Současné postupy při rehabilitaci penisu

Souhrn

Erektilní dysfunkce je běžným následkem radikální prostatektomie a její vznik bývá připisován vaskulárnímu/nervovému poranění nebo poranění hladké svaloviny. Koncepce rehabilitace orgánu po jeho poranění rozhodně není žádnou novinkou a využívá se ve všech lékařských odvětvích. Rehabilitace penisu je definována jako užívání určitých prostředků nebo léčiv s cílem zlepšit erektilní funkci po radikální prostatektomii. V našem článku se pokoušíme o modifikaci definice rehabilitace penisu jako užívání jakéhokoli prostředku, léčiva nebo provedení jakékoli intervence s cílem zlepšit sexuální funkci po jakémkoli zásahu do fyziologické dráhy erekce. Dále se zabýváme epidemiologií této komplikace a hodnotíme nejnovější publikace pojednávající o rehabilitaci penisu po radikální prostatektomii.

Klíčová slova:
erektilní dysfunkce, rehabilitace penisu, radikální prostatektomie, intrakavernózní injekce, inflatabilní penilní protéza, inhibitory fosfodiesterázy

Úvod

Tumescence je výsledkem komplexní souhry neurologického, vaskulárního a endokrinního systému a psychiky. Soulad výše uváděných mechanizmů je podmínkou pro úspěšnou penetraci a pohlavní styk. Přechodné nebo permanentní narušení kteréhokoli z těchto mechanizmů může vést ke vzniku erektilní dysfunkce (ED). ED (podle definice National Institute of Health) je neschopnost dosáhnout erekce dostatečné pro uskutečnění pohlavního styku a neschopnost tuto erekci udržet [1,2]. Incidence ED se zvyšuje v celosvětovém měřítku, konzervativní odhady uvádějí, že do roku 2025 přibude 322 milionů nových případů. Nejnovější údaje ze studie MMAS (Massachusetts Male Aging Study) zahrnující 1 709 mužů nasvědčují tomu, že 52 % Američanů ve věku 40–70 let se v průběhu svého života setká s určitým stupněm ED [2,3].

Karcinom prostaty představuje ve Spojených státech nejčastější maligní onemocnění u mužů a podle American Cancer Society bude v roce 2013 diagnostikováno 240 000 nových případů [4]. Pro léčbu karcinomu prostaty existuje celá řada modalit, pro pacienty s lokálně invazivním onemocněním se však za zlatý standard nadále považuje radikální prostatektomie (RP) [3]. Tato terapeutická modalita je však spojena s rizikem vzniku erektilní dysfunkce po výkonu [5–7], a to bez ohledu na užitou techniku. Studie Prostate Cancer Outcomes ukazuje, že 18 měsíců po operaci trpělo 60 % mužů erektilní dysfunkcí a pouze 28 % mužů uvádělo po pěti letech sledování dostatečnou erekci pro uskutečnění pohlavního styku [4,5]. Studie CaPSURE uvádí, že pouze u 20 % pacientů došlo rok po radikální prostatektomii k obnově potence na úroveň před operací [6]. Narušení sexuální funkce po radikální prostatektomii bývá u řady pacientů primární příčinou poklesu sebevědomí, sexuální frustrace a zklamání a rovněž pocitu viny z neschopnosti plnit „svou mužskou roli“ [7].

Na patofyziologii ED po radikální prostatektomii se podílí řada aspektů, její vznik se však připisuje zejména následujícím třem faktorům: poranění nervů, vaskulatury anebo hladké svaloviny [9]. Neurologická příčina ED po radikální prostatektomii může spočívat v neurapraxii. Tepelné poranění kavernózních nervů vede k trvalému poškození erektilní funkce. Méně patrné může být potenciální poranění nervů v důsledku trakce. U pacientů, u nichž došlo při radikální prostatektomii k poranění nervů, byla rovněž prokázána role kolagenu I. a II. typu a upregulace fibrogenních cytokinů. Jakýkoli typ neura­praxie může vést k poranění kavernózní tkáně a atrofii [8,9]. Bylo prokázáno, že změny v hladké svalovině a endotelu jsou přímým důsledkem poranění kavernózních nervů. K těmto strukturálním změnám dochází v odpovědi na apoptózu hladké svaloviny. Někteří autoři se domnívají, že menší okysličování v důsledku menšího počtu nočních erekcí vede ke vzniku fibrózy kavernózní tkáně [8,10]. K vaskulárnímu poranění může během radikální prosta­tektomie docházet v důsledku poranění přídatných pudendálních arterií, jež mohou být hlavním zdrojem krevního zásobení penisu. Jiné studie uvádějí jako příčinu vaskulárního poranění venózní únik (na základě dopplerovského ultrazvukového vyšetření) [9,11].

