EAU Guidelines pro diagnostiku a léčbu uroteliálního karcinomu horních cest močových
aktualizace 2011

Souhrn

Kontext:
Výzkumná skupina (EAU Guideline Group for UUT-UCC) pro léčbu uroteliálního karcinomu horních cest močových (UUT-UCC) připravila tato guidelines s cílem pomoci klinickým lékařům při hodnocení údajů založených na důkazech pro klinickou léčbu UUT-UCC s cílem začlenit uváděná doporučení do běžné praxe.

Cíl:
Tento dokument poskytuje stručný přehled EAU Guidelines pro léčbu UUT-UCC jako pomůcku pro každo­denní praxi lékařů.

Sběr důkazů:
Obsažená doporučení jsou založena na podrobném hodnocení UUT-UCC guidelines a studií na základě podrobného vyhledávání v databázi Medline. Publikované údaje týkající se uroteliálních maligních onemocnění a UUT-UCC byly vyhledávány v databázi Medline za pomoci následujících klíčových slov: karcinom močových cest, uroteliální karcinom, horní močové cesty, karcinom, přechodné buňky, ledvinná pánvička, močovod, karcinom močového měchýře, chemoterapie, nefroureterektomie, adjuvantní léčba, neoadjuvantní léčba, recidiva, rizikové faktory, doba přežití. Členové panelu posoudili význam publikací.

Syntéza důkazů:
V současné literatuře není k dispozici dostatek údajů, a nelze tedy vzhledem k vzácnému výskytu tohoto onemocnění poskytnout jasná doporučení. K dispozici je řada nejnovějších multicentrických studií, starší publikace byly založeny pouze na omezené populaci pacientů. Ve většině případů se jedná o retrospektivní analýzy. Doporučuje se užívání TNM klasifikace z roku 2009. Dokument obsahuje doporučení týkající se jak diagnostiky, tak radikální a konzervativní léčby, rovněž je uveden výčet prognostických faktorů. Doporučení jsou stanovena rovněž pro sledování pacientů po nejrůznějších typech léčby.

Závěr:
Tato guidelines poskytují informace pro diagnostiku a léčbu onemocnění u jednotlivých pacientů na základě nejnovějších standardizovaných přístupů. Při volbě optimálního tera­peutického postupu je nutné rovněž zohlednit specifické parametry u individuálních pacientů s ohledem na renální funkci (včetně komorbidit), lokalizaci tumoru, grade a stadium a molekulární markery.

1. ÚVOD

Poslední aktualizovaný souhrn EAU (Evrop­ské urologické asociace) Guidelines pro léčbu uroteliálního karcinomu horních cest močových (UUT-UCC) byl uveřejněn v roce 2004 [1]. Výzkumná skupina (EAU Guideline Group for UUT-UCC) pro UUT-UCC připravila tato guidelines s cílem poskytnout informace založené na důkazech pro klinickou léčbu vzácně se vyskytujících tumorů a pomoci klinickým lékařům začlenit uváděná doporučení do běžné praxe. Tato aktualizovaná verze vychází ze strukturovaného průzkumu literatury.

2. SBĚR DŮKAZŮ

Autoři vyhledávali v databázi Medline publikace týkající se uroteliálních tumorů a léčby UUT-UCC na základě kombinace následujících výrazů: karcinom močových cest, uroteliální karcinom, horní močové cesty, karcinom, přechodné buňky, led­vinná pánvička, močovod, karcinom močo­vého měchýře, chemoterapie, nefroure­te-r­ek­tomie, adjuvantní léčba, neoadjuvantní léčba, recidiva, rizikové faktory a doba přežití. Publikace zabývající se UUT-UCC byly ve většině případů retrospektivní, ­a zahrnovaly několik velkých multicentric­kých studií. Vzhledem k nedostatku údajů z randomizovaných studií byly články pro tato guidelines vybírány na základě následujících kritérií: vývoj konceptů, střednědobé a dlouhodobé klinické výsledky, kvalita studie a relevance. Údaje ze starších studií byly zahrnuty do současných guidelines pouze v případě, že byly významné nebo v případě absence těchto údajů v současné literatuře. Pro snazší hodnocení kvality publikovaných údajů byly jednotlivé informace klasifikovány podle LE (úrovní důkazu) a GR (stupně doporučení) na základě obecných pravidel EBM – medicíny založené na důkazech [2].

3. SYNTÉZA DŮKAZŮ

3.1 Epidemiologie

Uroteliální karcinomy představují čtvrté nejčastější maligní onemocnění po karcinomu prostaty (nebo prsu), plic a kolorektálním karcinomu [3,4]. Uroteliální karci­nomy mohou být lokalizovány v dolních cestách močových (močový měchýř a mo­čová trubice) nebo horních cestách močo­vých (pyelokaliceální dutiny a močovod). Karcinomy močového měchýře tvoří 90–95 % všech uroteliálních karcinomů [4] a představují nejčastější maligní onemocnění močových cest a druhé nejčastější maligní onemocnění močopohlavního traktu po karcinomu prostaty [5,6]. UUT-UCC je však vzácné onemocnění, které tvoří 5–10 % všech uroteliálních karcinomů [3,7–9]. Odhadovaná roční incidence UUT-UCC v západním světě činí přibližně 1–2/100 000 obyvatel. Incidence pyeolokaliceálních tumorů je přibližně dvoj­násobná než incidence tumorů v mo­čo­vodu. V 8–13 % případů je současně přítomen karcinom močového měchýře. One­mocnění recidivuje v močovém měchýři u 30–51 % pacientů s UUT-UCC [10,11] a v kontralaterálních horních cestách mo­čo­vých u 2–6 % pacientů [12,13].

