ATP-senzitivní draslíkové kanály: klíčoví hráči v patofyziologii mnoha chorob

Souhrn

ATP-senzitivní draslíkové kanály jsou už několik desetiletí podrobně zkoumaným typem proteinových komplexů začleněných do plazmatické membrány buňky. Jedinečnými je dělá jejich unikátní funkce, a sice propojení metabolického stavu buňky s napětím její povrchové membrány. Právě tato pozice jakéhosi mostu figurujícího v mnoha buněčných kaskádách jim dává neuvěřitelnou šíři využití na různorodých a často neočekávaných pozicích téměř ve všech orgánových soustavách těla, od pankreatu a srdečního svalu přes retinu až po centrální nervový systém. Tento článek shrnuje nejdůležitější funkce ATP-senzitivních draslíkových kanálů se zaměřením na jejich možná klinická využití v rámci jednotlivých orgánových soustav.

Klíčová slova:

ATP-senzitivní draslíkové kanály – mitochondrie – diabetes – vazodilatace – ischemický preconditioning – arytmie – Cantúův syndrom – leptin – Parkinsonova choroba – Alzheimerova choroba

ÚVOD

ATP-senzitivní draslíkové kanály (K_ATP kanály) jsou jedním z mnoha typů proteinových komplexů začleněných do buněčné membrány za účelem výměny látek mezi vnitřním a vnějším prostředím buňky. Jde o podtyp draslíkových kanálů, které obecně umožňují hydrofilním draslíkovým iontům (K⁺) pohybovat se přes hydrofobní membrány po jejich elektrochemickém gradientu, což u těchto iontů nejčastěji znamená směr z vnitřního prostředí buňky ven, kde je jejich koncentrace obvykle výrazně nižší. Membránové napětí díky tomu klesá do negativních hodnot (membrána se repolarizuje až hyperpolarizuje). Tento transport nastává po otevření póru kanálů, ke kterému dochází u různých typů draslíkových kanálů na různé podněty (např. při depolarizaci buněčné membrány, po vazbě intra- či extracelulárních ligandů, při měnícím se mechanickém napětí membrány).

K_ATP kanály se vyskytují v nejrůznějších typech membrán, a to jak v povrchové buněčné membráně, tak v membránách organel. V těle jsou přítomny v místech, která jsou asociovaná s energetickou rovnováhou; jejich funkce souvisejí s ději, pro něž je charakteristický dostatek nebo nedostatek ATP. (1) V případě malého množství ATP v buňce se K_ATP kanál se nemůže zavřít. K⁺ díky tomu opouští buňku po svém koncentračním gradientu a buněčná membrána se hyperpolarizuje. Naopak při dostatku ATP v buňce se K_ATP kanály uzavírají, což u některých buněčných typů (s převažujícími repolarizačními draslíkovými kanály) vede k depolarizaci buněčné membrány. Tyto změny membránového napětí jsou podnětem pro zahájení různých navazujících dějů.

K_ATP kanály byl objeveny v tkáni srdečního svalu v roce 1983, kdy jejich zjištění rovněž publikoval časopis Nature v práci Akinoriho Nomy. (2, 3) Poté byly nalezeny i v mnoha dalších tkáních, např. kosterních svalech, beta-buňkách pankreatu, hladké svalovině cév, endotelu a centrálním nervovém systému (CNS). (3) Postupně jsou odkrývány role, které K_ATP kanály hrají ve fyziologii různých tkání a rovněž v patofyziologii rozličných onemocnění. Jejich stručný přehled podává tato práce.

STRUKTURA A VLASTNOSTI K_ATP KANÁLŮ

K_ATP kanály se řadí do podkategorie inwardly rectifying draslíkových kanálů. (4) Dělí se na 2 základní podtypy: umístěné v povrchové buněčné membráně a nacházející se v membránách organel, konkrétně mitochondrií.

K_ATP kanály v plazmatické membráně

Z hlediska molekulární struktury K_ATP kanály představují heterooktamerní proteinové komplexy sestávající ze čtyř podjednotek Kir6.x a čtyř regulačních sulfonylureových receptorových podjednotek SURx (obr. 1).

K_ATP kanály umístěné na plazmatické membráně buněk jsou v závislosti na anatomické lokalizaci tvořeny dvěma typy Kir6.x α-podjednotek. Kir6.1 se nejčastěji vyskytuje v kanálech v hladké svalovině, ale i v srdečním svalu, jak dokázaly pokusy na myších, u nichž mutace genů pro danou podjednotku vyvolaly vážné poruchy rytmu a kolísání krevního tlaku. (5–7) Podjednotku Kir6.2 najdeme převážně v buňkách srdečního svalu a beta-buňkách pankreatu. Huang et al. (3) také vyzdvihují podobné rozdíly mezi pomocnými podjednotkami SUR. SUR1 je hlavní regulační podjednotka v beta-buňkách pankreatu a byla nalezena i v atriích myší. SUR2 je přítomna hlavně v K_ATP kanálech srdce i cév. Zatímco Kir podjednotky jsou hlavním místem inhibiční aktivity ATP, ADP v buňce může uvolnit inhibici vyvolanou ATP interakcí s podjednotkami SUR. (8)

Funkcí K_ATP kanálů v povrchové membráně je propojit metabolický stav buňky s membránovým napětím. Změna tohoto napětí spouští rozmanité kaskády dalších dějů v závislosti na typu buňky, což vysvětluje, proč v mnoha tkáních K_ATP kanály hrají tak významné a občas až překvapivě různorodé role (specifikovány budou dále v textu).

K_ATP kanály v mitochondriích

K_ATP kanály lze najít i na vnitřních membránách mitochondrií (tzv. mito-K_ATP kanály), kde mají nezastupitelnou roli v ochraně buňky před zánikem v důsledku nejrůznějších poškození.

Mito-K_ATP kanály, podobně jako K_ATP kanály na buněčné membráně, se skládají z osmi podjednotek, které se nazývají MITOK a MITOSUR. Jejich funkce by mohla být analogická jako u podjednotek Kir6.x a SUR K_ATP kanálů na buněčné membráně s několika malými rozdíly. MITOK není, na rozdíl od podjednotek Kir, kompletně selektivní pro K⁺ (povoluje i průchod Na⁺) a očištěný protein sám o sobě nereagoval na přítomnost ATP. Je ale možné, že tuto senzitivitu v případě mito-K_ATP kanálů zajišťuje pomocná podjednotka MITOSUR. MITOK a MITOSUR dohromady totiž tvoří kanál, který je selektivní pro K⁺, reaguje na ATP, je aktivován diazoxidem a blokován glibenklamidem i 5-hydroxydekanoátem (5-HD), tedy kanál s vlastnostmi analogickými jako u klasických K_ATP kanálů nacházejících se v povrchové buněčné membráně. Pro více informací o výše zmíněných rozdílech viz Paggio et al. (9).

Tito autoři také zjistili, že nadměrná exprese MITOK způsobuje zvětšení objemu organely, zatímco odnětí této podjednotky má za následek nestabilitu membránového napětí, rozšíření intrakristálního prostoru a zeslábnutí oxidativní fosforylace. Výsledky pokusů na myších tedy dokázaly, že mito-K_ATP kanály odpovídají na energetický stav buňky regulací objemu a funkce mitochondrie, kdy ATP působí jako inhibitor kanálu.

Mitochondrie jsou klíčové jak pro přežití buňky, tak pro buněčnou smrt. Hlavním způsobem, jak mito-K_ATP kanály zasahují do těchto procesů s cílem zachránit buňku, je ischemický preconditioning. Skrze mito-K_ATP kanály aktivované cestou proteinkinázy C a adenosinu (10) mitochondrie prodělávají epizody přechodné ischemie, které zlepšují šance buňky na přežití a zmírňují rozsah poškození v případě skutečné ischemie, vzniklé z patologických příčin. Tento jev je nejlépe prostudován u buněk srdečního svalu, ale vyskytuje se i v buňkách mnoha dalších orgánových systémů, například retiny nebo CNS.

Akao et al. (11) si už v roce 2001 položili otázku, zda je tento cytoprotektivní účinek spojen s inhibicí apoptózy. Té se mitochondrie přímo účastní, depolarizace jejich membrány patří mezi možné spouštěče. Pokusy provedené na buňkách srdečního svalu komor novorozených myší skutečně prokázaly spojení mezi mito-K_ATP kanály a apoptózou buňky. Agonista K_ATP diazoxid, který zabraňuje depolarizaci, zvýšil přežití buněk srdečního svalu pod vlivem oxidačního stresu, zatímco přidání antagonistů K_ATP, jako jsou 5-HD nebo glibenklamid, tento efekt zcela inhibovalo.

Jak popisují Teshima et al. (12), otevření mito-K_ATP způsobí změny napětí na membráně, které vedou k poklesu akumulace Ca²⁺ v matrix. To preventuje vytvoření tzv. proteinu přechodné propustnosti (PTP – permeability transition protein). Tvorba a inkorporace PTP do vnitřní mitochondriální membrány jsou indukovány za patologických podmínek vedoucích apoptóze. PTP umožňuje zvýšení permeability membrány, což vede k zvětšení objemu mitochondrií a následně k buněčné smrti apoptózou nebo nekrózou. Potlačení vytvoření PTP inhibuje apoptózu, tedy ústí např. v neuroprotekci (obr. 2). V průběhu apoptotické kaskády zasahují mito-K_ATP kanály poměrně brzy a zmírní depolarizaci membrány. Když už k depolarizaci membrány a zahájení apoptózy dojde, jedná se o nevratný proces, do kterého ovlivňováním K_ATP nijak nezasáhneme. (12)

Mito-K_ATP nejsou ovlivněny pouze působením ischemie, jejich stav závisí na mnoha provázaných faktorech. V roce 2018 uveřejnili Walewska et al. (13) článek, v němž diskutují o významu propojení gasotransmiterů s funkcí K_ATP kanálů. Gasotransmitery, tj. malé signální molekuly plynů (např. H₂S), jsou ve vyšších koncentracích toxické, zato v malých se účastní mnoha významných dějů v buňce. V roce 2016 Tang et al. (14) na univerzitě v Saskačevanu provedli pokusy, které prokázaly, že působení donoru H₂S (4-karboxyfenyl izothiokyanátu) výrazně zlepšuje několik parametrů srdečních funkcí a brzdí rozvoj závažného poškození srdečního svalu po jeho ischemii.

Potrvá ještě nějakou dobu, než budeme plně chápat všechny významy a způsoby ovlivnění mito-K_ATP kanálů. V mnohých případech jsme zatím schopni pouze sledovat efekty jejich ovlivňování, aniž bychom si byli vědomi přesného principu daného děje. Již nyní je však jasné, že se jedná o důležité struktury přispívající k přežití buňky. Jejich ovlivnění by tedy v budoucnosti mělo být možné využít k léčbě nebo prevenci celé řady nejrůznějších chorob.

PATOLOGIE SPOJENÉ S GENETICKY PODMÍNĚNÝMI ZMĚNAMI EXPRESE ČI FUNKCE K_ATP KANÁLŮ

Vzhledem k důležité úloze, kterou K_ATP kanály v lidském těle mají, je jasné, že jejich poškození nebo nesprávná funkce může mít velice vážné dopady na celý organismus. Kromě jejich zásadní a dobře známé role při sekreci inzulinu lze při poruše funkce K_ATP kanálů pozorovat rozmanité patologické změny v nejrůznějších orgánových soustavách. Často se jedná o kombinace několika poruch sdružující se v charakteristické syndromy, jak bude rozvedeno dále.

Geneticky podmíněné patologické změny exprese či funkce K_ATP kanálů tvoří podklad mnoha kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Klinické následky mutací se liší podle pozměněné (či nefunkční, resp. chybějící) podjednotky. V současné době známe kolem 50 různých mutací podjednotky Kir6.2. Její varianta E23K je častým nálezem u městnavých srdečních selhání a nacházíme ji i u pacientů s komorovými arytmiemi při dilatační kardiomyopatii. (3) Suzuki et al. ve své práci z roku 2001 (15) dokázali, že genetická ablace této podjednotky nijak nemění srdeční výkon za normálních podmínek, ale zhoršuje jeho zotavení po námaze a zvyšuje pravděpodobnost ischemicko-reperfuzního poranění.

Genetické změny podjednotky SUR1 způsobují v rámci KV systému hlavně onemocnění koronárních tepen, plicní hypertenzi a fibrilaci síní. (3) V této skupině vyniká missense varianta SUR1 spojovaná s Kir6.2 variantou E23K, která sice značně zvyšuje riziko vzniku diabetu mellitu 2. typu, ale působí výhodně pro tělesnou distribuci tukové tkáně a snižuje riziko ischemické choroby srdeční. Další varianty SUR1 mohou způsobovat vrozené vývojové vady srdce, velké síňové defekty, AV blok 1. stupně, flutter síní a defekt komorového septa. (16) Delece SUR1 na myších modelech nezpůsobovala žádné závažnější poruchy (17) a nadměrná exprese také ne, snad kromě prodlouženého PR intervalu, pokud ovšem nebyla nadměrně exprimována i podjednotka Kir6.2. (18) Vzhledem k tomu, že K_ATP kanály v buňkách srdečního svalu jsou u člověka z větší části tvořeny typem s podjednotkami SUR2, je s podivem, že mutace SUR1 způsobují takovou řadu nejrůznějších postižení KV systému. Anatomické rozdělení lokalizací K_ATP kanálů se SUR1 a SUR2 tedy nemusí být tak jednoznačné, jak by se mohlo zdát.

Kromě množství nespecifických poruch srdečního svalu způsobují mutace v podjednotce SUR2, konkrétně v genu ABCC6, zajímavý Cantúův syndrom. Jde o komplexní poruchu projevující se vrozenou hypertrichózou (nízká linie vlasů, ochlupené paže, nohy, záda), hrubými rysy tváře (epikanty, palpebrální fisury skloněné dolů, plné rty, široká tvář), osteochondrodysplazií, kardiomegalií a dilatovanými cévami. Poprvé byl popsán v roce 1982 a v roce 2012 byl dán do souvislosti s mutací v genu ABCC6. Dosud bylo zjištěno více než 15 různých mutací tohoto genu, ale vesměs u všech zahrnují sníženou ATP inhibici a zvýšenou aktivaci MgADP. (3, 19) Theis et al. (20) ve svém výzkumu z roku 2019 popisují Cantúův syndrom jako důsledek mutace genů ABCC9 a KCNJ8 působících zvýšenou funkci jejich bílkovinných produktů.

U mnohých genetických mutací podjednotek K_ATP kanálů v srdci nebyla zjištěna příčinná souvislost s klinickými projevy. Podle současných pokynů pro interpretaci těchto variant uznáváme pouze asociaci mutace genu ABCC9 s Cantúovým syndromem a genu ABCC8 s hyperinzulinismem. (3) Lze ale předpokládat brzké rozšíření tohoto seznamu, protože existují přesvědčivé důkazy například pro asociaci mutací v genu ABCC8 s neonatálním diabetem mellitem (DM) (3), jak to ukazuje např. kazuistika, kterou publikovali Cho et al. (21) Tito autoři popsali případ, kdy byly deriváty sulfonylurey úspěšně použity k léčbě tzv. DEND syndromu (developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes), což je nejzávažnější forma postižení zvaného permanentní novorozenecký DM (PNDM). DEND syndrom je často zaměňován za diabetes 1. typu (DM1), jak se stalo právě v tomto případu. Krátce po narození byla laboratorně zjištěna hyperglykemie, diagnostikován DM1 a zahájena terapie inzulinem podkožně. Novorozenec začal krátce po porodu vykazovat záchvaty trvající 2–3 minuty, bez ztráty vědomí nebo postiktálního spánku. V 10 měsících věku dítě neudrželo hlavičku, nenavazovalo oční kontakt a nesedělo bez pomoci, jako 21měsíční byl vývojově na úrovni 3měsíčního kojence. U pacienta byla zahájena terapie antiepileptiky. Až v jeho 17 letech bylo provedeno přímé sekvenování genomu a odhalena heterozygotní mutace genu KCNJ11.

Mutace v genech KCNJ11 nebo ABCC8 způsobují změny podjednotek Kir6.2 a SUR1, což v raném věku může vést buď k rozvoji vrozeného hyperinzulinismu s permanentní hypoglykemií, pokud jde o mutace tlumicí funkci K_ATP kanálů, nebo naopak k symptomům DM, pokud jde o mutace, jež funkci K_ATP kanálů podporují. Mutace identifikovaná u výše zmíněného pacienta snižuje citlivost K_ATP kanálů, které zůstávají otevřené navzdory vysoké hladině ATP v buňce, což znemožňuje adekvátní sekreci inzulinu. U pacienta byla následně zahájena úspěšná léčba derivátem sulfonylurey gliklazidem, jenž stimuluje sekreci inzulinu zablokováním K_ATP kanálu. Po třech měsících podávání gliklazidu mohl být vysazen inzulin. Mohla být vysazena i antiepileptická terapie, EEG pacienta se dostalo do normy. Bohužel těžkou psychomotorickou retardaci už nebylo možné zvrátit. V současné době by tedy měli být všichni, kterým byl diabetes diagnostikován během prvních šesti měsíců života, testováni pro možné defekty genů KCNJ11 a/nebo ABCC8.

Lebl et al. (22) vysvětlují, že vrozený hyperinzulinismus může být způsoben i poruchou pouze jedné z podjednotek K_ATP kanálu. KCNJ11 a ABCC8 kódují obě, což zvlášť u homozygotních nositelů jejich defektů způsobuje život ohrožující stavy těžké hypoglykemie. Podezření na geneticky podmíněný hyperinzulinismus bychom měli podle těchto autorů pojmout, je-li koncentrace inzulinu u hypoglykemického novorozence neobvykle vysoká navzdory nízkým hladinám glukózy, které by za normálních okolností nadprodukci inzulinu potlačily.

Amaratunga et al. (23) zaznamenali častější výskyt defektních genů KCN11 a ABCC8 u dětí z kurdských rodin. Tým pediatrů z 2. lékařské fakulty UK v Praze ve spolupráci s pediatry z univerzity v irácké Sulejmánii popisuje hned 3 nově nalezené defektní varianty těchto genů u tří údajně nepříbuzných rodin s výskytem novorozeneckého hyperinzulinismu. Vzhledem k poměrně častým příbuzenským sňatkům v kurdské oblasti Iráku by se geneticky podmíněným hyperinzulinismem, který způsobily defekty genů pro K_ATP kanály, dalo vysvětlit vysoké procento prozatím neobjasněných náhlých úmrtí novorozenců. Roženková et al. (24), kteří stáli i za výše popisovaným výzkumem provedeným v Iráku, se ve své předchozí studii soustředili na rozložení defektních genů pro K_ATP kanály v české populaci. Celkem podrobili zkoumání 40 pacientů s vrozeným hyperinzulinismem. Mutace nalezli u poloviny z nich, 19 bylo heterozygotů a 1 homozygot. Nejčastěji se jednalo o změny v genu ABCC8.

Jak bylo zmíněno výše, v nepříliš vzdálené budoucnosti se seznam genů asociovaných s patologiemi vázanými na poruchu funkce K_ATP kanálů velmi pravděpodobně rozšíří. Uvedení těchto poznatků do klinické praxe je velmi významné pro včasné zahájení účinné léčby, ať medikamentózní nebo v budoucnu snad i přímo genovou terapií.

V následujících podkapitolách se budeme podrobněji věnovat specifikům K_ATP kanálů v různých orgánových systémech a jejich roli v patologiích těchto systémů.

K_ATP KANÁLY V MYOKARDU

K_ATP kanály hrají v srdečním svalu významnou protektivní roli při regulování jeho vzrušivosti během metabolického stresu. Aktivace K_ATP kanálů snižuje pravděpodobnost ischemicko-reperfuzního poranění, ochraňuje buňky myokardu před srdečním selháním a za určitých situací snižuje výskyt arytmií. (25)

Buněčná membrána srdečního svalu je místem, kde byly K_ATP kanály nalezeny poprvé. (2, 3) Vzhledem k jejich napojení na nitrobuněčné hladiny ATP a ADP byly považovány za významné pro ovlivnění kontraktility kardiomyocytů na základě jejich metabolického stavu. Bylo ale zjištěno, že fyziologické hladiny ATP v buňce srdečního svalu (rozmezí 1–5 mmol/l) jsou příliš nízké, než aby na ně K_ATP kanály reagovaly (26), proto bylo třeba hledat jiné způsoby, jak jsou tyto kanály ovlivňovány.

Fatehi et al. (8) naznačují, že K_ATP kanály v plazmatické membráně buněk myokardu reagují jako mechanoreceptory a jejich aktivita je provázaná se zvýšenou srdeční prací. Molekulární princip tohoto děje bohužel dosud není přesně znám. Na základě výsledků svého výzkumu v roce 2017 tento tým nakonec uvedl hypotézu, podle níž zvýšené mechanické napětí membrány ovlivní vnitřní Mg-ATP-ázovou aktivitu K_ATP kanálu. Mg-ATP-áza je enzymatický systém v plazmatické membráně, jehož substrátem je Mg-ATP a který transportuje Mg²⁺ a ATP v poměru 1 : 1. (27) Ovlivnění její aktivity způsobí otevření K_ATP kanálu. Tato aktivace natažením vyžaduje přítomnost podjednotky SUR. Inhibice Mg-ATP-ázy velice výrazně redukovala stimulační schopnosti mechanického natažení.

Katalytické místo tohoto enzymu se nachází na podjednotce SUR. To vysvětluje rozdíl mechanosenzitivity mezi kanály s podjednotkami SUR2 a SUR1, lišícími se složením v jedné aminokyselině, které jsou exprimovány na buňkách myokardu v různých anatomických lokalizacích srdce – SUR1 v síních a SUR2A komorách. Jako potvrzení této teorie by mohl sloužit fakt, že působením perorálního antidiabetika glibenklamidu byla mechanosenzitivita K_ATP kanálu zcela inhibována (mechanismem účinku je vazba na SUR). Sulfonylurea i další perorální antidiabetika glinidy fungují vazbou na K_ATP kanály, avšak liší se v rámci svých receptorů místem s největší afinitou. Repaglinid, gliklazid i glibenklamid inhibují K_ATP kanály mírně jiným způsobem. Lze proto předpokládat, že i jejich účinek na mechanosenzitivitu bude jiný. Experiment prokázal, že pouze glibenklamid, který má afinitu k vazebným místům jak gliklazidu, tak repaglinidu, je schopen stimulační efekt natažení membrány inhibovat, zatímco u zbylých dvou nebyl v této oblasti prokázán jakýkoliv účinek.

K_ATP kanály nabývají významu především za stavů charakteristických nedostatkem kyslíku pro buňky myokardu. Podílejí se na fenoménu, který se nazývá ischemický preconditioning a slouží jako prevence ischemicko-reperfuzního poškození. V případech, kdy z nejrůznějších důvodů nedochází k dostatečnému zásobení srdce krví, vznikají v srdečních buňkách nedostatek ATP, acidóza a nahromadění toxinů. Po odeznění této hypoxické epizody se dále přidají volné kyslíkové radikály a změny protonového gradientu, a to jak na buněčné membráně, tak na membráně mitochondrií dané buňky. To vše ústí v značné poškození buňky, i když byl průtok okysličené krve obnoven. Právě tento fenomén se nazývá ischemicko-reperfuzní poškození. (28)

Ischemický preconditioning je obecně definován jako krátká, opakovaná navození ischemie, jejichž důsledkem je větší odolnost srdce během patologických stavů ischemie, nejčastěji infarktu myokardu. K_ATP kanály hrají v tomto procesu jednu z hlavních rolí, a to jak K_ATP kanály na buněčné membráně buňky srdečního svalu, tak na vnitřní membráně jejích mitochondrií (mito-K_ATP kanály). (28) Při nedostatku ATP, který následuje ischemii, jsou mito-K_ATP kanály otevřené, což sníží elektrický gradient na membráně. Mitochondrie se tak stanou odolnějšími vůči stresu uchováváním energie (při nepotřebě zachování elektrického gradientu) a zvyšují šanci buněk na přežití. Na snížení hladin ATP v buňce reagují i K_ATP kanály na buněčné membráně a způsobí hyperpolarizaci. (29) To sníží vtok Ca²⁺ přes napěťově řízené vápníkové kanály, a zabrání tak vzestupu koncentrace Ca²⁺ v cytoplazmě, což by spustilo apoptózu. (30)

Ošťádalová et al. (31) experimentovali se srdci novorozených myší, aby zjistili, zda ischemický preconditioning nebo hypoxie prenatálně či časně postnatálně zvyšuje jejich odolnost vůči ischemii. Tato zjištění by mohla mít velký klinický význam pro udržení co nejlepších podmínek srdcí novorozenců operovaných pro závažné srdeční vady. Ukázalo se, že ischemický preconditioning kombinovaný s prenatální hypoxií je mnohem účinnější než osamocený protektivní účinek jednoho či druhého fenoménu. Zpochybnili také vliv mito-K_ATP kanálů na ischemický preconditioning u srdcí v prvních dnech života novorozence, což zdůvodnili rozdílnou strukturou myokardu v různých fázích vývoje. Toto potvrdili i Doul et al. (32), kteří experimentálně dokázali, že mito-KATP kanály nemají vliv na odolnost srdce novorozených myší vůči ischemicko-reperfuznímu poranění.

Pertiwi et al. (28) uveřejnili v roce 2019 svůj výzkum, v jehož rámci se věnovali změnám srdečních fibroblastů v myofibroblasty vlivem ischemie. Rovněž se zabývali otázkou, jak může ischemický preconditioning tyto změny, které tvoří jeden z důvodů poruchy elasticity srdeční tkáně po infarktu myokardu, ovlivnit. Série pokusů dokázala, že ischemický preconditioning snížil množství změn fibroblastů v myofibroblasty. Dále se prokázalo, že použití aktivátorů (pinacidil, diazoxid) K_ATP kanálů vyvolá stejný efekt jako ischemický preconditioning, zatímco blokátory (glibenklamid, 5-HD) jeho efektivitu snižují.

Podpora funkce K_ATP kanálů, která by pomohla zmenšit poškození srdce po ischemii, je tedy pro klinickou praxi očividně velice žádoucí. Práce z roku 2017 (33) shrnuje dosud známé možnosti využití tohoto fenoménu v praxi. Mohlo by jít o ischemický postconditioning, při němž bychom myokard vyváděli z hypoxie pouze pomalu, což by zmírnilo poškození z reperfuze. Farmakologický preconditioning byl zaznamenán při použití inhalačních anestetik. (34) Stejný preventivní účinek má i pravidelná aerobní fyzická aktivita, která se z výše uvedeného výčtu zdá jako nejvhodnější. Bylo by ovšem nutné začít ji provozovat již před nástupem ischemie, což naráží na nedostatečnou ochotu ke spolupráci ze strany pacientů. (35)

V roce 1993 byl poprvé popsán tzv. vzdálený preconditioning, kdy preventivně a dočasně uvádíme myokard do hypoxie blokováním povodí koronárních tepen. Krátkodobé epizody ischemie jednoho povodí ochrání od následného poškození nejen ty buňky srdečního svalu, které jsou zásobeny danou okludovanou tepnou, ale i buňky ostatních povodí. (36) Dosažení koronárních tepen za tímto účelem je příliš problematické, než aby se tato strategie dala využít klinicky. Stejné ochrany myokardu však bylo dosaženo i navozením epizod ischemie jiných orgánů, což už by mohlo jít v praxi aplikovat snadněji. (37)

K_ATP KANÁLY V CÉVÁCH

K_ATP kanály hrají významnou roli jak v hladké svalovině cév, tak v endotelu. Jedním z nejdůležitějších efektů K_ATP kanálů hladké svaloviny cév je vazodilatace při hypoxii. Při depolarizaci membrány jsou vápníkové kanály řízené napětím otevřené a umožňují prostup Ca²⁺ po koncentračním gradientu do buňky. To vede k fosforylaci myozinových vláken a svalové kontrakci. Hyperpolarizace způsobená K_ATP kanály aktivovanými díky poklesu hladiny ATP v buňce během hypoxie způsobí uzavření napěťově řízených vápníkových kanálů, což vede k relaxaci buňky hladkého svalu, a tedy k vazodilataci.

Zajímavé je srovnat efekt K_ATP kanálů v cévách systémového řečiště s působením O₂-senzitivních draslíkových kanálů (dále K_O2 kanálů) v plicních cévách. Zde totiž hypoxie, právě přes ovlivnění aktivity K_O2 kanálů, působí naopak vazokonstrikci. Nízká hladina kyslíku v plicním alveolu znamená, že daný alveolus nepracuje efektivně. Proto by bylo nehospodárné, a navíc přímo kontraproduktivní, aby byl takový alveolus zásoben krví s cílem okysličit ji. Vedlo by to k navýšení pravolevého zkratu a snížení saturace hemoglobinu kyslíkem. Na tomto příkladu jasně vidíme, jak tentýž stimul způsobuje odlišné odpovědi v různých částech cévního řečiště podle druhu tamních draslíkových kanálů. (1)

Z důvodu výše zmíněné indukce vazodilatace v systémovém řečišti lze používat agonisty K_ATP (kromakalim, pinacidil, diazoxid, minoxidil a nikorandil) k farmakologickému navození vazodilatace (např. pro navození efektu ischemického preconditioningu, při léčbě vysokého nitroočního tlaku, viz dále), která je ukončena působením glibenklamidu (perorální antidiabetikum, má potenciál pro léčbu Alzheimerovy choroby).

Přes K_ATP působí i řada endogenních vasodilatátorů – neurotransmitery, endotelové faktory a buněčné metabolity. Mezi takové látky patří například protein CGRP (calcitonin gene-related peptide), který se nachází v perivaskulárních nervech mnoha tkání a otevírá K_ATP kanály. Jeho efekt ovšem není zcela vyrušen blokátory K_ATP kanálů, proto se dá usuzovat, že pracuje i jinými mechanismy. Podobný případ představuje i vazoaktivní intestinální polypeptid (VIP). Endotelem je produkován oxid dusný (NO), který způsobuje vasodilataci hned několika mechanismy včetně ovlivnění K_ATP kanálů. (38)

V roce 2019 uveřejnili Centeno et al. zajímavou práci (39) zmiňující sulfan (H₂S), který ovlivňuje více než jeden druh draslíkových kanálů. Na K_ATP kanály působí H₂S přes receptory na podjednotce Kir6.x, sníží afinitu k ATP a vyvolává otevření kanálu. Jako agens ovlivňující K_ATP kanály v cévách tedy způsobuje vazodilataci. Jeho hladiny mají tendenci klesat při diabetu, což vede ke změnám zapojení, exprese nebo funkce ovlivňovaných draslíkových kanálů včetně K_ATP. Tento efekt byl doložen v aortě, mezenterických arteriích a plicnici. (40) Exprese K_ATP kanálů nebyla u diabetických králíků nijak modifikována. Ukázalo se, že DM zvyšuje senzitivitu k agonistovi K_ATP kanálů pinacidilu, po jeho podání docházelo k výraznější vazorelaxaci. Po přidání antagonisty těchto kanálů (glibenklamidu) byla senzitivita králičí karotidy k pinacidilu naopak nižší u diabetických subjektů než u kontrol. Relaxace byla sice inhibována u diabetických i kontrolních probandů, diabetičtí ale vykázali větší míru relaxace než kontrolní. To naznačuje vyšší aktivitu K_ATP kanálů v králičích karotidách při DM.

K_ATP KANÁLY V PANKREATU

K_ATP kanály tvoří nedílnou součást systému, který umožňuje správnou funkci beta-buněk pankreatu. Jsou nezbytné k propojení metabolismu glukózy a sekrece inzulinu. Jedná se o evolučně velice starý a neměnný princip, což jen dokazuje jeho efektivitu napříč nejrůznějšími živočišnými třídami, tedy i u člověka. Empfinger et al. (41) zkoumali fungování těchto kanálů u dánia pruhovaného a zjistili, že vykazují strukturu podjednotek a metabolickou citlivost velice podobnou lidským.

Existuje několik druhů transportérů glukózy (GLUT), které mají za úkol pasivně přenášet hydrofilní glukózu z krevního oběhu do nitra buňky, kde je použita při tvorbě ATP. Na povrchu beta-buněk se nachází izoforma GLUT2, přítomná také v játrech, s vysokou kapacitou a nízkou afinitou pro glukózu, což umožňuje, aby sloužila jako senzor hladiny glukózy pro potřeby beta-buněk pankreatu. (42)

Při nízké plazmatické hladině glukózy je množství tohoto sacharidu proudící do buňky malé, což znamená, že hladina ATP zůstává nízká a K_ATP kanály jsou otevřené. V důsledku toho dochází k úniku K⁺ z buňky a buněčná membrána se hyperpolarizuje. Jak hladina glukózy v krvi stoupá (obr. 3), vstupuje do buňky přes transportéry GLUT2. Hladina ATP se zvyšuje, což působí uzavření K_ATP kanálů. Dochází k depolarizaci plazmatické membrány a otevření vápníkových kanálů řízených napětím. Vtok Ca²⁺ do buňky navodí sekreci inzulinu exocytózou. (41)

Vylučování inzulinu a jeho závislost na hladině glukózy v krvi je složitě vyvažovaný proces, který zdaleka nezávisí jen na K_ATP kanálech. V roce 2019 vydali Cochrane et al. článek, v němž shrnoval závěry výzkumů ohledně vlivu leptinu na beta-buňky pankreatu a samotné K_ATP kanály. (43, 44) Leptin je peptidický hormon produkovaný buňkami bílé tukové tkáně. Říká se mu také „hormon sytosti“. Experimenty na myších prokázaly, že jedinci s vyřazeným genem pro leptin vykazují energetickou nestabilitu, která se projevuje obezitou, hyperinzulinemií a jinými příznaky typickými pro DM 2. typu (DM2). (45) Je ovšem zajímavé, že hyperinzulinemie spojená s hypoglykemií se vyvinula nejprve a všechny ostatní příznaky až v návaznosti na ni. Dodávání leptinu myším v tomto stadiu dokonce zabránilo vývoji obezity a dalších příznaků. (46) Z toho je patrné, že leptin hraje významnou roli v homeostáze glukózy, a ač jeho nejznámější účinky jsou centrální, beta-buňky pankreatu byly identifikovány jako nejpravděpodobnější periferní cíl leptinu. Samotné beta-buňky pro něj mají receptory. Jelikož jedním z účinků inzulinu je adipogeneze, bylo pro rovnováhu inzulin-leptin navrženo pojmenování „adipoinzulární osa“. (44)

Jak je popsáno výše, při nízké hladině ATP zůstávají K_ATP kanály otevřené, což vede k hyperpolarizaci buňky, a při vysoké hladině se zavřou, což vede k depolarizaci. Leptin podporuje přenos K_ATP kanálů na povrch buňky, což způsobí větší citlivost buňky a také výraznější následnou hyperpolarizaci, která brání sekreci inzulinu. Počet kanálů se po zásahu leptinu zvýší až čtyřnásobně. Tento efekt je pouze přechodný a fyziologicky má pravděpodobně za úkol zabránit dlouhodobému uvolňování inzulinu. Navázání leptinu ovlivní N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory a umožní vtok Ca²⁺ do buňky, což spustí kalcium-dependentní signální kaskádu. Receptory NMDA jsou známy hlavně z CNS, kde hrají nezastupitelnou úlohu. V neuronech hipokampu funguje jejich signální kaskáda prostřednictvím CaMKKβ-AMPK, je proto velmi pravděpodobné, že se stejný princip uplatňuje i v pankreatu. CaMKKβ-AMPK je komplex AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK), což je důležitý regulátor energetické homeostázy, fosforylované prostřednictvím CaMKKβ (Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase kinase β). Pokusy in vitro i in vivo tuto domněnku potvrzují. (43) Bohužel zatím neznáme přesnou návaznost dějů od AMPK dále ke konečnému přesunu kanálů na povrch, jistý je pouze značný význam přestavby aktinových filament v buňce (obr. 4).

Pokud by se v budoucnu podařilo plně odkrýt mechanismy účinku leptinu a hladiny glukózy na vystavování K_ATP kanálů na povrch beta-buněk a následné vylučování inzulinu, umožnilo by to terapeuticky ovlivnit další body kaskády vedoucí k hyperinzulinemii. Marquard et al. (47) provedli v tomto směru sérii pokusů, v nichž zjistili, že inhibice výše zmíněných NMDA receptorů v myších a lidských beta-buňkách zvýšila sekreci inzulinu vylučovaného v návaznosti na příjem potravy a také prodloužila čas, který beta-buňky stimulované glukózou strávily v depolarizovaném stavu s vysokými nitrobuněčnými koncentracemi Ca²⁺. Pokusy na myších dále ukázaly zvýšenou glukózovou toleranci u skupiny, které byl podán antagonista receptorů NMDA dextrometorfan. Dlouhodobá léčba dextrometorfanem ukázala vyšší sérové koncentrace inzulinu a zvýšenou glukózovou toleranci v pokusné skupině myší s modelovým DM2 v porovnání s kontrolami. V rámci této práce byly publikovány i výsledky menší klinické studie na dobrovolnících s DM2 (20 mužů; placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie). V souladu s výsledky na animálním modelu došlo u těchto pacientů po aplikaci dextrometorfanu ke zvýšení sérové koncentrace inzulinu po perorálním podání glukózy a ke zlepšení glukózové tolerance.

Převedení těchto závěrů do praxe by mohlo znamenat nový způsob prevence nebo léčby diabetu 2. typu, zvláště u lidí s metabolickým syndromem, problémem jsou ovšem návykovost dextrometorfanu a možnost jeho zneužití jako rekreační drogy.

K_ATP KANÁLY V OČNÍCH TKÁNÍCH

Funkce retinálních gangliových buněk je závislá na přítomnosti iontových kanálů, přičemž různé typy draslíkových kanálů představují jejich nemalou část. Mimo jiné zde nalezneme i K_ATP kanály, které mají neuroprotektivní funkci a umožňují přežití buněk retinálního ganglia.

Ischemický preconditioning v retině

Ischemický preconditioning je v retině, podobně jako i v srdci, způsoben krátkodobými drobnými ischemiemi, což je vysoce efektivní v prevenci následků vážnějších ischemií a poškození z reperfuze. (48)

Ettaiche et al. (49) provedli sérii pokusů na myších, které podrobili sérii ischemií v trvání 3, 20 a 40 minut a na elektroretinogramech (ERG) zaznamenávali funkční zotavení retiny. Ischemický preconditioning byl napodoben agonistou K_ATP kanálů (kromakalim). Myši, kterým byl kromakalim podán jeden až tři dny před 20minutovou ischemií, měly výrazně lepší ERG než kontroly (A i B vlna na ERG se u kontrol normalizovala na své preischemické hodnoty za dobu dvojnásobně dlouhou). Ischemický preconditioning v retině tedy vzniká na stejném principu jako v buňkách srdečního svalu. Aktivací K_ATP kanálů můžeme zvýšit odolnost retiny vůči vážnému ohrožení dočasnou ischemií.

Ovlivnění nitroočního tlaku

Glaukom je nejčastějším onemocněním vzniklým v důsledku zvýšeného nitroočního tlaku, ale jeho současná léčba (analoga prostaglandinu, betablokátory) je zatížena množstvím nežádoucích účinků. Chowdhury et al. v roce 2017 uveřejnili článek (50), ve kterém vyzdvihli význam molekul, které pomáhají otevírat K_ATP kanály, jako možných účinných látek použitelných při přípravě léčiv cílících nejen na glaukom, ale na celé spektrum chorob související se zvýšeným nitroočním tlakem. Otevírání a zavírání K_ATP kanálů ovlivňuje kontraktilitu buněk, adhezi, gap junctions, různé druhy adaptace na stres. Všechny tyto procesy mají své místo v ovlivňování tvorby a odchodu nitrooční tekutiny.

Pokusy prokázaly, že použití látek otevírajících K_ATP kanály (diazoxid, nikorandil a kromakalim) vede ke zřetelnému poklesu nitroočního tlaku. Tento pokles byl navíc zcela reverzibilní a efekt účinných látek byl inhibován glibenklamidem, který K_ATP kanály uzavírá. Pro porovnání by se dal vyzdvihnout účinek klinicky využívaného latanoprostu, analogu prostaglandinu F₂, který je v současnosti zařazen mezi léky první volby pro léčbu glaukomu s otevřeným komorovým úhlem a oční hypertenze. (51) Během 2 týdnů léčby latanoprost snížil nitrooční tlak o 18 %, zatímco látky působící na K_ATP o 19–25 %. Histologické zkoumání tkání, které byly pod vlivem K_ATP otevírajících látek, nepotvrdilo žádné změny buněk oproti fyziologickému stavu. Diazoxid, nikorandil a kromakalim proto můžeme pravděpodobně označit za účinné látky pro léčbu zvýšeného nitroočního tlaku bez vážných nežádoucích účinků na oko. (50)

ROLE K_ATP KANÁLŮ PŘI NEURODEGENERATIVNÍCH CHOROBÁCH

Parkinsonova choroba

Jak již bylo zmíněno výše, mito-K_ATP kanály hrají významnou roli ve fyziologii mitochondrií a ochraňují buňky proti nadměrné ischemii a reperfuznímu poranění. Peng et al. (52) prokázali jejich význam i v mozku, konkrétně v patogenezi Parkinsonovy nemoci (PN).

Parkinsonova choroba, jejíž hlavní znak představuje degenerace dopaminergních neuronů, je po Alzheimerově chorobě druhým nejčastějším neurodegenerativním onemocněním. Její příčiny tvoří hlavně mitochondriální dysfunkce, zánětlivé změny a oxidační stres, přičemž první ze zmíněných důvodů hraje klíčovou roli. Dřívější studie neobjasnily přesný mechanismus těchto dějů, ale dokázaly spojitost s mitochondriální dynamikou – dělením a fúzí. (53)

Novější výsledky ukázaly, že těchto dějů se účastní mito-K_ATP kanály. Byl sestaven pokus s agonisty a antagonisty mito-K_ATP, s cílem vyhodnotit rozdíly reakcí mozkových buněk na roteron, alkaloid vyvolávající degeneraci dopaminergních neuronů analogickou jako u PN. (52) Výsledky byly překvapivé. Působení diazoxidu (agonista K_ATP) zvýšilo neurotoxicitu způsobenou roteronem, naopak premedikace 5-HD (antagonista K_ATP) měla protektivní účinek – tato zjištění jsou tedy opačná než u případů poškození buňky ischemií, kdy otevření kanálů agonisty působí protektivně. Poznatky byly ověřeny in vivo na potkanech (52) a ukázalo se, že poškození mozku a strukturální abnormality skupiny ovlivněné současně diazoxidem a roteronem byly větší než v kontrolní skupině se samotným roteronem a že 5-HD vykazuje značný neuroprotektivní efekt proti roteronu. Otevřený stav mito-K_ATP tedy zhoršoval neurotoxicitu indukovanou roteronem, kdežto blokování kanálu bránilo dopaminergní neurodegeneraci.

Mito-K_ATP kanály jsou v dopaminergních neuronech zřejmě tvořeny podjednotkami Kir6.1 a SUR2B. (52) Jak bylo zjištěno, roteron použitý ve výše popsaném experimentu vedl ke značnému nárůstu exprese podjednotky Kir6.1 u buněk potkanů postižených Parkinsonovou chorobou. Zablokování Kir6.1 vykázalo výrazný protektivní účinek. Proto je pravděpodobné, že je to právě Kir6.1, co je regulováno roteronem a modulátory K_ATP a jejíž ovlivnění je klíčem k ochraně proti dopaminergní neurodegeneraci. Naopak podjednotka SUR2B zřejmě není do tohoto procesu zapojena. (52) Modulátory mito-K_ATP kanálů mohou ovlivnit expresi klíčových proteinů mitochondriální biogeneze a dělení/fúze, což vede k ochraně buňky proti PN. (54) Příkladem je faktor PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α), který se zapojuje do regulace oxidačního stresu, mitochondriální biogeneze a rovnováhy mitochondriální homeostázy. Peng et al. (53) demonstrovali, že hladiny PGC-1α se zvýšily u buněk s uměle utlumenou expresí podjednotky mito-K_ATP Kir6.1. Můžeme tedy říct, že mito-K_ATP kanály mají díky této podjednotce vliv na regulaci PGC-1α, a tím na ovlivňování mitochondriální homeostázy.

Na základě výše uvedených výsledků se tedy zdá, že u PN je tomu opačně než u ostatních onemocnění, která byla dosud v této přehledové práci zmíněna. Zatímco v jiných případech by mělo být prospěšné K_ATP kanály aktivovat, zde je zlepšení stavu dosaženo jejich inhibicí.

Situaci kolem role mito-K_ATP kanálů v patogenezi PN bohužel komplikují výsledky další studie, kterou nedávno publikovali Hu et al. (55) Ti se zaměřili na analýzu role mito-K_ATP kanálů nacházejících se v astrocytech, a to na myším modelu s vyřazeným genem pro Kir6.1. Při použití 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP) jako neurotoxinu pro vyvolání dopaminergní neurodegenerace pozorovali u těchto myší mnohem větší ztrátu neuronů v substantia nigra compacta, nižší hladiny dopaminu ve striatu a vážnější poruchy koordinace než u kontrol. Dále objevili v cytoplazmě astrocytů myší bez podjednotky Kir6.1 nižší hodnoty mitochondriálních proteinů Parkinu (ubikvitin-ligázy E3) a PINK1 (PTEN-indukované kinázy 1), jejichž přítomnost je známkou probíhající mitofagie. Mitofagie je fyziologický děj, kdy se buňka zbavuje poškozených mitochondrií, jejichž nahromadění by způsobilo vážné poškození buňky. Lze tedy říci, že ztráta Kir6.1 inhibuje mitofagii v astrocytech, a tím způsobuje horší průběh Parkinsonovy choroby.

Je zřejmé, že prozatím nelze jednoznačně uzavřít, zda je pro rozvoj PN aktivita mito-K_ATP kanálů žádoucí či naopak. Ovlivnění jejich funkce v rámci léčby PN tak prozatím není možné zvažovat.

Alzheimerova choroba

Moriguchi et al. (56) svými poznatky publikovanými v roce 2016 naznačili, že ovlivněním mito-K_ATP kanálů v mozku můžeme prospět pacientům s Alzheimerovou nemocí (AN). Jeho tým použil geneticky upravené myši a prováděl pokusy s memantinem, léčivem schváleným pro snižování glutamátové toxicity u pacientů s AN. Bylo zjištěno, že memantin zvyšuje nitrobuněčné hladiny Ca²⁺ a přímo blokuje K_ATP kanály v neuronech u všech skupin pokusných zvířat, s výjimkou myší vyšlechtěných bez podjednotky Kir6.2. Kir6.2 byla identifikována jako hlavní cíl memantinu a její inhibice zlepšuje kognitivní funkce. Ovlivňováním K_ATP kanálů memantin pomáhá u osob s AN kontrolovat i symptomy diabetu.

Jsou-li tedy K_ATP kanály zapojeny to patogeneze AN, látky použitelné pro jejich ovlivnění by mohly mít při léčbě této choroby pozitivní efekt. V roce 2018 Esmaeili et al. (57) vydali studii testující účinky glibenklamidu na pacienty s Alzheimerovou chorobou. Cílem bylo zjistit, zda by mohl potlačovat úzkosti a deprese u těchto pacientů úspěšněji než běžně používaná antidepresiva. Skutečně se ukázalo, že farmakologická blokáda K_ATP kanálů glibenklamidem u pokusných zvířat snižuje úzkosti a deprese provázející AN v raných stadiích, zejména pak v kombinaci se SSRI antidepresivem (fluoxetinem). Naopak použití agonisty K_ATP kanálů (kromakalimu) účinek daný fluoxetinem zmenšilo.

Son et al. (58) nedávno zkoumali účinky sildenafilu na mitochondrie poškozené beta amyloidem, který je významným článkem v patogenezi Alzheimerovy choroby. Pod vlivem beta amyloidu se v mitochondriích neuronů zvýšila hladina Ca²⁺, což vedlo k zahájení apoptotické kaskády. Hladinu Ca²⁺ se během pokusu podařilo snížit jak sildenafilem, tak agonistou K_ATP kanálů diazoxidem. Použití 5-HD, tedy blokátoru K_ATP kanálů, pozitivní efekt na buňku výrazně omezilo. Tyto závěry naznačují, že pro neuroprotektivní účinek sildenafilu proti vlivu beta amyloidu jsou potřeba otevřené mito-K_ATP kanály.

Jak je vidět z výsledků výše zmíněných studií, mohlo by být vhodné zvážit K_ATP kanály jako nový cíl v léčbě Alzheimerovy choroby, ovšem jen za předpokladu, že bychom byli schopni účinky léčivých látek dostatečně dobře zacílit na problémovou oblast. Bylo by také nutné vytyčit přesnou fázi choroby, ve které se pacient nachází, a příznaky, o jejichž ovlivnění usilujeme. Jak bylo zmíněno výše, jako součást prevence AN by mohli sloužit agonisté K_ATP kanálů napomáhající neuroprotektivnímu účinku sildenafilu. Naopak při již vzniklé AN jsou to antagonisté K_ATP kanálů, kteří by mohli společně s fluoxetinem snižovat úzkosti a deprese spojené nástupem této choroby. Možné budoucí využití ovlivnění K_ATP kanálů v prevenci a/nebo léčbě Alzheimerovy nemoci jednoznačně vyžaduje další podrobné studium všech aspektů takového zásahu.

ZÁVĚR

Je zřejmé, že K_ATP kanály jsou nenahraditelnou strukturou v celé řadě signálních drah a důležitým prvkem v základních fyziologických dějích, bez nichž by život vůbec nebyl možný. Nějakou dobu ještě potrvá, než skutečně porozumíme všem principům fungování těchto kanálů v jasných souvislostech s ostatními ději a než dokážeme tyto znalosti dovést na praktickou úroveň a využít v klinické praxi tak, jak se už stalo s deriváty sulfonylurey v léčbě diabetu. Lze však předpokládat, že látky ovlivňující činnost K_ATP kanálů časem najdou své místo v léčbě celé řady dalších patologií postihující různé orgány lidského těla.

Čestné prohlášení

Autorky prohlašují, že se nenacházejí v žádném střetu zájmů.

Seznam zkratek

5-HD   5-hydroxydekanoát

ADP    adenosindifosfát

AMPK AMP-aktivované proteinkinázy

ATP     adenosintrifosfát

AV       atrioventrikulární

CaMKKβ        Ca²⁺/CaM-dependent protein kinase kinase β

CGRP  calcitonin gene-related peptide

DEND syndrom         developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes

EEG    elektroencefalografie

ERG    elektroretinografie

GLUT transportér glukózy

H₂S      sulfan

K_ATP    ATP-senzitivní draslíkové kanály

K_O2      kyslíkově senzitivní draslíkové kanály

mito-K_ATP       ATP-senzitivní draslíkové kanály v mitochondriální membráně

MPTP 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin

NMDA            N-methyl-D-aspartát

NO      oxid dusnatý

PGC-1α           peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α

PINK1            PTEN-indukované kinázy 1

PNDM            permanentní novorozenecký diabetes mellitus

PTP     protein přechodné propustnosti (permeability transition protein)

SSRI   inhibitory selektivního vychytávání serotoninu

VIP      vazoaktivní intestinální polypeptid

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Markéta Bébarová, Ph.D.

Fyziologický ústav LF MU

Kamenice 5, 625 00  Brno

Tel.: 549 493 147

e-mail: mbebar@med.muni.cz