Zpráva z kongresu ECCO v Amsterdamu
17th ECCO – 38th ESMO – 32nd ESTRO

Stáhnout PDF

Autoři: L. Poláková
Vyšlo v časopise: Urol List 2013; 11(4): 59-63

Setkání probíhalo ve dnech 28. 9.–1. 10. 2013 a jako přední onkologický kongres je jedinečné v tom, že zahrnuje sedm vedoucích organizací na poli onkologie (ECCO, ESMO, ESTRO, ESSO, EACR, EONS a SIOPE), a poukazuje tak na důležitost komplexního přístupu ke všem oblastem onkologie, s maximální orientací na pacienta, který vždy stojí v centru našeho zájmu a úsilí.

Oproti kongresu ve Stockholmu roku 2011 dramaticky vzrostl počet přihlášených abstrakt, a to na 3 176, tedy o rekordních 38 procent. Nejvíce prací pocházelo z Japonska, dále pak z Nizozemí, Velké Británie, Itálie, Španělska a USA. Bazální výzkum a výzkum léčiv tvořil 23 % prací, a jasně tak prokazoval svůj význam na tomto setkání. Podtrhuje také jedinečnost této akce, kde se na jednom místě setkávají vědci s kliniky, aby společně pátrali po základech malignit, řešili vhodnou diagnostiku, léčbu a ostatní péči. Tematicky v nejhojnějším počtu jsou zastoupeny malignity gastrointestinálního traktu (GIT) (20 %), v těsném odstupu následují skupiny zabývající se tumory prsu, na třetím pak malignity urologické, nádory plic, krku a hlavy. Gynekologické nádory svou četností vzrostly o 64 % v porovnání s rokem 2011.

Amsterdam, jedno z nejhezčích měst v Evropě, uvítalo návštěvníky plně vybavenými prostorami kongresového centra RAI, svou architekturou, dobrou dopravní infrastrukturou, zajímavou historií a také hezkým počasím.

Kongres byl zahájen slavnostní recepcí s projevem prezidenta ECCO C. J. H. van de Veldeho a Dr. Suzanne Topalian promluvila na téma Mobilizace imunitního systému k terapii rakoviny. Následující dny hojné davy účastníků sledovaly pečlivě vybrané přednášky, sympozia a diskuse.

Sekce s urologickou tematikou se zabývala jak výsledky bazálního výzkumu, tak jejich možnou aplikací do klinické praxe, aktuálními výsledky nejnovějších studií v oblasti prognostických faktorů při terapii metastatického karcinomu prostaty, renálního karcinomu, terapií pokročilých stavů s přítomností kostních metastáz, z dalších sekcí byly zajímavé pohledy na terapii pacientů vyššího věku s jejich komorbiditami, přínos radiologické diagnostiky pomocí nových modalit, nebo možnosti ochrany zdravých tkání a orgánů při radioterapii prostaty.

Karcinom ledviny (RCC)

V posledním desetiletí se terapie karcinomu ledviny výrazně změnila, cílené terapie se staly nedílnou součástí léčebných schémat u metastatického RCC (mRCC). To vedlo k zlepšení celkového přežití. Dnes se v 1. a 2. linii uplatňuje několik látek, zaměřených především na délku doby do progrese onemocnění. Ovšem u každé třídy preparátů je jistá toxicita příslušná typu látky a jako takovou je potřeba ji zahrnout do procesu stanovení léčby. Poznání mechanismu účinku je důležité v naplánování jednotlivých kroků a zahrnuje též vhodné načasování operace v kombinaci s preparáty k cílené terapii. Role těchto preparátů v adjuvanci a neoadjuvanci stále není zcela jasná, probíhající studie mají za cíl stanovit nejlepší sekvenční léčbu. Výsledky studií by mohly ukázat směr ke zlepšení přežití pacientů a snížení toxicity léčby.

