Rekurentní vulvovaginální kandidóza – současný stav problematiky a léčebné možnosti

Souhrn

Cíl studie:
Zhodnocení současného pohledu na problematiku rekurentní vulvovaginální kandidózy a možnosti její léčby.

Typ studie:
Původní práce.

Název a sídlo pracoviště:
Klinika porodnictví a gynekologie, Fakultní nemocnice a LF UK v Hradci Králové.

Ústav klinické mikrobiologie, Fakultní nemocnice a LF UK v Hradci Králové.

Katedra biologických a lékařských věd, FaF UK v Hradci Králové.

Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice a LF UK v Hradci Králové.

Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice a LF UP v Olomouci.

Metodika:
Analýza a diskuse vycházející zejména z vlastních výsledků a zkušeností s dlouhodobě sledovaným souborem pacientek s mikrobiologicky potvrzenou rekurentní vulvovaginální kandidózou.

Závěr:
Vzhledem k tomu, že se na etiopatogenezi rekurentní vulvovaginální kandidózy podílí více faktorů, měl by být také její management veden komplexněji a nesestávat pouze z opakované aplikace antimykotik v rámci léčby jednotlivých atak.

Klíčová slova:
kvasinky, Candida albicans, rekurentní vulvovaginální kandidóza, léčba

ÚVOD

Jedním z nejčastějších problémů, se kterým se gynekolog setkává, je vulvovaginální kandidóza (VVK). Toto onemocnění je způsobeno nejen příslušníky rodu Candida, ale i jinými kvasinkami. Převládajícím vyvolavatelem VVK je C. albicans (ve formě kvasinky, pseudomycélia a mycélia), méně frekventovaně se setkáváme s C. glabrata (pouze kvasinky) a C. tropicalis (kvasinky a pseudomycélium).Zatímco akutní vulvovaginální kandidóza (AVVK) nepředstavuje terapeutický problém, bývá její rekurentní forma z hlediska léčebného zvládnutí obtížná a pro pacientky frustrující. I když život neohrožuje, může poškozovat jeho kvalitu zásadním způsobem. O jaký se jedná problém, svědčí i to, že chronický vulvovaginální dyskomfort, který rekurentní vulvovaginální kandidóza způsobuje, je nejčastějším důvodem změny ošetřujícího gynekologa z hlediska nespokojenosti s poskytovanou péčí.

DEFINICE

Rekurentní vulvovaginální kandidóza (RVVK) je definována třemi a více mikrobiologicky potvrzenými atakami za rok [3, 27]. Někteří autoři dávají frekvenci jejího výskytu do vztahu k antibiotické léčbě, tj. čtyři a více atak ve spojení s antibiotiky nebo tři a více bez vztahu k antibiotické léčbě [13]. Uvedené definice však nezahrnují skupinu pacientek, u nichž frekvence výskytu nesplňuje výše uvedená kritéria a jednotlivé ataky se pravidelně opakují řadu let ve frekvenci jedné až dvou za rok. Nepochybně se jedná o jakýsi mezistupeň mezi AVVK a RVVK [19]. V závislosti na přítomnosti všeobecně uznávaných vyvolávajících příčin a rizikových faktorů mohou být obě formy onemocnění dále klasifikovány jako primární a sekundární. U RVVK se setkáváme nejčastěji s její primární, idiopatickou formou. O sekundární AVVK se jedná v těhotenství nebo při působení známých exogenních faktorů (nejčastěji ATB). Sekundární RVVK bývá uváděna u cukrovky, při imunosupresivní léčbě, hormonální substituční léčbě a AIDS. I když je opakovaně řadou autorů zmiňována, prakticky se s ní vůbec nesetkáváme.

Současné názory na etiopatogenezi RVVK

Současné názory na etiopatogenezi RVVK vycházejí z alternativy reinfekce a relapsu [18]. Opakující se infekce je klasická představa, se kterou k tomuto onemocnění také mechanisticky přistupuje naprostá většina praktikujících gynekologů (ataka obtíží = preskripce antimykotik = stále se opakující antimykotická léčba = začarovaný kruh). Za nejpravděpodobnější zdroj je považován řitní otvor (GIT je kvasinkami kolonizován), v některých případech (zvláště u mladistvých) nelze úplně vyloučit ani možnost sexuálního přenosu, a to i navzdory tomu, že vulvovaginální kandidóza není považována za sexuálně přenosné onemocnění. Druhou základní verzí, která opakované ataky vysvětluje, je alternativa relapsu, při kterém nedochází k úplné eradikaci kvasinky po předchozí antimykotické léčbě a ta po určité době vyvolá následnou ataku (= znovuvzplanutí). Sami považujeme alternativu relapsu za pravděpodobnější [19].

Prospektivním dlouhodobým sledováním souboru pacientek (n = 50) s prokázanou RVVK, u kterých byly vstupním kritériem 4 a více kultivačně potvrzené ataky v průběhu jednoho roku před zařazením, jsme zaznamenali v porovnání se skupinou zdravých žen některé statisticky významné odchylky. U sledovaných pacientek byla pozoruhodná zejména častá diskrepance mezi výraznými obtížemi a minimálním nebo úplně normálním objektivním nálezem (hodnoceno 150 mikrobiologicky potvrzených atak). U 52 % kultivačně pozitivních atak byl hodnocen nález jako normální (žádné zarudnutí, žádný nebo minimální výtok) [24]. V řadě případů tak kultivačně potvrzená ataka RVVK představovala spíše formu určitého dyskomfortu než vulvovaginální kandidózu s projevy zánětu [23, 24]. Nižší produkce progesteronu u pacientek s RVVK oproti kontrolnímu souboru pacientek (nižší hladiny progesteronu v krvi, p < 0,01; nižší hladiny pregnandiolu v moči, p < 0,05) potvrzuje, že se v případě RVVK jedná o onemocnění, které lze považovat za hormonálně podmíněné [22, 23, 24]. Také signifikantně nižší hladiny vápníku, hořčíku a zinku (p<0,001) v porovnání se souborem zdravých žen mohou souviset s tím, že se na vzniku tohoto onemocnění podílí více faktorů [25]. Snaha o jejich přímé začlenění v rámci etiopatogenetické souvislosti u RVVK se nabízí zejména u hypozinkémie vzhledem k tomu, že zinek hraje důležitou úlohu v protikandidové rezistenci [25].

U RVVK však nesmíme zapomínat ani na všeobecně uznávaná rizika pro vznik mykotických infekcí genitálu, jako je diabetes mellitus, imunodeficit, gravidita, aplikace širokospektrých ATB, hormonální antikoncepce, atd. I když jsou některé z nich značně přeceňovány (diabetes mellitus), mohou naproti tomu jiné (gravidita, aplikace širokospektrých ATB) vznik RVVK spustit [23, 24]. Všechny členky hodnoceného souboru (n = 50; průměrný věk 32,1; rozmezí 17-53 let) trpěly primární idiopatickou formou onemocnění a naše výsledky prokázaly extrémně vzácný výskyt klasických rizikových faktorů u těchto pacientek a dosud jsme se například nesetkali s diabetičkou, která trpí RVVK [23, 24].

Ve vztahu k etiopatogenezi RVVK však nelze zapomenout ani na zcela bazální otázky, které musíme mít neustále na mysli. Jednak se jedná o možnost abnormální reaktivity makroorganismu hostitele na kvasinky a jejich metabolické produkty (protipólem je bezpříznakové vaginální nosičství, které je podle některých autorů uváděno až u 40 % žen fertilního věku [5]) a dále to jsou i vlastnosti C. albicans, které se vůči dalším patogenům v mnohém odlišují (dimorfismus, přítomnost steroidních receptorů, možnost switch-up fenoménu atd.). Tato plasticita a schopnost přizpůsobit se je v porovnání s ostatními mikroorganismy výjimečná. Navíc k této interakci dochází v oblasti, která je také mimořádná (hormonální vlivy, specifita slizničního imunitního kompartmentu pochvy atd.) [20]. Přesně neznáme ani mechanismus, kterým kandidy působí. Silné projevy svědění a často minimální zánětlivé postižení naznačují přítomnost extracelulárního toxinu nebo enzymu. I když nám výsledky antifungální citlivosti ukazovaly vesměs velmi dobrou citlivost kmenů C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis ke všem testovaným antimykotikům [1], v případě RVVK bychom neměli zapomínat ani na možnost rezistence kvasinek vůči používaným lékům, zvláště když je původcem C. glabrata nebo C. krusei.

Samostatnou kapitolu tvoří potom imunologické aspekty, které budou zmíněny v kapitole o léčbě.

KLINICKÝ OBRAZ

Klinický obraz kultivačně pozitivní ataky VVK je variabilní a lze říci, že dnes vidíme méně často klasický obraz zánětlivě překrvené sliznice s povlaky a s bělavým tvarohovitým výtokem. Zvláště u RVVK je tento klasický obraz výjimečný, a naopak o to častěji se u těchto pacientek setkáváme s diskrepancí mezi silnými obtížemi a velmi chudým klinickým nálezem, který bývá často hodnocen jako normální [21, 23, 24]. Při neznalosti charakteru problematiky může tento nález svádět k bagatelizaci obtíží a možné psychotraumatizaci [23].

Hlavním příznakem VVK je pruritus, který uvádí okolo 90 % pacientek. Jeho intenzita kolísá od mírného stupně až k nesnesitelným obtížím. Jedná se však spíše o podněty pocházející z oblasti poševního vchodu a vulvy (právě zde se nacházejí volná nervová zakončení) a existence skutečného vaginálního pruritu tak zůstává vzhledem k přítomnosti malého počtu nervových zakončení v pochvě sporná. Také v našem souboru byl dominantním příznakem pruritus [23, 24]. Dalším symptomem uváděným u VVK je pálení, které se může zhoršovat u rozvinutých atak také při močení (zejména u exkoriací následkem škrábání při svědění). Dyspareunie je intenzivní zejména u nulipar a může progredovat do totální intolerance pohlavního styku. Leukorea není klasickým příznakem VVK, a některé pacientky si dokonce mohou stěžovat i na pocit suchosti. Přesto mívá většina z nich slabý výtok. Někdy bývá obtížné rozlišit mezi normální barvou poševní sliznice a patologickým erytémem. Sliznice povleklá mykotickými povlaky je obyčejně erytematózní. Po odstranění těchto pablán bývají vidět povrchové krvácející ulcerace. S rozvinutým klasickým obrazem se však u ataky RVVK setkáváme pouze výjimečně. Vezmeme-li v úvahu, že mohou být klinické projevy VVK, a zvláště RVVK zastřené, nemusíme je často při fyzikálním vyšetření vůbec postihnout. Co se týká vztahu obtíží k průběhu cyklu, u sledovaného souboru jsme potvrdili vyšší frekvenci kultivačně potvrzených atak ve druhé polovině cyklu, což může souviset i s nižší produkcí progesteronu [22, 24].

MOŽNOSTI LÉČBY

Vzhledem k tomu, co bylo řečeno, je třeba u každého případu s RVVK nastavit co nejširší úhel pohledu. U pacientek s chronickým vulvovaginálním dyskomfortem je nutné komunikovat už od samého začátku o našem léčebném záměru. S ohledem na bezpříznakové vaginální nosičství u části populace by nemělo být cílem léčby vymýcení kvasinek za každou cenu, ale naopak i možnost navození určité tolerance. Na prvním místě je vždy nutné klást důraz na příznivé ovlivnění kvality života, a ne na snahu o vytvoření sterilního prostředí tam, kde primárně neexistuje. Část pacientek se může upnout k závěrům mikrobiologického vyšetření a pozitivní kultivační záchyt pro ně znamená vždy nemoc a obtíže. Kruciální však vždy zůstává, zda se jedná skutečně o RVVK. Její diagnóza je stanovena na základě opakované mikrobiologické verifikace. Výhodou je fungující spolupráce s mikrobiologickou laboratoří (možnost mikrobiologického monitoringu a u opakovaných obtíží myslet též na nemykotická agens) [8]. Snažíme se o získání maxima informací, zjišťujeme přítomnost rizikových faktorů pro vznik VVK a zejména v souvislosti s první atakou pátráme po spouštěcím momentu. V případě RVVK se v naprosté většině případů jedná o jinak zcela zdravé ženy, které mohou být velmi frustrované. Logická je psychická nadstavba a možné poruchy sexuálního soužití.

Antimykotická a protizánětlivá léčba

Prvořadou otázkou, kterou vždy řešíme, je nutnost nasazení antimykotické terapie. K dispozici dnes máme celé armamentárium topických a systémových antimykotik (viz tab. 1). Do nástupu azolových derivátů to byly klasické prostředky (boraxglycerin a genciánová violeť) a polyenové preparáty. Azolová antimykotika mohou být aplikována topicky i systémově. Z první generace imidazolových preparátů se hojně používá ekonazol, mikonazol a klotrimazol. Jejich výhodou je i signifikantní účinek na G+ koky a korynebakterie.

V současné době se velmi často používají triazolové preparáty flukonazol a itrakonazol. Jejich předností je perorální aplikace, což většina žen preferuje. Vzhledem k vhodnému farmakologickému profilu představují lék volby AVVK. U některých „non-albicans“ kandid, zvláště C. krusei a C. glabrata, je však třeba u flukonazolu zmínit možnost terapeutického selhání. Z ostatních léčebných prostředků je u nás dostupný cyklopiroxolamin, jód vázaný na polyvinylpyrolidón (Betadine) a některé kombinované přípravky jako Klion D (mykonazol+metronidazol), Macmiror komplex (nystatin+nitrofurantel), Polygynax (nystatin+neomycin+polymyxin B).

Zatímco u AVVK je patrná tendence ke zkracování léčebného režimu souběžně se zvyšováním dávky, u RVVK bývá doporučováno delší terapeutické schéma (jeden až dva týdny). Ve studii, která hodnotila účinek itrakonazolu, jsme neprokázali významnější rozdíl mezi jednodenním a třídenním léčebným režimem [21]. V kontrastu s dlouhodobým nebo trvalým léčebným efektem u pacientek s AVVK byl však efekt antimykotické léčby u pacientek s RVVK pouze přechodný [21]. Zatímco během následujících 6 měsíců zrelabovala pouze jedna pacientka s AVVK, ve skupině pacientek s RVVK to bylo 69,2 % pacientek [21]. Ve skutečnosti přibližně u 50 % pacientek s RVVK se rekurentní epizoda vulvovaginitidy objevuje již od několika dnů až po 3 měsíce po ukončení domněle úspěšné léčby [16, 21]. Vzhledem k délce trvání terapie u pacientek s rekurentní vulvovaginitidou a k její lepší snášenlivosti je doporučována perorální aplikace, popř. její kombinace s místní léčbou. V případě selhání terapie azolovými antimykotiky u infekcí vyvolaných non-albicans kvasinkami (C. glabrata) může být úspěšný boraxglycerin nebo genciánová violeť.

Většina pacientek vyžaduje dlouhodobou terapii, která se skládá z indukční a udržovací léčby [12]. Udržovací terapie spočívá v několikaměsíčním profylaktickém podávání triazolových antimykotik. Její snahou je zabránit další atace aplikací antimykotika v nadcházejícím cyklu po menstruaci. Jednorázová profylaxe je logická zejména u pacientek, u kterých dochází k atace v závislosti na antibiotické léčbě.

Kontroverzní je kombinované podávání topického antimykotika a perorálního nystatinu, které je doporučováno ke snížení rizika reinfekce z rekta. Terapeutické studie zahrnující souběžnou eradikaci kandid z trávicího ústrojí se ukázaly většinou jako neúspěšné. Na druhé straně molekulárně-biologické studie, které popisují identitu většiny kmenů pocházejících z rekta a pochvy, nevylučují alespoň v některých případech oprávněnost takového přístupu. Podobná nejednotnost a stejně nepřesvědčivé výsledky terapie existují i v názorech na současné přeléčení sexuálních partnerů pacientek. Selhání tohoto přístupu je v souladu s pohledem na VVK jako na onemocnění, které nelze ve většině případů považovat za pohlavně přenosné a souběžná terapie není považovaná za přínosnou.

Hormonální léčba

V souvislosti se sníženou produkcí progesteronu, kterou se nám podařilo ve sledovaném souboru pacientek s RVVK prokázat, koresponduje i možnost léčebné aplikace gestagenů, která u některých pacientek zaznamenává úspěch [26]. Je však třeba zdůraznit, že se musí jednat o jejich dlouhodobé podávání. Dobré zkušenosti máme s cyklickou aplikací medroxyprogesteron acetátu (Provera tbl. – nejčastěji od 15. do 24. dne cyklu 2 x 5 mg per os). Jeho depotní forma (Depo-Provera 150 mg i.m. – 1x za 3 měsíce) je ve vztahu k příznivému ovlivnění vulvovaginálního dyskomfortu ještě účinnější, nicméně vedlejší příznaky této aplikace některé pacientky velmi špatně tolerují [23, 26]. Rozhodneme-li se pro aplikaci gestagenů, nemůžeme očekávat okamžité zlepšení a v jejím úvodu (3-4 měsíce) ji doplňujeme cyklickou profylaxí triazolových antimykotik [26].

Imunoterapie

Představuje samostatnou oblast, jež si zasluhuje větší pozornost i v budoucnosti. Podrobné imunologické vyšetření a snaha pátrat po identifikaci příslušného defektu či alteraci imunity nepřináší požadovaný výsledek. Ženy trpící RVVK nemají významné odchylky ani při podrobném hodnocení parametrů jejich systémové imunity a u většiny z nich nenacházíme ani podklad pro atopickou reaktivitu (zvýšený imunoglobulin E) [7]. Zatímco se ještě nedávno RVVK dávala do souvislosti s lokální alergickou reakcí nebo imunodeficitem [2], v dnešním pohledu dominuje role nepřiměřeně reagujícího epitelu a jím aktivovaných efektorů přirozené imunity [4]. Jedná se o neutrofilní, spíše nezánětovou infiltraci vulvovaginální sliznice způsobenou přítomností kandid v kontextu ostatní mikrobioty, hormonálního statutu, nutričních faktorů a zřejmě i psychosomatických vlivů. Pokud budou nalezeny u žen s RVVK rozdíly v imunitní reaktivitě, půjde nejspíše o faktory přirozené imunity, například genetické rozdíly (polymorfismus) struktur reagujících s kvasinkami, tzv. toll-like receptorů, pomocí nichž buňky přirozené imunity (neutrofily, makrofágy, dendritické buňky) identifikují charakteristické mikrobiální znaky. Studie zkoumající vliv modulace specifické protikvasinkové imunity u žen s RVVK (různé formy imunizace či hyposenzibilizace kvasinkovými antigeny) nepřinesly vždy přesvědčivé ani reprodukovatelné výsledky. S ohledem na současnou představu o minimální roli specifických efektorů imunity (protilátky, lymfocyty T) selhávání specifické imunoterapie nepřekvapuje a asi nelze počítat s jejím širším využitím.

Úprava a nastavení životního prostředí

Vychází jednak z omezení příjmu glycidů a na druhé straně příjmu potravin s probiotiky. Skutečnost, že laktobacily mohou bránit rozvoji patogenní mikroflóry, podporuje možnost nasazení adjuvantní terapie zaměřené na rekonstrukci přirozených mikrobiálních a fyziologických poměrů vaginálního ekosystému. Vaginální mikroflóra žen s RVVK však nevykazuje signifikantní odchylky od normální zdravé populace a většina žen, u nichž se kvasinky vyskytují v pochvě, problémy s RVVK nemá. V každém případě by však pacientky měly být obeznámeny s charakterem tohoto onemocnění.

Enzymoterapie, podpůrná léčba

Jako slibné doplnění antimykotické léčby se jeví Wobenzym (pankreatin, trypsin, chymotrypsin, bromelain, papain, amyláza, lipáza, rutin) 2 x 8 drg. po dobu 10 týdnů. Nedávné sledování 62 žen potvrdilo snížení počtu relapsů RVVK z 4,4 (v průběhu 1 roku před zahájením podávání tohoto preparátu) na 0,5 v průběhu 1 roku po zahájení léčby Wobenzymem [15].

Podpůrná léčba je založena na dlouhodobé suplementaci stopových prvků a vitaminoterapii. Jako racionální se jeví zejména podávání zinku.

Oblečení, životní styl

Oblast zevního genitálu je z hlediska vzniku dyskomfortu velmi vulnerabilní, a proto těmto pacientkám zásadně doporučujeme volnější styl oblékání a přírodní materiály. Naopak těsné oblečení a umělé materiály jsou považovány za predispoziční faktor pro RVVK. Důležitou součástí životosprávy je i přiměřená pohybová aktivita a sport.

Péče o tělesnou hygienu

V rámci péče o pacientky s RVVK je také logická otázka intimní hygieny. Nároky na snesitelnost hygienických prostředků jsou v této oblasti větší než na jiných částech těla. Sami v poslední době doporučujeme pacientkám s RVVK tekutý gel Saforelle. Dynaphytol (extrakt z lopuchu), který obsahuje, má antipruriginózní a zklidňující účinek, což je vnímáno velmi pozitivně. Navíc působí protizánětlivě, bakteriostaticky a mykostaticky. Navozuje jemně alkalické prostředí [pH=8], které je vhodné zejména z hlediska vzniku nepříznivého pH pro růst kvasinek (optimální pH pro produkci aktivní kyselé proteázy C. albicans je 4,0 až 4,5, to je pH normálního poševního prostředí, které také nejčastěji VVK provází). Dynaphytol se jeví jako vhodný adjuvantní prostředek u pacientek s vulvovaginální kandidózou a příznivě ovlivňuje kvalitu života.

Psychoterapie

Vzhledem k tomu, že se jedná o recidivující a dlouhodobé obtíže, má správný psychologický přístup zcela zásadní význam. Vždy bychom se měli také u těchto pacientek zamýšlet i nad individuálním stupněm vnímání obtíží. Smysl této otázky vyvstává zejména vůči možnosti bezpříznakového nosičství. Zejména v případě chronického dyskomfortu je třeba zohledňovat i psychosomatické hledisko. Prokážeme-li, že se skutečně jedná o RVVK, je třeba pacientku co nejvíce poučit. Na to může potom ona sama navázat celou řadou opatření – životní styl, oblékání, strava, atd., což může mít jenom a jenom pozitivní účinek.

Samostatnou kapitolu představují frustrované pacientky, které uvádějí pocit trvalého vulvovaginálního dyskomfortu. Vzhledem k příznivému ovlivnění kvality života se nabízí v těchto případech i možnost přechodné aplikace antidepresiv (ne méně než 3-4 měsíce). Měli bychom samozřejmě volit takové preparáty, které nebudou pacientku omezovat po stránce jejího životního stylu. Proto jsou indikovány zejména léky skupiny SNRI (milnacipran – Ixel), resp. NDRI (bupropion SR – Wellbutrin SR). Při podání dnes nejvíce používaných antidepresiv skupiny SSRI je nutné myslet i na možný výskyt nežádoucích účinků, a to v tomto případě zejména snížení sexuální apetence [11].

ZÁVĚR

Rekurentní vulvovaginální kandidóza představuje i v dnešní době terapeutický problém. Zánětlivé změny jsou často minimální nebo úplně absentují a mnohdy se jedná spíše o opakující se vulvovaginální dyskomfort kvasinkového původu. Signifikantně nižší produkce progesteronu oproti zdravým kontrolám naznačuje jednu z možných příčin tohoto stavu. Správný léčebný přístup má však vždy zohledňovat i momentální kvalitu života. A v tomto máme právě u těchto pacientek velké rezervy a možnosti celé řady opatření. Tím spíše by se naše léčba neměla omezovat pouze na opakovanou aplikaci antimykotik, jejichž skutečná potřeba bude při komplexním přístupu k této problematice mnohem nižší.

Doc. MUDr. Jiří Špaček, Ph.D., IFEPAG

Porodnická a gynekologická klinika FN a LF UK v Hradci Králové

500 05 Hradec Králové