Navzdory užívání robotického přístupu při RP, který slibuje lepší optiku, zabránění třesu a vyšší přesnost, metaanalýza neprokázala mezi robotickým a tradičním přístupem žádný rozdíl s ohledem na erektilní funkci [9,10], což je příčinou vyvíjení programů pro rehabilitaci penisu.

Rehabilitace penisu byla definována jako užívání jakýchkoli léčivých přípravků nebo zařízení při nebo po RP s cílem maximalizovat obnovu erektilní funkce. Cíl těchto programů spočívá v obnově dlouhodobé erektilní funkce po operaci se zachováním nervových svazků. Kromě erektilní dysfunkce však pacientům po prostatektomii hrozí rovněž vyšší riziko Peyronieho onemocnění, zkrácení penisu a fibrózy [11]. Modifikovali jsme definici rehabilitace penisu jako snahu o obnovu mužské sexuální funkce (včetně obvodu a délky penisu, zakřivení a kvality a délky tumescence) pomocí jakýchkoli zařízení, farmak nebo intervencí před a po zásahu do fyziologické dráhy erekce, kterou je nejčastěji radikální prostatektomie. Tyto strategie zahrnují kombinované terapie nebo aplikaci inhibitorů fosfodiesterázy-5, užívání vakuových zařízení (VED), intrauretrální injekci (ICU), zavádění intrauretrálních čípků a potravinové doplňky. V tomto článku hodnotíme novinky v oblasti rehabilitace erektilní funkce u pacientů podstupujících prostatektomii.

Inhibitory PDE5

Inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE5i) lze na základě izoenzymu klasifikovat do 11 různých skupin [12]. Tento enzym je zodpovědný za degradaci 3’5’-guanosin monofosfátu (cGMP), což následně vede k jeho deaktivaci. Většina lidských tkání produkuje několik typů izoenzymů fosfodiesterázy. V buňkách hladké svaloviny corpus cavernosum u člověka však dochází k expresi převážně izoenzymu fosfodiesterázy-5 (PDE5) [13,14]. Dilataci hladké svaloviny a vazodilataci krevních cév penisu zodpovědných za erekci reguluje oxid dusnatý a guanylátcykláza. PDE5i potencují erekci penisu zvýšením hladiny cGMP (schéma 1) [13–15]. PDE5i mají své pevné místo v rámci léčby první volby u pacientů, u nichž dojde po prostatektomii ke vzniku erektilní dysfunkce [2,12,13].

Objev PDE5i zcela změnil přístup urologů k léčbě erektilní dysfunkce. Využití těchto farmak v rámci léčby post-RP ED bylo zkoumáno na zvířecích modelech hlodavců i u člověka. Bylo jasně prokázáno, že po radikální prostatektomii dochází k narušení tvorby oxidu dusnatého [14,15].Vzhledem k tomu, že PDE5i zvyšuje hladinu cGMP, jež následně zvyšuje hladiny oxidu dusnatého a guanylátcyklázy, může PDE5i vykazovat antifibrotický účinek na kavernózní tkáň [16]. Díky pohodlnému perorálnímu užívání a schopnosti bránit degeneraci penisu a fibróze kavernózních těles jsou PDE5i oblíbenou modalitou pro léčbu první volby u pacientů po RP v rámci rehabilitace penisu [17,18]

Role, kterou by PDE5i mohly hrát v rámci rehabilitace penisu, byla poprvé prokázána na modelech hlodavců. Klein et al jako první na 15 krysích modelech (druh Sprague Dawley) prokázali, že po denervaci penisu dochází k apoptóze erektilní tkáně penisu, což poskytlo nový pohled na mechanizmus zodpovědný za zmenšení velikosti penisu a/nebo impotenci po RP na molekulární úrovni [19]. Tento předpoklad dále ověřili User et al, kteří prokázali významný pokles obsahu DNA u krys s bilaterálně denervovaným penisem a žádnou změnu DNA u krys s pouze unilaterální denervací [20]. Ferrini et al dospěli k závěru, že v jejich skupině zahrnující 24 krys stejného druhu může dlouhodobá léčba vardenafilem zabránit vzniku veno-okluzivní dysfunkce kavernózních těles tím, že zachová hladkou svalovinu a zabrání vzniku fibrózy kavernózních těles, k níž dochází po bilaterální resekci kavernózních nervů [21]. Sirad et al dále na krysím modelu prokázali, že léčba pomocí sildenafilu po bilaterální resekci kavernózních nervů aktivuje geny, které souvisejí se zachováním hladké svaloviny a downreguluje geny, které naopak souvisejí se vznikem fibrózy v corpora cavernosa, což poprvé oprávnilo využití PDE5i v rámci rehabilitace po RP [16].

Nejnovější publikace prokazují, že PDE5i mohou přinášet benefit při rehabilitaci penisu i u člověka. Padma-Nathan et al ve studii zahrnující 238 pacientů dospěli k závěru, že sildenafil podávaný kaž­dou noc po 36 týdnech po radikální prostatektomii významně zvyšuje šanci na obnovu normální spontánní erekce [22]. Bannowsky et al rozdělili 43 pacientů po RP se zachováním nervů k léčbě sildenafilem vs žádné aplikaci PDE5i a hodnotili obnovu erektilní funkce. Prokázali, že užívání sildenafilu vede k významnému zlepšení šance na obnovu erektilní funkce [23]. Studie PCO (Prostate Cancer Outcomes) dále uvádí, že užívání pouze penilní protézy dosahovalo v rámci snahy o dosažení pevné erekce po RP většího účinku než sildenafil [5].

Ačkoli na krysích modelech byl prokázán efekt inhibitorů PDE5 a benefit byl rovněž zaznamenán i u člověka, je nutné provedení dalších studií s lidskými subjekty. Okysličení penisu je nezbytnou podmínkou tumescence. Aplikace PDE5i pouze podporuje erekci, ale nemusí být u některých jedinců účinná. Různí pa­cienti mohou navíc odlišně reagovat na různé druhy PDE5i. U pacientů, u nichž došlo k poranění penisu, doporučujeme včasné zahájení aplikace PDE5i. Včasné zahájení užívání PDE5i i VED po RP je zásadní pro co nejmenší poranění hladké svaloviny a pro zachování erektilní funkce (schéma 2).

Vakuová zařízení (VED)

VED se užívají při léčbě erektilní dysfunkce již déle než sto let a představují jednu z nejbezpečnějších, neinvazivních a cenově nejvýhodnějších terapií bez aplikace farmak [17,18]. Ačkoli objev PDE5i odsunul VED do role terapie druhé volby, tato modalita se rychle stává oblíbenou alternativou u pacientů, kteří nesnesou medikamentózní léčbu, nebo tato léčba u nich selhala [17,18,24]. Vakuová zařízení se rovněž užívají pro léčbu první volby u pacientů s ED neurogenního, psychického nebo arteriogenního původu [24]. Většina pa­cientů s ED je schopna pomocí VED dosáhnout úspěšné erekce [25].

VED se rovněž stále častěji užívají při rehabilitaci penisu u pacientů po RP. Bylo prokázáno, že bezprostředně po operaci dochází ke zkrácení penisu a zmenšení jeho obvodu [24,26–28]. Vzhledem k tomu, že inhibitory PDE5 jsou při eliminaci těchto komplikací méně účinné, VED mohou tento nedostatek napravit. Sellers et al prokázali, že při užívání VED dochází k  prodloužení penisu průměrně o 3,5 cm [29]. Při RP může dojít ke vzniku neurapraxie následkem poranění elektrokauterem nebo natažení nervu, v důsledku čehož nemusí mít užívání inhibitorů PDE5 žádný užitek [24,28]. VED svým mechanismem působení cílí přímo na přechodnou/permanentní neurapraxii. Kombinací VED a PDE5i lze minimalizovat atrofii penisu i zkrátit délku intervalu, během něhož dojde k obnově erektilní funkce.

Basal et al v nedávné době prokázali v retrospektivní studii zahrnující více než 203 pacientů významné zkrácení intervalu, během něhož dojde k obnově erektilní funkce, u pacientů léčených pomocí kombinace inhibitorů PDE5 a VED ve srovnání s monoterapií (pouze PDE5i nebo pouze VED) průměrně o 5 měsíců [25].

Bylo prokázáno, že užívání VED při rehabilitaci penisu po RP dosahuje nejlepších výsledků ze všech modalit pro léčbu erektilní dysfunkce, protože mechanizmus účinku VED žádným způsobem nesouvisí s fyziologií erekce. VED vytváří podtlak, jenž umožňuje obnovit průtok krve a okysličení kavernózní tkáně. Tento mechanizmus je klíčový pro zabezpečení ochrany integrity hladké svaloviny během neurapraxie a pokud je užívání VED zahájeno bezprostředně po RP, umožňuje zachovat délku i obvod penisu [18,27]. Zhu et al v roce 2012 prokázali, že časné zahájení užívání VED (po 3 měsících) po radikální prostatektomii umožňuje zachovat délku i obvod penisu lépe, než když je zařízení užíváno později po operaci (po 12 měsících). Včasná intervence je pravděpodobně zásadní podmínkou pro účinnou rehabilitaci penisu po RP [28].

VED jsou vynikajícím doplňkem pro léčbu erektilní dysfunkce v kontextu s poraněním penisu. Tato léčba je spojena s minimálním výskytem vedlejších účinků a je omezena pouze minimem kontraindikací, jako např. znecitlivění penisu, modřiny na penisu nebo petechie a spontánní pria­pismus [27]. Při léčbě erektilní dysfunkce u pacientů po RP doporučujeme včasné zahájení užívání VED v kombinaci s aplikací PDE5i. Užívání VED může být přínosné rovněž před implantací penilní protézy (schéma 2).

Intrauretrální nebo intrakavernózní aplikace léčiv

Látku prostaglandin E1 (PGE1), alprostadil, lze aplikovat dvěma způsoby: buď injekčně přímo do kavernózních těles, nebo jako uretrální čípek. Systém MUSE^® je prostředek pro aplikaci alprostadilu do mužské močové trubice na jedno použití. Aplikace vyvolává vazodilataci a rozšíření corpus spongiosum. Lokálními žilními spojkami se pak preparát dostává do corpora cavernosa, kde způsobuje dilataci kavernózních arterií a relaxaci trabekulární hladké svaloviny prostřednictvím dráhy cAMP. Vazodilatace způsobuje rychlý přítok krve arteriemi a rozšíření lakunárního prostoru v tělíscích. Spolu s tím, jak jsou rozšířené korporální sinusoidy stlačovány proti tunica albuginea, dochází k blokádě žilního oběhu v žilách v subtunice a následně je dosaženo erekce. Montorsi et al v roce 1997 jako první prokázali, že intravenózní injekční aplikace PGE1 významně zvyšuje u pacientů po radikální prostatektomii se zachováním nervových svazků míru obnovy spontánní erekce. Předpokládá se, že mechanizmus účinku PGE1 spočívá ve zlepšení okysličování kavernózní tkáně a zároveň dochází pouze k minimálnímu poškození tkáně v důsledku hypoxie [26]. V roce 2010 byla publikována první velká randomizovaná prospektivní studie zabývající se rehabilitací penisu u pacientů po radikální prostatektomii se zachováním nervových svazků, která popisuje účinek systému MUSE. Tato studie neprokázala významné rozdíly mezi intrauretrální aplikací alprostadilu a aplikací sildenafilu s ohledem na skóre v doméně hodnotící erektilní funkci a počet úspěšných pohlavních styků v dotazníku IIEF (International Index of Erectile Function). Po šesti měsících sledování uváděli pacienti léčení pomocí intrauretrální aplikace alprostadilu významně lepší skóre v celkovém hodnocení (p < 0,028) než pacienti užívající sildenafil [30].