Podle multicentrické studie prezentované A. Bamiasem zůstává u pacientů s mRCC léčených sunitinibem nefrektomie jako terapeutická modalita spojená s lepšími vyhlídkami pacienta. Pacienti, kteří podstoupili nefrektomii, byli mladší (< 65 let 76 % vs 54 %, p = 0,011), častěji léčeni IFN (40 % vs 10 %, p < 0,001), měli nižší výskyt neutrofilie (45 % vs 73 %, p = 0,006) a abnormální hodnoty LDH (15 % vs 52 %, p < 0,001), ale měli častěji více než 2 místa metastazování (44 % vs 24 %, p = 0,02). Lokalizace metastáz neovlivnila rozhodnutí o provedení nefrektomie.

Pacienti s nefrektomií žili signifikantně déle než pacienti bez nefrektomie (medián celkového přežití, OS 24 měs vs 10 měs, p < 0,001). Ze studie vyplývá, že nefrektomie je nabízená pacientům s mRCC s příznivějšími prognostickými rysy.

Informace týkající se výběru pacientů vhodných k tomuto postupu budou dále sledovány ve III. fázi prospektivních studií (CARMENA, SURTIME).

Práce prezentovaná V. Grűnwaldem ukazuje, že odpověď tumoru ve smyslu jeho zmenšení je nezávislý prognostický faktor celkového přežití u pacientů s mRCC. Ti, u kterých byla zaznamenána největší redukce tumorózní masy, dosáhli značného benefitu s delším celkovým přežitím. Maximální snaha o redukci masy by tedy měla být cílem naší terapie.

Další studie z oblasti terapie mRCC se zabývaly především sledováním bezpečnosti a účinnosti již ověřených preparátů u širší populace pacientů, kteří nesplňovali kritéria pro zařazení do dřívějších klinických studií (sunitinib), dále pak rolí sunitinibu v terapii mRCC jako adjuvance po nefrektomii, porovnáním účinnosti sunitinibu a interferonu-α (IFN-α), kde sunitinib prokázal vyšší účinnost a delší dobu celkového přežití (overall survival, OS) (30 vs 24,8 měsíce).

Open-label studie fáze II sleduje účinek látky everolimus v 1. linii u papilárního mRCC (studie RAPTOR). Konečné výsledky jsou velmi slibné z hlediska celkového přežití (medián OS 21 měsíců) i z hlediska doby do progrese (progression free survival, PFS) (medián 7,8 měsíce). Nejčastější vedlejší účinky jsou astenie, únava a anémie, 27 % pacientů kvůli nim nepokračovalo v terapii.

Další prezentované studie poukázaly na možnost intra-nádorové heterogenity mRCC, což následně vede k nerovnoměrné léčebné odpovědi měřitelné velikostí a počtem metastáz v průběhu léčby pomocí VEGFR-TKI.

R. Motzer (USA) přednesl výsledky fáze III studie s podáváním dovitinibu vs sorafenibu u pacientů s mRCC po předchozí terapii antiVEGF a mTOR inhibitory. Open-label randomizovaná multicentrická studie se zabývala možností terapie těch pacientů, kteří progredovali i přes probíhající léčbu pomocí antiVEGFR a mTOR. Dovitinib inhibuje receptor pro růstový faktor fibroblastů (fibroblast growth factor receptor, FGFR), stejně jako receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) a receptor destičkového růstového faktoru (platelet derived growth factor receptor, PDGFR) a tím prokazuje své místo v této terapii. Primárním cílem studie bylo prokázat delší dobu do progrese onemocnění, dalšími cíli byly celkové přežití, hodnocení odpovědí a bezpečnost.

Výsledky již byly publikovány (Clin Cancer Res 2013; 19: 1257–1268) a neprokazují vyšší účinost dovitinibu v porovnání se sorafenibem u těch, kteří progredovali na předchozí cílené antiVEGF a mTOR léčbě. Poprvé je ale prokázána aktivita a bezpečnostní profil tyrozinkinázového inhibitoru u pacientů s progresí po předchozí antiVEGF a mTOR léčbě.

T. Eisen nabídl výsledky II./III. fáze randomizované studie s naptumomab estafenatoxem a IFN-α versus IFN-α. Naptumomab estafenox je fuzní protein protilátky 5T4 a superantigenu SEA/E-120. Primárního cíle, tedy celkového přežití, nebylo dosaženo, avšak u populace pacientů s nízkými výchozími hladinami IL-6 a anti-SEA/E-120 v séru byla doba celkového přežití delší. Výsledky zdůrazňují potenciální roli výchozí hladiny IL-6 jako prediktivního faktoru pro imunoterapii a léčbu pomocí TKI u pacientů s RCC. Na druhé straně tyto výsledky vyžadují další podrobné studie s naptumomab estafenatoxem u předem definované skupiny, například v kombinaci nebo sekvenčně s TKI.

