní makrofágy ke zvýšené expresi solubilní intercelulární adhezivní molekuly-1 (sICAM-1) na buněčných površích. Intrauterinní infekce způsobená Uu. je spojena s vzestupem hladiny sICAM-1 v plodové vodě, což také může vést k předčasnému porodu. Cut off level svědčící pro pozitivitu sICAM-1 je 1290 ng/ml [6].

Vogel se ve své studii pokusil definovat validitu biomarkerů sloužících k predikci předčasného porodu [20]. Ke stanovení významnosti markerů byl použit poměr senzitivity a falešné pozitivity (LR+). Domnívá se, že biomarkery s LR+ méně 5 mají jen malý klinický význam při predikci předčasného porodu. Naopak silné biomarkery jsou ty s LR+ více než 10 (viz tab. 6) [21]. C- reaktivní protein (CRP) podle této studie nemá jako biomarker bohužel příliš velký přínos. (LR+ 6.3 u symptomatických těhotných a jen LR+ 1.3 u asymptomatických těhotných žen). Dalším dobře známým markerem, v našich podmínkách bohužel jen z literatury, je fetální fibronektin působící jako tzv. „buněčné lepidlo“. Po 20. týdnu gravidity je možná jeho detekce v cervikovaginálním sekretu. A to v důsledku odtékání plodové vody skrze mikroruptury v plodových obalech, či disrupce choriodeciduálního povrchu a příčinou také může být okultní intrauterinní infekce. Fetální fibronektin je sice velmi silným markerem perinatální infekce a jeho zvýšení je spojeno s 15násobným rizikem chorioamniitidy, leč jeho klinické využití je limitováno nemožností použití v následujících situacích – PROM, krvácení, pohlavní styk v předcházejících 24 hodinách, cerkláž a preeklampsie [21]. Antibiotická terapie erytromycinem těhotných s pozitivní cervikálním nálezem Uu. ve 30. týdnu těhotenství nepřinesla žádné příznivé výsledky ve smyslu redukce PPROM, předčasného porodu či nízké porodní váhy novorozenců. Podíl na tom mělo to, že erytromycin je méně efektivní proti Uu., a proto selhává při snaze o eradikaci Uu. z dolního genitálního traktu během těhotenství. Také neproniká efektivně do amniové dutiny, a nemůže tak eradikovat Uu. v plodové vodě. Význam má v neposlední řadě fakt, že léčba byla zahájena až v 30. týdnu gravidity, což je zřejmě pozdě (některé práce popisují záchyt Uu. v plodové vodě už kolem 16. týdne gravidity) [4, 16].Vzhledem k vysokému podílu genitálních mykoplazmat u pacientek s PPROM a nespecificitě výsledků standardní kultivace, je jistě vhodné podat jako antibiotikum první volby antibiotikum s účinností na genitální mykoplazmata. To v našich podmínkách představuje azithromycin.

ZÁVĚR

Kultivace na Ureaplasma urealyticum byla pozitivní u 96 % pacientek s PPROM mezi 24. a 34. týdnem gravidity. V kontrolní skupině pacientek byla pozitivní kultivace na Uu. v 32 %, což je ve shodě literárními údaji. Ve výsledcích standardní kultivace z pochvy a hrdla u pacientek s PPROM převažoval nález běžné flóry a lactobacilu, a proto lze předpokládat, že rutinně podávaná antibiotická léčba antibiotiky nebude účinná. Vstupní hodnoty CRP nekorelují s histologickými nálezy na placentě a plodových obalech jak by se očekávalo. K tomu přispívají subklinicky probíhající intraamniální zánětlivé procesy. Proto u pacientek s PPROM je nezbytné včas zahájit ATB terapii se zaměřením na genitální mykoplazmata.

MUDr. Marian Kacerovský

Porodnická a gynekologická klinika FN

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové