Principy medicíny založené na důkazu: od postulátů Roberta Kocha po současnou EBM

Souhrn

Principy medicíny založené na důkazu (EBM) vycházejí z postulátů Roberta Kocha, nositele Nobelovy ceny, protagonisty „zlatého věku“ lékařské bakteriologie, zakladatele konceptu moderní mikrobiologie a infektologie. Jeho práce vedla k objevu příčinného vztahu mezi expozicí specifickému patogennímu mikrobu a nemocí na příkladu identifikace původce antraxu, onemocnění, jehož klinické projevy se liší v závislosti na způsobu přenosu – gastrointestinální forma při požití, kožní forma při kontaktu a plicní projevy při inhalaci. Tuberkulóza způsobená Kochovým bacilem, Mycobacterium tuberculosis, dosud postihuje čtvrtinu světové populace s 95 % případů v rozvojových zemích, kde jsou podmínky, zejména chudoba a vysoká prevalence HIV usnadňující progresi onemocnění. Koch také objevil Vibrio cholerae, patogen zodpovědný za 7 zaznamenaných pandemií a dosud sporadických epidemií v průběhu posledních let.

Hlavním příspěvkem Kocha k principu EBM byla formulace jeho 4 postulátů – principů, které pomáhaly potvrdit kauzální vztah mezi patogenním mikrobem a infekční nemocí a získat některé důkazy v podobě mikroskopického průkazu, inokulace a kultivace, při prokázání důvěryhodnosti diagnózy infekčních chorob.

Další etapu vývoje EBM formuloval Bradford Hill pro nepřenosné choroby ve svých 9 principech. Předmětem diskuse jsou omezení EBM a její zásadní význam a použití v racionálních preventivních, diagnostických a léčebných strategií.

Klíčová slova:

medicína založená na důkazech – EBM – Robert Koch – Bradford Hill – kauzalita – infekční nemoci – nesdělné choroby – 4 postuláty – 9 principů

ÚVOD

V průběhu tisíciletí a staletí se základní pojmy týkající se povahy nemocí, jejich příčinných souvislostí a způsobů jejich přenosu radikálně změnily. Jednou z prvních představ o příčinách onemocnění byla nemoc jako boží trest za hříchy člověka či lidstva (1). „Teorie miasmatu“ byla postulována Galénem (129-199), jedním z nejslavnějších lékařů římského období (2). Podle této představy byly nemoci způsobeny a přenášeny přítomností jedovaté páry (miasmatu) v ovzduší, která obsahovala částice rozpadající se hmoty a měla charakteristický zápach (1). Tato myšlenka byla později zpochybněna „nákazovou teorií“, kterou navrhl Girolamo Fracastoro v roce 1546. Ta pojala zárodky spíše jako chemické látky než živé organismy a odhalila tři různé způsoby přenosu nemocí – přímý kontakt s nemocnou osobou, nepřímý kontakt přes předměty a oblečení, které patřilo nemocným pacientům, a přenos na dálku vzduchem (2, 3).

Teprve po polovině 19. století začaly být jak teorie miasmatu, tak princip nákazy nahrazovány „zárodečnou teorií“ postulovanou Louisem Pasteurem a podporovanou důkazy předloženými Robertem Kochem (3, 4). Přestože tento nový koncept byl odmítnut mnoha lékaři, včetně proslulého Rudolfa Virchowa, jehož víra byla založena na myšlence, že všechny nemoci byly původem endogenní, získala „germinativní teorie“ důvěryhodnost díky pokrokům dosaženým na poli mikroskopie. Přes kvalitní klinický popis tuberkulózy v průběhu časů byl etiologický původce tuberkulózy izolován Robertem Kochem až v roce 1882, díky zavedení tehdy nové metody barvení, která použitím Bismarckovy hnědi zajišťovala kontrast proti metylenovou modří zbarvených mikroskopických preparátů. Tento postup barvení umožnil vizualizaci Mycobacterium tuberculosis a vedl k formulování 4 postulátů Roberta Kocha (5, 6), prapůvodnímu základu EBM v éře „zlatého věku“ lékařské mikrobiologie a infektologie.

Předpokládá se, že již před 3 miliony let progenitorový druh mykobakteria infikoval časné hominidy v Africe. Jiné nálezy kostních abnormalit typických pro tuberkulózu byly také zaznamenány v egyptských mumiích z roku kolem 2400 před naším letopočtem. Teprve před 3300 a 2300 lety byla tuberkulóza popsána v Indii a v Číně. V průběhu staletí se stala rozšířenou nemocí postihující starověké Řecko, kde ji Hippokrates nazval phthisis, starověký Řím, kde byla nazývána consumptio a později označována jako „bledá smrt“ kvůli anemické bledosti nemocných. Tuberkulóza dosud postihuje 1,7 miliardy lidí (25 % světové populace) s 95 % případů v rozvojových zemích, kde chudoba a vysoká prevalence HIV usnadňují přenos a progresi onemocnění (7).

4 POSTULÁTY ROBERTA KOCHA A JEJICH OMEZENÍ V MODERNÍ MEDICÍNĚ

Postuláty formulované Robertem Kochem byly užitečnými kritérii pro stanovení kauzálního vztahu mezi specifickým mikrobem a příslušným onemocněním.

1. postulát: Stejný patogen musí být nalezen v každém případě nemoci, ale ne u zdravých jedinců.

Omezení: Princip nebere v úvahu asymptomatického nosiče, který je znám např. u cholery a malomocenství. Kromě toho lze patogeny nalézt také u zdravých jedinců, například H. pylori je součástí normální gastrointestinální flóry, ale může také způsobit chronickou gastritidu u pacientů se sníženými ochrannými faktory.

2. postulát: Podezřelý patogen může být izolován a pěstován v čisté kultuře.

Omezení: Tento postulát se nevztahuje na grampozitivní Mycobacterium leprae, který je velmi obtížně kultivovatelný, jakož i na intracelulárními mikroby rodů Chlamydia a Rickettsia.

3. postulát: Zdravý organismus infikovaný inokulovanými bakteriemi z čisté kultury musí vyvinout stejné klinické projevy jako u postulátu 1.

Omezení: Klinické projevy způsobené patogenem závisí také na imunologickém stavu inokulovaného organismu. Například u imunokompromitovaných jedinců se mohou vyvinout příznaky větší závažnosti. Tato zásada tedy nezohledňuje skutečnost, že jednotlivci nejsou stejně náchylní k určitým chorobám.

4. postulát: Patogen musí být znovu izolován od inokulovaného, nemocného hostitele a identifikován jako identický s původním specifickým původcem.

Omezení: Limitací těchto postulátů byla jejich nepoužitelnost na některá virová, houbová a parazitární onemocnění (8).

Z těchto důvodů Falkow navrhl v roce 1988 Kochovy molekulární postuláty (Molecular Koch’s), a to díky rozšíření poznatků molekulární biologie. Hlavní princip byl založen na identifikaci genů patogenů odpovědných za příslušné onemocnění pomocí nových technologiíi zolace a sekvenace DNA (9).

PRINCIPY AUSTINA BRADFORDA HILLA (1965)

Cílem rozšíření systému prokazování kauzálního vztahu rizikového nebo protektivního faktoru v případě nesdělných nemocí byly Bradfordem Hillem formulovány podmínky, které bylo nutno zodpovědět při studiu jejich kauzálního vztahu.

Bradford Hill použil příklad účinků thalidomidu a rubeoly na těhotenství, které použil jako prediktivní faktory pro účinky jiných analogických rizikových či protektivních faktorů: chemických látek – léků, toxických, cizorodých látek i infekčních agens. Splnění všech 9 principů je mimořádně náročným úkolem zejména při průkazu v oblasti nepříznivých faktorů prostředí na zdraví exponované populace jak v životním prostředí, tak v případě profesionální expozice (10).

SOUČASNÝ KONCEPT MEDICÍNY ZALOŽENÉ NA DŮKAZECH (EBM)

Medicína založená na důkazech (EBM) znamená systematický přístup k řešení klinických problémů, který kombinuje biomedicínské zkušenosti jednotlivce s výsledky přesných, spolehlivých a aktuálních vědeckých výzkumných poznatků, aby bylo dosaženo včasné diagnózy a včasného zahájení léčby. EBM navíc bere v úvahu a respektuje hodnoty a etiku pacientů, čímž zvyšuje celkovou úroveň lékařské péče (11).

Formulace příslušných klinických otázek zahrnuje převedení klinického problému do otázek, které zvažují přínosy a rizika přijetí konkrétní preventivní či léčebné strategie a možných výsledků jejich aplikace. Tyto otázky by měly být strukturovány podle systému PICO navrženého Sackettem et al. (11).

P – Pacient nebo populační zdravotnický problém; popisuje současné možnosti řešení problému, symptomatologii pacienta a předpokládanou diagnózu.

I – Intervence (preventivní opatření, diagnostický test nebo léčba).

C – Porovnání (comparison) s jinými postupy, jejich výhodami a negativy.

O – Výsledek (outcome): projev, příznak, klinický stav, diagnóza.

Systém umožňuje vyhodnocení jednotlivé intervence, populačního opatření nebo klinického postupu. Hledání optimálního řešení, nalezení nadějných řešení konkrétní situace je mimořádně obtížným krokem. Důkazy opravňující pravděpodobnost úspěšného řešení mohou být v řadě případů sporné.

Posouzení shromážděných důkazů bere v potaz hodnotu studií EBM, která závisí na metodě použité k provádění výzkumu. Nejsilnější důkaz je poskytnut pomocí metaanalýzy a systematických sledování, jakož i randomizovaných kontrolovaných studií, které představují nejspolehlivější zdroje relevantních informací. Při uplatnění důkazů se berou v úvahu i náklady na ošetření/testy, jejich dostupnost v příslušné nemocnici nebo v současné biomedicínské praxi, hodnoty a etiku pacienta a jeho vlastní vůli.

Hodnocení významu integrace EBM do rutinní lékařské praxe si klade za cíl analyzovat, jak efektivně byly provedeny předchozí 4 kroky s důrazem na potřebu dalších vyšetření, pokud je to nutné.

VZTAH MEZI KOCHOVÝM PŘEDPOKLADY A SOUČASNOU EBM

Kromě mnoha dříve diskutovaných omezení je však důležité nejprve pochopit, že Kochova kritéria mohla představovat přístup založený na důkazech pouze v oblasti infekčních chorob, a zadruhé, že vývoj nových oborů, jako je molekulární biologie a genetika stejně jako jejich technologický vývoj překonaly omezení, se kterými se setkáváme při zpracování barvicích a mikroskopických technik. (12, 13).

PŘÍSTUP KE KLINICKÉ PREVENCI ZALOŽENÝ NA DŮKAZECH

EBM také přispěl ke zlepšení v managementu preventivní medicíny. Prevence je definována jako akt zabraňující tomu, aby se něco stalo. V klinické praxi existují 3 hlavní úrovně preventivních snah (14):

Primární prevence nemocí potlačením jejich příčin a podporou faktorů zlepšujících odolnosti. Jako příklady lze uvést podporu zdraví prostřednictvím poradenství v oblasti chování a životního stylu, ochranu zdraví (zákony zaručují kvalitu pitné vody, potravin a přijatelnou míru bezpečnosti v pracovním prostředí) a očkovací programy, jejichž výsledky se opírají o výsledky randomizovaných studií.

Sekundární prevence zahrnuje včasnou diagnózu ve stadiu, kdy je nemoc úspěšně léčitelná a racionální léčba, to je hlavní role praktických lékařů. Jeho cílem je předcházet rozvoji komplikací, chronickému průběhu nemoci a trvalému poškození zdraví. To se provádí jako dvoustupňový proces zahrnující nejprve screeningový test a poté následnou diagnostiku rakoviny prsu, děložního čípku, prostaty atd.

Terciární prevence znamená, že rehabilitace nastupuje, pokud selhala sekundární prevence a již došlo k trvalému poškození zdraví (v praxi nejčastěji poškození hybnosti). Jejím cílem je obnovení dosažitelné soběstačnosti a tím zajištění dosažitelné míry kvality života.

EBM – KLADY A ZÁPORY

Bylo prokázáno, že integrace medicíny založená na důkazech v klinické praxi zvyšuje konzistenci v prevenci, diagnostice a léčbě a zajišťuje „standardizaci“ úrovně zdravotní péče (14, 15). Na druhou stranu však výše uvedené kroky EBM mohou být časově náročné, například může být obtížné najít a/nebo interpretovat příslušné důkazy z různých studií. Další omezení medicíny založené na důkazech zahrnují nejčastěji následující okolnosti: U některých stavů neexistuje žádný důkaz o tom, co lze udělat pro zmírnění klinických příznaků, např. se v uvedeném kontextu uvádí bolesti zad (16). Kromě důkazů musí být zváženy další aspekty péče o pacienty, např. etika pacienta, dostupnost léčby v konkrétní nemocnici, v případě individuálních případů pacientů je přirozeně nezbytné vzít do úvahy jejich komorbidity.

Střet zájmů může být přítomen v některých systematických preventivních programech nebo pokynech, které se snaží propagovat konkrétní postupy (např. obličejové roušky a důkladné mytí rukou v případě COVID-19) nebo léčebné strategie.

DISKUSE

Medicína založená na důkazech spočívá v systematickém přístupu k nemocnému, který vyžaduje integraci klinických zkušeností lékaře, etiky a nároků a etických hodnot pacienta a nejspolehlivějších a aktuálních výzkumných zjištění k dosažení účinné prevence nebo diagnostiky, racionální strategie léčby a vysokého standardu péče o pacienta.

Zakladatelem konceptu EBM u infekcí byl Robert Koch se svými 4 postuláty, jejichž cílem bylo poskytnout několik pokynů, které by lékařům pomohly potvrdit příčinnou souvislost mezi stavem pacienta a odpovědným etiologickým mikroorganismem. Kochova kritéria však mohla být uplatněna pouze v diagnostice infekčních chorob a jejich praktická účinnost klesala v důsledku rozvoje nových vědeckých oborů, jako je molekulární biologie a její metody. Kromě toho ještě před érou molekulárních technik Kochovy postuláty postihla určitá omezení, kvůli neschopnosti inokulovat a kultivovat všechny mikroorganismy (např. viry a intracelulární patogeny, mj. rodu Chlamydia) a neznalost koncepce asymptomatických zdravých nosičů patogenních mikroorganismů. Objev Vibrio cholerae byl připsán Robertovi Kochovi, který se s těmito patogeny setkal v epidemiích probíhajících v Kalkatě a Egyptě. Některé zdroje však namítají, že první, kdo jej objevil, byl italský vědec Filippo Pacini (17). Přesto je Robert Koch dosud považován za jednoho z nejproslulejších lékařů všech dob, za zakladatele moderní bakteriologie i tvůrce základů dnešní EBM.

ZÁVĚR

Závěrem lze konstatovat, že navzdory skutečnosti, že moderní aplikace EBM mohou být ovlivněny faktory, jako jsou střety zájmů nebo potíže lékařů při zavádění tohoto systému do praxe, EBM zůstává stále základem současného a zejména budoucího řízení zdravotní péče prostřednictvím snižování chyb v diagnostice, případné předpojatosti a podpory konzistence v léčbě i v preventivních programech populace i jednotlivých pacientů. Doslova revoluční pokrok medicíny, dříve založené na tradici a zkušenostech předchozích generací lékařů a obecné úrovni současného poznání, se stále více opírá o bouřivý rozvoj poznatků příbuzných vědních oborů biomedicíny.

Poděkování

Příspěvek byl vypracován v rámci aktivit podporovaných výzkumným záměrem PROGRESQ29/LF1.

Čestné prohlášení

Autor prohlašuje, že není v konfliktu zájmu a článek nebyl nabídnut k publikací jinému odbornému časopisu.

Adresa pro korespondenci

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK,

Studničkova 7, 128 00  Praha 2

Tel.: 224 968 547

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz