Pankreatický karcinom – vztah k diabetes mellitus a kouření

Souhrn

Úvod:
Karcinom pankreatu patří k onemocněním s velmi nepříznivým vývojem. Jednou z příčin je neobyčejně agresivní růst nádoru a v naprosté většině případů pozdní, další léčbu limitující diagnostika. Kromě toho neexistuje žádný efektivní screeningový program karcinomu pankreatu, takže jednou z alternativ diagnostiky časných stadií nemoci je identifikace rizikových faktorů spojených se vznikem pankreatického karcinomu. Obecně jako rizikový nádorový faktor je udáváno kouření, a pokud jde o pankreatický karcinom, tak přítomnost diabetes mellitus.

Cílem naší prospektivní studie u osob s karcinomem pankreatu bylo identifikovat nemocné s přítomným diabetes mellitus a rozdělit je na kuřáky a nekuřáky – ve vztahu k nálezu pankreatického karcinomu.

Materiál a metodika:
Celkem bylo zařazeno 83 osob, 50 mužů a 33 žen s pankreatickým karcinomem, a tyto byly rozděleny do 3 skupin – nekuřáci s diabetes mellitus, kuřáci a kuřáci s diabetes mellitus, u skupiny mužů činil průměrný věk 64,2 roku, u žen 59,8 roku. Karcinom pankreatu byl potvrzen histolomorfologicky na základě vyšetření pankreatických biopsií nebo histologie pankreatické tkáně získané během operačního řešení.

Výsledky:
U osob s diabetem byl pankreatický karcinom diagnostikován za 3 a více let od prvých symptomů nemoci, u kuřáků byla většina diagnóz stanovena již do 1. roku od prvých dyspeptických symptomů. Prokázali jsme, že s počtem vykouřených cigaret denně stoupá procento osob s následnou diagnózou karcinomu pankreatu (do 10 cigaret denně u 33,3 % a nad 10 cigaret denně 66,5 %). Přitom největší výskyt karcinomu pankreatu byl spojen se současně přítomným diabetem a kouřením – u 42 osob (50,6 %).

Závěr:
Pankreatický karcinom byl prokázán u 24 % osob s diabetes mellitus, u 25,3 % kuřáků bez diabetu a u více než 50 % kuřáků se současným diabetes mellitus. Domníváme se, že kouření je samostatným rizikovým faktorem indukce pankreatického karcinomu a při přítomném diabetes mellitus kouření riziko vzniku pankreatického karcinomu významně zvyšuje.

Klíčová slova:
pankreatický karcinom – diabetes mellitus – kouření

Úvod

Karcinom slinivky břišní patří v současnosti k malignitám s obzvláště nepříznivou prognózou. Přibližně 250 000 nově diagnostikovaných případů za kalendářní rok je následováno stejným množstvím úmrtí na pankreatický karcinom za stejné období. Jediná efektivní terapie je chirurgická resekce nádoru, ale diagnostika onemocnění je v naprosté většině případů diagnostikou pozdní, a proto není divu, že 5leté přežití onemocnění je udáváno v 5–7 % [1,2]. Navíc pankreatický karcinom patří k nádorům neobyčejně agresivním, metastázy jsou časté i u nádorů centimetrových rozměrů a rezistence k chemoterapii a radioterapii je charakteristickou.

Vzhledem k tomu, že časná diagnostika pankreatického karcinomu je neuspokojivá, jsou hledány rizikové faktory, které mohou vznik nádoru indukovat, průběh onemocnění významně ovlivňovat a které mohou být za určitých okolností časným diagnostickým markerem. Mezi takové faktory patří nepochybně diabetes mellitus a kouření [3,4]. Diabetes mellitus je spojován s pankreatickým karcinom již řadu let [5–8]. Starší studie se věnovaly diabetu jako rizikovému faktoru [9–12], v poslední době je věnována pozornost objevení se diabetu u starších osob jako varujícího signálu z možné následné manifestace pankrea­tické malignity [3,13–15].

Proč dochází ke vzniku malignity, vycházející z exokrinní části pankreatu u osob s diabetem, není stále zcela uspokojivě vyřešeno. U osob s diabetes melllitus 2. typu je významný vliv inzulinové rezistence s následnou zvýšenou tvorbou inzulinu [16–18]. To vede jednak k vyčerpání β buněk pankreatu, jednak dochází ke zvýšení růstových a stimulačních působků, které se významně podílí na karcinogenezi pankreatu. Existuje skupina osob s geneticky indukovaným diabetes mellitus [9], u nichž se pankreatický karcinom většinou objeví po dlouhodobém trvání diabetu, a skupina, kdy se diabetes mellitus objeví krátce před stanovením diagnózy pankreatického karcinomu, a stává se tak prvým možným příznakem vyvíjející se malignity žlázy [19,20].

Kouření je obecně přijato jako samostatný rizikový faktor nejen karcinomu plic, ale i jako možný rizikový faktor u osob s karcinomem žaludku, pankreatu a tlustého střeva. Kouření dle literárních údajů zvyšuje 2–3krát riziko vzniku pankreatického karcinomu [7,21,22]. V naší prospektivní studii jsme u 83 osob s karcinomem pan­kreatu sledovali vztah nemoci k diabetes mellitus a ke kouření.

Statistické hodnocení bylo provedeno pomocí Studentova T-testu.

Materiál a metodika

Bylo vyšetřeno celkem 83 osob z regio­­nů Moravy, u nichž byl histologicky verifikován adenokarcinom pankreatu. Verifikace byla provedena na bioptických vzorcích, získaných buď punkční biopsií pod endosonografickou kontrolou, vyšetřením peroperačních bio­psií, nebo resekátu nádorové tkáně.

Sledovaný soubor tvořilo celkem 33 žen průměrného věku 62,8 roku a 50 mužů průměrného věku 67,1 roku. Charakteristiku souboru ukazuje tab. 1. U 20 osob – nekuřáků byl prokázán karcinom slinivky břišní u 1 z vyšetřených, u 21 osob byl karcinom pankreatu spojen s pravidelným kouřením cigaret po dobu minimálně 5 let. Tyto osoby byly rozděleny na kuřáky do 10 cigaret denně a nad 10 cigaret denně. U kuřáků nad 10 cigaret denně byl karcinom pankreatu diagnostikován v 66,5 % při průměrné době kouření 14,4 roku (p < 0,01).

Ve skupině kuřáků do 10 cigaret denně byl identifikován karcinom pankreatu v 33,3 % při době kouření v průměru 7,8 roku (p < 0,01) (tab. 2).

Zajímavý výsledek jsme získali při hodnocení intervalu, za který od prvých symptomů nemoci byla stanovena diagnóza karcinomu pankreatu. U osob s karcinomem pankreatu a současně přítomným diabetem byla v 50 % případů stanovena diagnóza za 1–3 roky od vzniku symptomů, u osob – kuřáků s karcinomem pankreatu bez diabetu byl u 52,4 % případů diagnostikován karcinom již do 1 roku od vzniku symptomů. Ve skupině osob s karcinomem pankreatu, které byly kuřáky a současně diabetiky, byla dia­gnóza karcinomu stanovena v 35,2 % během 1. roku a v 38,1 % během intervalu ne delším než 3 roky (tab. 3). Z uvedených výsledků vyplývá, že kouření je samostatným významným rizikovým faktorem karcinomu pankreatu a efekt kouření s přítomným diabetes mellitus se v karcinogenezi pankreatu zřejmě potencují.

Diskuze

Naše nálezy potvrzují skutečnost o kouření jako možném rizikovém faktoru při vzniku pankreatického karci­nomu [21,22]. Riziko vzniku karcinomu je dle našich nálezů větší u osob, které pravidelně kouří delší dobu, ve studii 10 let oproti 5 letům a přímo souvisí s množstvím vykouřených cigaret denně. Nehodnotili jsme skupinu tzv. bývalých kuřáků, kdy bylo prokázáno, že u této skupiny není souvislost mezi počtem dříve vykouřených cigaret a vznikem pankreatického karcinomu. Fuchs et al [21] nalezli, že až 20letá expozice kouření je spojena se vznikem pankreatického karcinomu, dle našich výsledků je však tento interval významně kratší. Dle studie Bonelliho et al [4] je však riziko vzniku pankreatického karcinomu u kuřáků mírně nižší – 20,0 %, než je tomu u jiných nádorů, kde je riziko popisováno v rozmezí 15–27 % [12,21,22].

Ve shodě s jinými studiemi [12,23] jsme zaznamenali statisticky významný vztah mezi přítomným diabetes mellitus a pankreatickým karcinomem. Protože v naší studii nepřesáhl BMI 30,0, nezdá se, že by obezita mohla být významným faktorem u nemocných našeho souboru. Existuje však řada dalších faktorů, které jsou dávány do souvislosti s indukcí nádorového bujení pankreatické tkáně u diabetiků [24–26].

U osob s karcinomem pankreatu a současně přítomným diabetem byla v 50 % případů stanovena diagnóza za 1–3 roky od vzniku symptomů, u osob--kuřáků s karcinomem pankreatu bez diabetu bylo 52,4 % případů diagnostikováno již 1 rok od vzniku symptomů. Ve skupině osob s karcinomem pan­kreatu, kteří byli kuřáky a současně diabetiky, byla diagnóza karcinomu stanovena v 35,2 % během 1. roku a v 38,1 % během intervalu ne delším než 3 roky (tab. 2). Znamená to, že karcinom pankreatu u diabetiků má dlouhodobě symptomaticky nevýrazný průběh.

Představa maligní transformace buněk exokrinního pankreatu při primárním postižení buněk endokrinní části žlázy je založena na představě, že zvýšená inzulinová rezistence u osob s diabetes mellitus 2. typu je následována zvýšenou produkcí inzulinu β buňkami pankreatu. Toto vede jednak k vyčerpání kapacity buněk Langer­hansových ostrůvků, ale i k navýšení lokální koncentrace růstových a stimulačních působků, které společně s inzulinemií vedou k malignímu zvratu buněk exokrinního pankreatu.

Je rovněž předpokládána existence 2 podskupin pacientů, u nichž se současně objevil diabetes mellitus a pankreatický karcinom. Prvou skupinu tvoří lidé s diabetes mellitus, který je základním onemocněním, ke kterému se přidávají další rizikové faktory (kouření, nadváha, chronická pankreatitida apod.). Diabetes je zde především terénem, ve kterém dochází k iniciaci karcinogeneze žlázy.

Druhou skupinu tvoří osoby, u nichž se diabetes mellitus 2. typu objevil několik let před objevením se symptomů a stanovení diagnózy pankreatického karcinomu. Lze přepokládat, že u těchto osob, většinou vyššího věku, je objevení se diabetu prvou známkou následně diagnostikovaného pankreatického karcinomu. Ve studii Trny et al [3] byl diabetes mellitus identifikován v 35,2 % zemřelých osob s pankreatickým karcinomem. U 28,1 % osob sledovaného souboru předcházela diagnóza diabetu 3 roky před stanovením diagnózy karcinomu pankreatu.

Epidemiologická data prokazují prakticky dvojnásobně častý výskyt karcinomu pankreatu u osob s diabetes mellitus. Kromě toho je ovšem nutno uvážit i zvyšující se incidenci dia­betes mellitus 2. stupně v naší populaci, což je ve spojení se současným životním stylem [27] jistě významným faktorem vzniku pankreatického karcinomu [28]. Protože je diagnostika karcinomu pankreatu obecně stále dia­gnostikou převážně pozdní a protože vlastní pankreatický adenokarcinom se vyznačuje neobyčejnou agresivitou, včetně metastazování, zdá se být jistým řešením identifikace rizikových faktorů, které jejich nositele umožní dispenzarizovat. Zdá se, že není nic snadnějšího než změnou životních a dietetických návyků, abúzem cigaret nebo změnou tělesné hmotnosti předcházet indukci karcinogeneze pankreatu u těchto osob. Bohužel je stále skutečností, že i přesto, že řadu rizikových faktorů známe, nejsme stále schopni je eliminovat.

Práce je součástí grantového projektu IGA NS 9861–4.

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.
www.fnbrno.cz
e-mail: pdite@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 15. 10. 2010
Přijato po recenzi: 30. 11. 2010