Poslední AUA guidelines doporučují indikaci intrauretrálních čípků a intravenózních injekcí (ICI) u vybrané skupiny pa­cientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu pomocí PDE5i, nebo u nich tato léčba selhala [31]. V současné době neexistují žádné studie, které by uváděly definitivní závěry s ohledem na vhodné načasování rehabilitace penisu po operační léčbě formou intrauretrálních čípků. Studie testující ICI s aplikací alprostadilu a ­BiMix/­Trimix ukazují, že tato léčba umožňuje dosáhnout adekvátní erekce u významně vyššího procenta pacientů, pakliže byla zahájena během prvních tří měsíců po RP bez zachování nervových svazků [32]. Nejlepších výsledků bylo dosaženo při aplikaci léčby během prvního měsíce po operaci, tato metoda však byla zároveň spojena s výskytem významných komplikací a nízkou úrovní dodržování léčby pacienty [32]. Studie testující kombinaci alprostadilu ve formě čípku s užíváním konstrikčních zařízení nebo perorální aplikací PDE5i prokazují vyšší účinnost než při samotné aplikaci alprostadilu [33,34]. Mullhall et al prokázali u pacientů podstupujících penilní rehabilitaci po RP statisticky významnější benefit u jedinců léčených pomocí ICI než u pacientů užívajících PDE5i [35]. Užívání ICI a/nebo intrauretrálních čípků doporučujeme jako terapii druhé volby u pacientů, u nichž došlo k jakémukoli poškození erektilní funkce penisu. Při včasném zahájení rehabilitace mohou i pacienti po radikální prostatektomii dosáhnout adekvátní erekce, v případě ICI a intrauretrálních čípků je však nutné zohlednit míru nedodržování léčby pacienty a rovněž výskyt vedlejších účinků (schéma 2).

Alternativní terapie

Hyperbarická kyslíková terapie (HBO) se využívá v celé řadě lékařských oborů. Vzhledem k tomu, že hypoxie se zásadní měrou podílí na vzniku erektilní dysfunkce po RP, Mueller et al při studiu poškozených nervů na krysím modelu prokázali, že terapie HBO působí jako protekce erektilní funkce [36]. Řada autorů zpochybňuje využití této terapie u pacientů s maligním onemocněním, neboť může potencovat růst tumoru. Tuto obavu však vyvrátila další studie, která nezaznamenala žádný případ zvýšení rychlosti růstu tumoru [37]. Ačkoli je koncepce terapie HBO lákává, je třeba její roli jako alternativy v rámci rehabilitace penisu posoudit v dalších studiích.

Vzhledem k tomu, že neurapraxie hraje jednu z hlavních rolí v mechanizmu ED po RP, další studie v současné době testují roli neuroprotekce a neuroregenerace. Ligandy neuroimunofilinu podporují zachování nervů a studie na zvířecích modelech nasvědčují tomu, že mohou mít neuroprotektivní efekt během neurotoxického poranění [36]. U pacientů po RP by tato medikace mohla působit preventivně proti nervovému poranění nebo pomoci obnově erektilní funkce po RP. Dále byly prezentovány slibné výsledky využití kmenových buněk s cílem regenerace buněk hladké svaloviny nebo endotelu na krysích modelech.

Závěr

Od roku 1997, kdy Montorsi et al tuto metodu poprvé popsali, se penilní rehabilitace po RP stala hlavní modalitou pro léčbu post-RP erektilní dysfunkce [26]. Tato koncepce je založena na předpokladu, že časná sexuální stimulace a posílení krevního průtoku do penisu může usnadnit obnovu přirozené erekce. Navzdory významným zdokonalením operační techniky RP zůstává erektilní dysfunkce nadále velkým problémem. Abychom zabránili ztrátě tumescence, doporučujeme časné zahájení terapie pomocí PDE5i a napínání penisu pomocí vakuových zařízení. V případě selhání se doporučuje po diskusi s pacientem přistoupit k terapii druhé či třetí volby. Rehabilitace penisu je vhodná u pacientů s jakýmkoli poškozením erektilní funkce a doporučujeme tento postup využití v kontextu s hypoxií, traumatem nebo neurapraxií.

prof. Rafael E. Carrion, MD

Program Director University of South Florida

Chair Division of Andrology

Professor Department of Urology

2 Tampa General Circle

Tampa, FL 33602

rcarrion@health.usf.edu