Únavový syndrom u onkologického pacienta: možnosti diagnostiky a léčby

Souhrn

Únava je nejčastější příznak doprovázející nádorové onemocnění a jeho léčbu dle vizuální analogové škály. Až 100 % nemocných uvádí únavu v průběhu onkologické léčby a 40–70 % i rok po jejím ukončení. Vznikl symptom označovaný v anglosaské literatuře jako „cancer-related fatigue“. Je poměrně málo známo o příčinách a mechanizmech únavy. Dle praktických doporučení se používá algoritmus vyhledání, ohodnocení a léčebného ovlivnění únavového syndromu vyvolaného nádorovým onemocněním. Výzkum se v této oblasti zaměřuje na farmakologické a nefarmakologické intervence. Nejvyšší účinnost léčbě únavového syndromu je dokladována pro léčbu anémie erytropoetinem a z behaviorálních opatření zavedení programů na podkladě aerobního cvičení. I přes významný nárůst zájmu o tento problém v uplynulém desetiletí zůstává řada nevyřešených otázek v problematice únavového syndromu souvisejícího s nádorovým onemocněním, respektive s jeho léčbou. V předložené práci se autoři zabývají problematikou únavového syndromu, možnostmi diagnostiky a léčby u nemocných po onkologické léčbě na základě literárních a vlastních zkušeností.

Klíčová slova:
únavový syndrom - protinádorová léčba - aerobní trénink

Úvod

Únava je příznak, který je nejčastěji udáván u pacientů s nádorovým onemocněním. U zdravých jedinců únava všeobecně slouží jako ochranná nebo příjemná odpověď na tělesnou či duševní zátěž. Pro pacienty s chronickým onemocněním se však stává nepříznivým příznakem, který negativně ovlivňuje každodenní činnost a kvalitu života. Únava u onkologických pacientů je jednak důsledkem vedlejšího působení léčby a jednak výsledkem biologického účinku nádoru samotného. Některé z příčin únavy (např. anémie) jsou dobře známé a léčitelné, ale patofyziologie únavy zůstává všeobecně málo poznána, a z toho vyplývá i malá terapeutická účinnost [1,2].

Nicméně právě v onkologii jsou jisté pokroky patrné a únava související s nádorovým onemocněním začala být uznávána jako klinická diagnóza. V roce 1998 byla zahrnuta kritéria pro únavu do Mezinárodní klasifikace nemocí. Kritéria požadují přítomnost významné únavy, ztrátu energie nebo zvýšenou potřebu odpočinku, nepřiměřenost změn v úrovni intenzity každodenní činnosti v průběhu 2 týdnů posledního měsíce [3]. V roce 2003 zveřejnila NCCN (National Comprehensive Cancer Network) doporučení pro její léčbu, která odrážejí názory a zkušenosti skupiny odborníků [4].

Únava je vícerozměrný jev ovlivňovaný fyzickými, psychosociálními a dalšími faktory. NCCN definuje únavu související s nádorovým onemocněním jako trvalý subjektivní pocit únavy ve vztahu k nádorovému onemocnění nebo jeho léčbě, který zasahuje do obvyklé činnosti. Výskyt únavy je ve studiích s pacienty s onkologickou diagnózou udáván v rozsahu 70-100 % v průběhu léčby a u 30-75 % měsíce až roky po ukončené terapii [5]. V doporučení NCCN je zmíněno 7 faktorů, které jsou považovány za časté příčiny vedoucí ke vzniku únavového syndromu: jedná se o bolest, úzkost, poruchy spánku, anémii, poruchy výživy, sníženou fyzickou zdatnost a výskyt doprovodných onemocnění [4].

Tyto definované faktory je třeba včas diagnostikovat. I když se nevyskytují samostatně, nebo nejsou dokonce jedinou příčinou únavy jednotlivce, zvyšují její stupeň a jejich léčení je iniciálním krokem ke snížení vnímání únavy. Výzkumy potvrzují vztah mezi bolestí a únavou, úzkostí a únavou, dekondicí a únavou. Dobře prokázané jsou také vztahy mezi anémií a únavou a mezi poruchami spánku a únavou. Přestože se problematikou únavového syndromu v onkologii intenzivně zabývají některá pracoviště, teprve v poslední době vznikl specifický termín cancer-related fatigue (CRF). I přes objasnění některých mechanizmů vedoucích ke vzniku CRF nejsou dodnes všechny známy. Jedná se o multifaktoriální proces, v němž působí řada fyziologických a psychosociálních faktorů [2,6].