Francouzská genomová studie sledovala výskyt C-MET, receptoru tyrozinkinázy v buňkách papilárního RCC (oba subtypy), a jeho aktivaci. Výsledky ukazují na zajímavou roli c-MET u pRCC a podporují zájem o jeho další zkoumání.

Karcinom prostaty (pc)

Mnoho prací bylo soustředěno na objasnění optimální sekvence léčby pokročilého metastatického karcinomu prostaty (mCRPC) s využitím nejnovějších poznatků o inhibici androgenních receptorů (AR), imunoterapie a odhalení mechanismu rezistence.

J. Schalken prezentoval možnosti vzniku kastrační rezistence u PC, kde tumorózní masa produkuje vlastní androgeny, a proto jsou AR v nádorových buňkách i přes kastrační hladiny testosteronu stále aktivní. Mechanismy vedoucí ke vzniku rezistence jsou jednak adaptace a následná zvýšená exprese genu pro AR, jednak mutace, dále i zvýšení steroidogeneze uvnitř nádoru. Tyto mechanizmy jsou pak atakovány novými preparáty, jako jsou abirateron acetát (inhibitor CYP 17, který selektivně působí na syntézu extragonadálních androgenů), nebo enzalutamid (inhibitor AR).

M. Wirth prezentoval nové léčebné možnosti u pacientů s CRPC. Po selhání 1. linie terapie docetaxelem se ve III. fázi studie prokázal benefit abirateronu a cabazitaxelu. Tyto výsledky potvrdila i konečná analýza studie Cougar 301, hodnotící vliv abirateronu na přežití.

Terapie abirateronem před podáním docetaxelu byla zkoumána studií COU-AA-302 a zahrnovala asymptomatické nebo jen mírně symptomatické pacienty s CRPC. Prokázala efekt v delší době do progrese onemocnění, také mírné zlepšení celkové doby přežití, i když nesignifikantní. Tato studie vedla ke schválení použití abirateronu u pacientů nepředléčených docetaxelem.

Studie III. fáze AFFIRM sledovala enzalutamid (inhibitor AR, s vyšší afinitou k AR než bicalutamid) v léčbě pokročilého CRPC, po aplikaci docetaxelu v 1. linii. Doba přežití se u enzalutamidu zvýšila oproti placebu z 13,6 měsíce na 18,4 měsíce, další efekt byl zaznamenán u viscerálních metastáz a prodloužení doby do první SRE. To vedlo ke schválení enzalutamidu u FDA, schválení EMA se očekává brzy.

Dalším testovaným preparátem je radium 223 dichlorid (alpharadin), alfa zářič testovaný u pacientů s CRPC s kostními lézemi. Pacienti v této studii progredovali po podání docetaxelu nebo jim nemohl být docetaxel podán. Alpharadin prokázal signifikantní prodloužení celkového přežití v porovnání s placebem (14 vs 11,2 měsíce) a byl schválen americkou FDA, jeho schválení v Evropě se očekává brzy.

Slibné jsou též výsledky studie E. Efstathiou et al s kombinací výše uvedených léčiv, konkrétně enzalutamidu a abirateronu, vedoucí k zesílení cílené terapie (inhibice AR a syntézy androgenů). Jejich bezpečnostní profil je vyhovující a vede k depleci androgenů, také k významnému poklesu PSA u pacientů s pokročilým CRPC.

Na poli imunoterapie byly představeny produkty, které jsou registrovány pro použití u CRPC a dalších solidních maligních nádorů.

Studie s použitím sipuleucelu-T (produkt aktivní buněčné imunoterapie, skládající se z dendritických buněk izolovaných z krve, kultivovaných s kyselou prostatickou fosfatázou/GM-CSF) ukazuje, že doba do progrese a reakce PSA nejsou vhodné cíle při zkoumání v imunoterapii PC. Jediný signifikantní cíl klinického výzkumu je celkové přežití, a toho bylo dosaženo. Navození imunitní odpovědi je však pouze první krok, měl by být následován eliminací nádorové populace ve svém mikroprostředí.

V multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii CA 184-043 se ve III. fázi porovnávalo celkové přežití u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a kostními metastázami, kteří byli léčeni ipilimumabem versus placebem s následnou radioterapií (RT).

W. R. Gerritsen prezentoval výsledky, které ukazují na numericky vyšší celkové přežití při použití ipilimumabu (11,2 vs 10,0, tedy 47 % vs 40 %), ale tento benefit nebyl statisticky prokázán. Analýzy vedou k závěru, že z této terapie by mohli v budoucnu profitovat pacienti s minimálními projevy nemoci. Vedlejší účinky byly převážně spojeny s poruchami imunity, ve velké míře byly reverzibilní a dobře zvládnutelné. Pokračující III. fáze u pacientů s CRPC bez užití chemoterapie zatím své výsledky vyhodnocuje.

M. R. Smith přednesl přínosný výsledek III. fáze multicentrické dvojitě zaslepené klinické studie s aplikací denosumabu u mužů s nemetastatickým CRPC, ale s vysokým rizikem vzniku kostních metastáz (definováno jako PSA ≥ 8,0 ng/ml a/anebo PSADT ≤ 10 měs), kde denosumab signifikantně prodloužil dobu do vzniku kostních metastáz (Smith et al, Lancet, 2012). PSA doubling time (PSADT) hraje klíčovou roli jako vhodný prognostický faktor v předpovědi progrese u mužů s CRPC.

E. Small přednesl výsledky II. fáze klinické studie s podáním sipuleucelu-T spolu nebo následně s abirateronem u mužů s mCRPC. Sipuleucel-T a abirateron podávaný s prednisonem jsou schváleny americkou FDA pro asymptomatické nebo málo symptomatické pacienty s mCRPC. Suprese androgenní osy pomocí abirateronu může vést ke stimulaci imunitní odpovědi a s použitím sipuleucelu-T se předpokládá synergický účinek. Avšak prednison, který se používá s abirateronem, by mohl narušit produkci sipuleucelu-T a/anebo imunitní odpověď, pokud bude podáván současně se sipuleucelem-T. Je to první studie, která se zabývá kombinací těchto preparátů.

Data ukazují, že sipuleucel-T není rušen ve svém účinku podáním abirateronu s prednisonem. Vedlejší účinky byly mírné a dobře zvládnutelné.

Mnoho studií se orientovalo na molekulární problematiku a možnosti predikce léčebné odpovědi pomocí nových biomarkerů, jejichž význam v terapii či predikci léčby není zatím plně jasný. Mezi nejvíce zkoumané patří CTC (circulating tumor cells).

Tombal et al analyzovali výhody degarelixu (LHRH antagonisty) oproti LHRH agonistům v terapii hormondependentního PC. Dosud užívaní agonisté LHRH zvyšují riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění a smrti. Degarelix má jiný mechanismus účinku, snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD) a závažných kardiovaskulárních příhod a výskyt fraktur či vedlejší účinky hormonální terapie (HT) na močové cesty.

S. Kenfield et al (USA) prezentovali práci o možnostech prevence vzniku karcinomu prostaty prostřednictvím dodržování zásad zdravého životního stylu. Ve dvou rozsáhlých skupinách sbíraná prospektivní data vedla k závěru, že zdravé dietní návyky a vybrané faktory určující zdravý životní styl jsou spojeny s podstatně nižším rizikem smrtelného onemocnění karcinomem prostaty .

Nádory močového měchýře (UC – uroteliální karcinom)

M. de Santis přednesla předběžné výsledky studie JASINT1 – použití kombinace s vinfluninem v 1. linii terapie u pacientů s pokročilým UC, kteří nesplňují podmínky pro podání cisplatiny; randomizovaná mezinárodní studie II. fáze: vinflunin/gemcitabin vs vinflunin/karboplatina. Dosud není stanoven standard léčby pro pacienty a pokročilým nebo metastatickým UC, které nelze léčit kombinací cisplatiny, např. pro renální insuficienci. Karboplatina-gemcitabin v kombinaci nebo samostatně se používají často, vinflunin je nový prostředek schválený pro použití, který prokázal svou bezpečnost u pacientů s oslabenými renálními funkcemi. Cílem studie bylo získat data k porovnání poměru rizik a benefitu u dvou kombinací s vinfluninem. Předběžná data ukazují, že obě kombinace chemoterapie jsou použitelné, bezpečné a dají se aplikovat v pěti a více cyklech. Kontrola nemoci byla obdobná u obou ramen studie, avšak hematotoxicita byla častější ve skupině s vinfluninem-karboplatinou. Sběr dalších dat stále probíhá.

Fáze II studie s eribulinem u pacientů s pokročilým UC, dosud léčených preparáty platiny (tubulin-naivních), A California Cancer Consortium trial (NCI/CTEP 7435), byla prezentována D. I. Quinnem. Aktivita antitubulinových preparátů v terapii UC již byla prokázána dříve. Taktéž účinky eribulinu, modulátoru mikrotubulů (toxin získaný z černé tichomořské houby), již byly prezentovány (D. Quinn, ASCO A4359, 2010). Nyní D. I. Quinn prezentoval první výsledky II. fáze u pacientů s UC předléčených derivátem platiny, ale dosud neléčených antitubulinovým preparátem. Paralelní studie monitoruje účinek eribulinu u pacientů předléčených antitubulinovým preparátem. Podíl celkových odpovědí byl více než 20 %. Eribulin se jeví jako nadějný preparát použitelný samostatně u pacientů s pokročilým UC, předléčených chemoterapií na bázi platiny. Má slibný potenciál na zlepšení celkových výsledků v terapii této nemoci. Je však nutné vyhodnocení dalších dat ze III. fáze této studie.

Non-uroteliální nádory močového měchýře

Práce S. Hafeeze et al řeší léčbu a výsledky terapie nádorů jiných typů než uroteliálního. Non-uroteliální nádory (non-transitional cell, non-TCC) jsou charakterizované svým pokročilým stavem a špatnou prognózou. Jejich relativně malé množství a vyloučení z klinických výzkumů znamená také nedostatek důkazů pro optimální léčebný postup.

Z retrospektivní studie z let 1990 až 2011 bylo vybráno celkem 94 pacientů s histologicky potvrzeným non-TCC nádorem měchýře, z toho 67 byla nabídnuta terapie s kurativním záměrem (54 podstoupilo cystektomii, 11 radioterapii), 11/67 mělo neaodjuvantní chemoterapii.

Celkem 27 pacientů bylo léčeno paliativně, čtyři symptomaticky. Medián sledování byl osm měsíců (rozpětí 0,2 až 106), kdy 22 pacientů žilo bez nemoci, 68 zemřelo (46 s metastatickým postižením) a tři žili s aktivním onemocněním. Vzhledem k těmto výsledkům vyvstává potřeba nových klinických studií zaměřených na non-TCC, ke zjištění, zda multimodální léčebné postupy zlepší výsledky u těchto malignit.

Nejdůležitější body EAU guidelines 2013 pro terapii invazivního karcinomu močového měchýře prezentoval H. Van Poppel:

Včasná indikace a provedení výkonu u BCG rezistentních T1 GIII invadujících do svaloviny je jasně významný prognostický faktor. Odkládání operace je spojeno se signifikantním snížením pravděpodobnosti přežití.
Dostatečný rozsah výkonu. U mužů odpovídá cystoprostatektomii s/bez uretrektomie, u žen zahrnuje přední exenteraci s resekcí vnitřního genitálu, přední poševní stěny cystouretrektomií. U obou pohlaví by měla být provedena také rozšířená lymfadenektomie (tento pojem není zcela jasný, většinou zahrnuje vnitřní a vnější ilické cévy, fossa obturatoria a společné ilické cévy do etáže křížení s uretery).
Kombinace s chemoterapií. EAU guidelines z roku 2010 ustanovují zvážení aplikace neoadjuvantní kombinované chemoterapie obsahující cisplatinu, bez ohledu na definitivní terapii. Naproti tomu není chemoterapie doporučena u pacientů vyššího věku, s nízkým performance status, nebo s oslabenou renální funkcí.
Cystektomie ve specializovaných centrech. Mortalita a morbidita spojené s cystektomií úzce souvisejí s počty výkonů prováděných daným centrem za rok. Urologická pracoviště musejí kriticky zhodnotit, zda jsou počty jimi prováděných cystektomií dostatečné k získání potřebných zkušeností.
Typ derivace moči. Zatímco u mladších pacientů je navrhována náhrada měchýře (pokud lze zachovat uretru), převážná většina pacientů v mnoha centrech stále podstupuje derivaci moči dle Brickera. Porovnávací studie nemají jasné doporučení ohledně vhodného typu derivace moči. Kontinentní derivace moči jsou obtížnější a komplikovanější. Měl by být zvolen druh na základě preferencí pacienta a kvalifikace chirurga.

Nádory varlat (GCC)

J. Lauritsen přednesl výsledky studie zabývající se rizikem výskytu kardiovaskulárních nemocí, diabetu a smrti u široké skupiny pacientů, kteří podstoupili terapii germinálního nádoru varlete. Léčba germinálních tumorů varlat může výrazně zvýšit riziko sekundárních kardiovaskulárních nemocí a zvýšit tak mortalitu. Analýza vycházela z dat dánské populace, léčené pro GCC v letech 1984–2007. Použita byla kombinace cisplatina, etoposid a bleomycin (BEP), radioterapie adjuvantní nebo kurativní nebo kombinace obou metod nebo pouze sledování. Pacienti zemřelí na GCC nebo léčení jinou modalitou byli vyloučeni. U velké části pacientů schází údaj o abúzu tabáku.

Medián sledování byl 15,3 roku. Analýza potvrdila, že terapie BEP zvyšuje dlouhodobé riziko vzniku kardiovaskulárních nemocí oproti skupině pacientů pouze sledovaných. Po radioterapii se výskyt CVD nezvýšil, ale pacienti s diseminovaným seminomem, kteří podstoupili RT, měli vyšší riziko rozvoje diabetu. Riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění se nezvýšilo.

S. Horenblas se ve své práci zajímal o predikci potřeby RPLND (retroperitoneal lymph node dissection) po podstoupení chemoterapie. U pacientů s non-seminomovým germinálním tumorem je chirurgické odstranění reziduálních nádorových mas považováno za standardní postup. U pacienta s negativními markery po CHT a objemnou masou v retroperitoneu přináší tato operace výborné výsledky, nicméně stále není jasný konsenzus na rozsahu výkonu.

Mnoho expertů se shoduje, že pacienti s lézemi do 1 cm nejsou indikováni k RPLND, ale jsou nadále dlouhodobě sledováni. Zobrazovací metody jako PET–CT jsou velmi užitečné u pacientů se seminomem, ne však u neseminomových germinálních tumorů.

Zralý teratom je neodlišitelný od nekrotické či fibrózní tkáně, navíc je nepředvídatelný v růstu a maligní transformaci. U těchto lézí je nutná snaha o kompletní resekci, což ovlivňuje i celkové výsledky léčby.

U seminomů, kde je patrné zmenšení masy u většiny pacientů, je indikována pouze resekce mas větších než 3 cm, event. u těch, kde PET-CT prokáže viabilní nádor.

Tento výkon je náročný a měl by být prováděn pouze na specializovaných pracovištích a zkušeným chirurgem.

Závěr

Po dobu kongresu byla přístupná hala s postery k prostudování a také prostor pro odborné společnosti i vědecko-výzkumné organizace, se svou rozsáhlou nabídkou pro odborníky na poli onkologii. Nedílnou součástí byl i prostor vyčleněný pro vystavovatele firem.

Závěrem lze říci, že kongres naplnil, co sliboval, tedy multidisciplinární přístup na poli onkologie, a poskytoval tak možnost najít na jednom místě nejnovější poznatky o výzkumu, léčbě a péči o nemocné. Program byl vyvážený a poskytoval návštěvníkům možnost výběru toho nejzajímavějšího, co kongres nabízel. Věřím, že pro velkou část odborného publika byla návštěva této akce velkým přínosem.