Fyziologické faktory

Mezi faktory, které nejvíce přispívají k rozvoji únavy, řadíme anémii, vlastní onkologickou léčbu, nádorovou kachexii a uvolňování cytokinů. Anémie je nejčastější příčinou únavového syndromu u onkologických pacientů. Krvácení, hemolýza, poruchy výživy, stejně jako zvýšená produkce cytokinů, které paralyzují diferenciaci prekurzorů červené krevní řady, snížená tvorba erytropoetinu, snížené zásoby železa, útlak kostní dřeně nádorovými buňkami jsou potenciální příčiny anémie doprovázející nádorové onemocnění. Cytotoxická chemoterapie a radioterapie mohou také přispívat k rozvoji anémie. Z přehledu publikovaných prací vyplývá, že nejčastěji ovlivňuje vznik anémie chemoterapie u pacientů s hematologickými, plicními, gynekologickými a urologickými malignitami, u nichž je popisována její incidence asi v 50-60 % [5,7].

Nádorová kachexie je často zahrnuta na seznam faktorů, které přispívají k rozvoji únavy. Cytokiny vznikající jako vedlejší produkt buněčného poškození mohou ovlivňovat hypotalamické centrum hladu, a mohou tak zprostředkovat rozvoj kachexie [8]. Únava je také způsobena ztrátou živin jako důsledek anorexie, zvracením a zvýšeným metabolickým obratem [9,10]. Cytokiny jsou uvolňovány ve větším množství u onkologických pacientů než u zdravých jedinců. Mohou přispívat k rozvoji únavy zvýšeným vlivem na endokrinní systém a neurotransmitery. Vysoké koncentrace tumor-nekrotizujícího faktoru α (TNFα), interleukinu-1 a interleukinu-6 byly popsány u různých typů nádorů. Mohou vyvolat řadu symptomů, únavu nevyjímaje [11].

Únava je na druhé straně častým vedlejším účinkem při léčbě interferonem, který indukuje sekreci interleukinů 1, 2, 6 a 8 a TNFα. Léčba monoklonálními protilátkami proti TNFα zmírňuje stupeň únavy. Zda je zvýšené uvolnění cytokinů u nádorů a jejich léčby důležité pro rozvoj únavy, zůstává přes výše uvedená tvrzení prozatím sporné [12,13].

Psychosociální faktory a snížená tělesná zdatnost

CRF je sdružen s psychosociálními faktory, jako je úzkost a deprese, potíže se spánkem, problémy se zaměstnáním na plný úvazek a nízká tělesná zdatnost. Únava je inverzně spojena s úrovní fyzické aktivity a funkční kapacitou. Sedavý způsob života a snížená zátěžová tolerance vedou ke zvýšené únavnosti. Paradoxně je ze strany zdravotníků často doporučován větší odpočinek a snížená fyzická denní aktivita, než je u onkologického pacienta žádoucí [14,15].

Diagnostika CRF

Vyhodnocení pomocí dotazníků

Rozhodnutí o léčbě CRF jsou založena na stupni potíží jednotlivého pacienta. Pro zhodnocení únavy je třeba vzít do úvahy jak subjektivní, tak objektivní údaje. Poněvadž je únava primárně subjektivní příznak, je nejčastějším způsobem ohodnocení únavy sebe hodnotící zpráva. Proto byla vytvořena řada metod založených na subjektivním hodnocení únavy nemocným, které mohou být rozděleny na tzv. jednorozměrné a vícerozměrné přístupy [16].

Mezi nejčastěji užívané patří vyhledávací metoda pro posouzení únavy (Brief fatigue inventory), která obsahuje 9 položek rozdělených na 10stupňové škále hodnotící velikost únavy a její vliv na schopnost pacienta k habituální činnosti.

Praktické doporučení NCCN pro únavu navrhuje algoritmus, který zahrnuje následující fáze: vyhledání, primární ohodnocení, farmakologickou nebo nefarmakologickou intervenci a opakované ohodnocení. Patří v současné době k nejužívanějším metodikám hodnocení na řadě pracovišť [17]. Obdobně je dnes velmi často používán dotazník kvality života EORTC QLQ C-30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer) [18].

Piperova škála únavy (PFS) je používána k měření subjektivní únavy. Obsahuje 27 položek ve 3 sekcích. První sekce má 1 položku, která udává dobu trvání, po kterou má jedinec pocit únavy. Druhá sekce zahrnuje 22 položek, které jsou rozděleny do4 subjektivních rozměrů: chování (6 položek), smysly (5 položek), poznávání (6 položek)a city (5 položek). V každé položce je rozsah bodů 0-10, celkové hodnocení je potom 0-220 bodů. Třetí sekce obsahuje 4 otázky o vnímání příčin, účinku a vedlejších příznaků únavy a spolehlivosti měření [19].

Škála pro funkční ohodnocení únavy při léčbě malignity (FACT-F) obsahuje 28 položek k ohodnocení kvality života v závislosti na zdraví a 13 dalších položek k ohodnocení únavy [20].

Schwartzova škála únavy obsahuje 28 položek rozdělených do 4 podškál. Existuje také revidovaná verze, se 6 položkami měřícími 2 rozměry [21].

MFI-20 (multidimensional fatigue inventory) obsahuje 20 položek a pokrývá 5 oblastí: všeobecnou únavu, tělesnou únavu, pokles aktivity, sníženou motivaci a psychickou únavu [22].

VAS (visual analogue scale) zahrnuje1 nebo 2 skupiny příznaků nebo výstupů ve vztahu k příznakům, jakým je např. kvalita života a schopnost provádět denní činnosti. Pacienti hodnotí jejich vnímání umístěním značky na 100 mm přímce, která určí velikost příznaku. VAS měření jsou spolehlivá a jsou hojně využívána. Výhodou tohoto přístupu je měření několika příznaků současně, ale nevýhodou je jednorozměrnost informací [23].

Jedním z nejrozšířenějších dotazníků v klinické praxi na vyhledávání depresivních stavů je CES-D (Center of Epidemiologic Studies-Depression Scale) [24].

Objektivní vyhodnocení kardiopulmonální výkonnosti

K sofistikovaným metodám vyhodnocujícím kardiopulmonální výkonnost patří bezesporu spiroergometrické vyšetření. Tato metoda poskytne komplexní pohled na funkci kardiovaskulárního systému, ventilaci a metabolizmus pracujících svalů. V klinické praxi je nezastupitelná především u nemocných se srdečním onemocněním (stavy po srdečním infarktu, chronické srdeční selhání), v diferenciální diagnostice dušnosti a stanovení tělesné zdatnosti. Spiroergometrie je dynamický zátěžový test s analýzou plicní ventilace a výměny CO₂ a O₂. Většina běžných fyzických aktivit je závislá na aerobním hrazení energie, a proto je omezena schopností dodat pracujícím svalům potřebné množství kyslíku a schopností svalů tento kyslík využít k aerobní fosforylaci ADP (adenozindifosfátu) na ATP (adenozintrifosfát). Významným globálním ukazatelem tělesné výkonnosti organizmu je stanovení vrcholové spotřeby kyslíku (pVO₂), což je příjem kyslíku při maximální zátěži. Právě spotřeba kyslíku je ovlivněna transportním systémem, který tvoří plíce, krevní oběh, krev a svaly. Dalším důležitým ukazatelem výkonnosti je stanovení metabolických ekvivalentů (MET). Za bazálních podmínek 1 MET = 3,5 ml O₂/min/kg. Oba ukazatelé mohou objektivizovat, jakou fyzickou zátěž může pacient v každodenním životě absolvovat (tab. 1).

Stanovením anaerobního prahu (AT) pomocí hladin laktátu, pomocí výdeje CO₂ a příjmu O₂ či z průběhu minutové ventilace určíme mez, nad kterou se část energetické potřeby pracujících svalů začne hradit anaerobně. AT bývá dosažen při hodnotách 40-60 % VO_2max (maximální spotřeba kyslíku). Práci pod úrovní AT lze vykonávat dlouhodobě v setrvalém stavu, práce nad úroveň AT představuje výrazně zvýšenou kardiopulmonální a metabolickou zátěž a lze ji vykonávat poměrně krátkou dobu. Proto je měření AT velmi důležité pro stanovení tréninkového či rehabilitačního programu a pro kontrolu jeho efektu na kardiopulmonální a svalovou výkonnost jedince [25,26]. Měření zmíněných ukazatelů dnes již nepatří jen do oblasti sportovní medicíny, ale je neodmyslitelnou součástí diagnostiky a vedení léčby nemocných s chronickým srdečním selháním a po srdečním infarktu. Jejich použití v diagnostice či vyloučení CRF je velmi slibné [27] (graf 1).

Nefarmakologická opatření

V klinických studiích, zabývajících se ovlivněním únavového syndromu u onkologických pacientů, je pravidelná fyzická aktivita zařazena mezi významné faktory v boji proti únavě. Pozitivní ovlivnění únavy aerobním tréninkem je založeno na tvrzení, že toxický vliv nádoru a eventuálně i léčebného procesu způsobí sníženou tělesnou aktivitu během léčby, což vede ke snížení funkční kapacity jedince. Pro vykonávání běžných denních činností tak musí být vynaloženo větší úsilí a větší energetický výdej s následným zvýšením stupně únavy. Aerobní cvičení může snížit energetické ztráty a zvýšit funkční kapacitu, a tím redukovat úsilí a snížit únavu. Zvýšená cirkulace při cvičení může usnadnit snížení hladin cytokinů zprostředkujících únavovou odpověď. Studie, které se zabývaly vlivem cvičení na únavu v průběhu léčby nádorového onemocnění nebo po jejím ukončení, ukazují na statisticky významně snížený stupeň únavy ve srovnání s kontrolními skupinami. Všechny formy cvičení byly provedeny v aerobním režimu a zahrnovaly jak domácí chodecké programy, tak i zátěže na běhátku nebo bicyklovém ergometru v laboratorních podmínkách [3,28].

Je prokázáno, že aerobní cvičení vede ke snížení únavy u cvičících jedinců o 40-50 %. Přitom u onkologických pacientů je adherence ke cvičení 60-80 % u domácích programů a 100 % v laboratorních nemocničních studiích. Na druhé straně u zdravých dobrovolníků byl zaznamenán v průběhu studií až 50% úbytek jedinců v průběhu studie [3]. V několika studiích zaměřených na nemocné po transplantaci krvetvorné tkáně se prokázalo snížení únavy a emoční poruchy a zlepšení hematologických parametrů po zátěži [29].

Změny v zátěžové toleranci a funkční kapacitě jsou obvykle objektivizovány dynamickým zátěžovým testem na ergometru nebo běhátku prováděným do vzniku symptomů či subjektivního maxima nebo 12minutovým chodeckým testem a srovnávány s úrovní únavy. Aerobní cvičení jako intervence únavového syndromu u onkologických pacientů má na základě závěrů naprosté většiny studií prospěšný vliv, snižuje významně únavu a zlepšuje kvalitu života [3,30,31].

Dnes existují různá doporučení pro preskripci pohybové aktivity. Před stanovením rehabilitačního programu je nutno diagnostikovat a eliminovat 7 faktorů: bolest, emoční stres, poruchy spánku, anémii, poruchy výživy, dekondici a doprovodná onemocnění. Pokud není žádný z těchto faktorů přítomen, můžeme pacientovi bez obav sestavit tréninkový program. V opačném případě je nutno přistupovat přísně individuálně.

Pacientům doporučíme dynamickou zátěž středně těžké intenzity, obvykle na 50-70 % maximální tepové frekvence dosažené při zátěžovém testu. Pokud je k dispozici spiroergometrické vyšetření, stanovujeme tréninkovou tepovou frekvenci (TF) dle hodnot při dosažení anaerobního prahu. Dle subjektivního vnímání zátěže by měl nemocný trénink hodnotit dle Borgovy škály hodnotami 11-13 [32] (tab. 2). Borgova stupnice námahy představuje subjektivní hodnocení nemocného od námahy extrémně lehké až po extrémně těžkou. Číselná stupnice představuje orientačně po přidání nuly tepovou frekvenci odpovídající vykonávané námaze. Toto subjektivní hodnocení námahy je velmi často používáno u nemocných se srdečním onemocněním.

Cvičení by mělo být prováděno 3-5krát týdně po dobu 15-30 minut a vždy by je měl pacient vnímat jako příjemnou únavu. Mocková et al doporučují aerobní trénink na TF > 50 % srdeční rezervy, kterou stanovují jako 220 – věk – klidová TF [33,34]. Schwartz et al doporučují u asymptomatických pacientů trénovat na 65-80 % maximální TF (35). Segal et al kombinují aerobní cvičení s rezistenčním tréninkem na úrovni 60-70 % 1-RM (one-repetition maximum, tj. maximální zátěž v kilogramech, kterou pacient cvikem překoná) [36]. Dle doporučení NCCN Fatigue Practice Guidelines by měl nemocný začít s pravidelným cvičením již v období zahájení onkologické léčby. Nicméně v této fázi je přístup ke cvičení značně individuální a výrazně omezen symptomatologií nemocného. Přínos aerobního cvičení v průběhu léčby na kvalitu života nemocného s eliminací únavového syndromu byl prokázán klinické praxi [3,37]. V nedávné době byly publikovány studie na zvířatech, které prokázaly příznivý vliv aerobního cvičení na potlačení kardiotoxicity doxorubicinu [38,39].

Před zahájením tréninkového programu by měl mít každý nemocný provedeno kromě zátěžového testu i echokardiografické vyšetření pro stanovení funkce srdce. Netýká se to jen dospělých nemocných s doprovodným kardiovaskulárním onemocněním, ale všech pacientů bez ohledu na věk, kteří byli léčeni kardiotoxickými režimy. Snížená zátěžová tolerance a únava mohou souviset s dysfunkcí srdce, ale na druhé straně srdeční symptomy mohou být zastřeny celkovými následky onkologické léčby. Pro tento případ jsou navrhovány různé diagnostické algoritmy [31] (graf 2).

Vedle cvičení řadíme k základním nefarmakologickým intervencím také vzdělávání a osvětu. Když pacient zná možné příznaky únavového syndromu v průběhu léčby, je lépe připraven je překlenout. Strategie pro překonání únavy zahrnuje šetření energií, kterého lze docílit rozdělením denní činnosti na periody aktivity a odpočinku, naplánováním prioritních prací na vhodný čas a odložení méně důležitých a energeticky náročných činností. Zábava a rozptýlení také pomáhají ke snížení únavy regulovaným stimulováním mozkové kůry. Jiné důležité metody k překonání únavy zahrnují techniky na ovlivnění stresu, jako je relaxace a podpůrné psychoterapeutické skupiny. Poruchy spánku mohou způsobit únavu a následně umocnit depresi a úzkost jako reakci na vnímání onemocnění a neschopnost plnění obvyklých úkolů [2].

Farmakologická opatření

Farmakologická intervence je indikovaná ve specifických případech, mezi které patří např. léčba anémie, endokrinních a metabolických poruch, deprese atd. Erytropoetin použitý k léčbě chronické anémie po chemoterapii vedl ke zvýšení hladiny hemoglobinu korelující se zvýšením fyzické zdatnosti, snížením únavy a zlepšením kvality života. Zvýšení maximální tělesné výkonnost na úroveň minimálně 5 MET (metabolický ekvivalent) je považováno za dostačující pro vykonávání všech základních denních činností [40].

Mezi léčebný potenciál únavového syndromu patří vedle erytropoetinu také psychostimulancia (metylfenidát, modafinil, pemolin, dextroafetamin), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a podávání nízkých dávek kortikosteroidů (dexametazon, prednizon) [41-43]. Léčba kachexie, anorexie, stabilizace a optimalizace tělesné hmotnosti je nezbytným předpokladem pro zahájení kondičního cvičení [44].

Léčba bolesti je nezbytnou součástí onkologické terapie. Metylfenidát podávaný v paliativní péči vede ke zmírnění somnolence vyvolané opioidními analgetiky. Ve studii pacientů léčených interferonem pro melanom byl podán metylfenidát a současně byl aplikován program aerobního cvičení. Studie prokázala snížení únavy po aplikaci metylfenidátu ve srovnání s kontrolní skupinou, která absolvovala jen samostatný aerobní trénink [45,46].

Závěr

Ačkoliv je únava jedním z nejčastějších příznaků nádorového onemocnění a léčby nádoru, vyhodnocení a léčebné ovlivnění tohoto symptomu není jednoduché. Je to způsobeno nedostatkem důkazných intervencí k ovlivnění únavového syndromu vyvolaného nádorovým onemocněním. Pouze 2 intervence, úprava anémie a cvičení, mají v současné době důkazy, podporující jejich účinnost. Úprava anémie zvyšuje stupeň aktivity a zlepšuje kvalitu života. U pacientů bez anémie jsou převažující behaviorální intervence, z nichž mezi nejúčinnější patří aerobní cvičení a psychosociální intervence.

Současné znalosti léčby únavového syndromu u onkologických nemocných poukazují na existenci nedostatků v poznání základů fyziologických mechanizmů únavy. Klinické studie by měly mít větší soubory, standardizované postupy na hodnocení a kvantifikaci únavy a užívat randomizované kontrolní skupiny. Metody hodnotící únavu jsou vysoce variabilní, a proto je udáván výskyt únavového syndromu vyvolaného nádorovým onemocněním v poměrně širokém rozsahu 60-100 %, což je odrazem jednak různorodosti postižené populace a dále i požitím rozdílných metod hodnotících únavu. Navíc použité metody se velmi často opírají o subjektivní popis únavy pacientem. Z metaanalýzy randomizovaných studií z databáze MEDLINE vyplynulo, že studie neměly jasně definované primární cíle, pracovaly s poměrně malými soubory nemocných a měly nekonzistentní hodnotící metodiku, což může být pro stanovení výsledků problematické [30].

Dle našeho názoru by měly další studie v této oblasti užívat vhodně definované primární cíle a opírat se o objektivní stanovení kardiopulmonální výkonnosti pacienta. Ukazuje se, že objektivizace kardiopulmonální výkonnosti, např. provedením spiroergometrického vyšetření, podstatně sníží počet nemocných po onkologické terapii, kteří dle dotazníků udávají CRF. Objektivní údaje takto získané mají velký význam pro další sportovní, společenské aktivity a zařazení nemocného do běžného života. Dle vlastních zkušeností z testování nemocných po onkologické léčbě spiroergometrií víme, že počet nemocných udávajících CRF se takto sníží až o 40 % [47,48].

Proto programy obsahující aerobní zátěže, psychosociální intervenci (zaměřená na detekci a léčbu depresivních příznaků) a popřípadě použití stimulujících medikamentů patří mezi slibné přístupy v řešení CRF. Mezi další přístupy, které je ale nutno objektivizovat randomizovanými studiemi, patří hormonální léčba růstovým hormonem, androgeny, protizánětlivými léky a dietní intervence. Blízkým cílem klinických studií by mělo být zlepšení poznání etiologie únavy, studium vztahu mezi únavou a doprovodnými příznaky a vyhodnocení léčebných intervencí. Dobře navržené studie jsou nezbytně nutné k rozvoji podpůrných strategií vedoucích ke snížení příznaků spojených s nádorovým onemocněním. Je nutná orientace na celkovou kvalitu života, a ne pouze na „ovlivnění základního onemocnění“.

MUDr. František Jedlička

www.fnbrno.cz

e-mail: fjedlicka@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 8. 3. 2007

Přijato po recenzi: 26. 3. 2007