Přirozený vývoj UUT-UCC se liší od karcinomu močového měchýře: 60 % UUT-UCC má při diagnostikování invazivní charakter, zatímco pouze 15 % karcinomů močového měchýře má invazivní charakter [5,7,9]. Nejvyšší incidence UUT-UCC je za­znamenána u pacientů v sedmé a osmé dekádě života, UUT-UCC je třikrát častější u mužů než u žen.

Existuje dědičná forma UUT-UCC související s dědičným nonpolypózním kolo­rek­tálním karcinomem (HNPCC) [14]. U pa­cientů s UUT-UCC lze tuto formu odhalit bě­hem odebírání anamnézy. Karcinom bude pravděpodobně dědičného charakteru, pakliže je pacient < 60 let a/nebo má anamnézu/rodinou anamnézu HNPCC [15,16]. Tito pacienti by měli podstoupit DNA test, který umožní identifikovat dě­dičné karci­nomy, které byly na základě nedostatečných klinických údajů mylně klasifikovány jako vzácně se vyskytující karcinomy. Rovněž je třeba vyšetřit přítomnost dalších typů karcinomů souvisejících s HNPCC. Tyto pacienty je třeba pečlivě monitorovat, doporučuje se konzultace genetika [15,16].

3.2 Rizikové faktory

Ke vzniku UUT-UCC přispívá řada environmentálních faktorů. Některé jsou podobné jako faktory přispívajícími ke vzniku karcinomu močového měchýře, další jsou specifické pro UUT-UCC. Mezi hlavní exogenní rizikové faktory patří kouření a vy­stavení karcinogenům v rámci výkonu povolání. Kouření zvyšuje relativní riziko vzniku UUT-UCC z 2,5 na 7 [17,18]. UUT-UCC, takzvané „amino tumory“, vznikají v důsledku vystavení určitým aromatickým aminům. Tyto aromatické uhlovodíky se užívají v řadě průmyslových odvětví (např. výroba barviv, textilu, gumárenství, che­mický průmysl, petrochemie a uhlí). Tyto látky jsou zodpovědné za karcinogenní charakter některých chemických látek jako benzidin a β-naftalen. Užívání těchto dvou chemikálií je ve většině vyspělých států od šedesátých let minulého století zakázáno. Ve většině případů vznikají UUT-UCC sekundárně k „amino tumoru“ v mo­čovém měchýři. Průměrná délka vystavení karcinogenům nutná ke vzniku UUT-UCC je přibližně 7 let, s latentním obdobím (po přerušení expozici těmto látkám) přibližně 20 let. Odhadované riziko (poměr rizik) vzniku UCC po vystavení aromatickým aminům je 8,3 [17,19].

Po zákazu výroby fenacetinu v 70. le­tech minulého století tumory horních cest močových v důsledku konzumace této látky prakticky vymizely [17].

Ačkoli výskyt nefropatie typické pro oblast Balkánu (tzv. Balkánské nefropatie) je rovněž na ústupu [20,21], existují hypo­tézy připisující roli konzumace kyseliny aristocholové v rámci patofyziologie a požívání čínských bylin v rámci vyvolání tohoto typu nefropatie [22–24]. Několik studií odhalilo potenciálně karcinogenní účinek kyseliny aristolocholové v rostli­nách Aristolochia fangchi a Aristolochia clematis (endemit na Balkánském polo­ostrově). Tato kyselina obsahuje skupinu vysoce toxických nitrofenolových derivátů, které vykazují silný mutagenní účinek díky jejich schopnosti vytvářet kovalentní vazby s buněčnou DNA. Derivát kyseliny aristocholové d-aristolaktam vyvolává specifické mutace na genu p53 v kodonu 139. Tato mutace je v populaci pacientů, kteří nebyli vystaveni této kyselině, velmi vzácná a vyskytuje se zejména u pacientů s nefropatií v důsledku konzumace čínských bylin nebo pacientů s Balkánskou nefropatií a UUT-UCC.

Vysoká incidence UUT-UCC byla rovněž zaznamenána v Thai-wanu, zejména v populaci na jihozápadě ostrova, představuje 20–25 % všech případů UCC v této oblasti [16]. Souvislost UUT-UCC s gangrénami a vystavením arzenu nebyla zatím v této populaci pacientů prokázána [25].

Rozdíly ve schopnosti vypořádat se s karcinogeny mohou přispívat k náchylnosti hostitele a riziku vzniku uroteliálního karcinomu. Vzhledem k souvislosti gene­tického polymorfizmu a vyšším rizikem kar­cinomu nebo rychlejší progrese one­moc­nění se liší rovněž náchylnost individuálních pacientů k výše zmiňovaným rizikovým faktorům. Dosud byl popsán pouze jediný typ polymorfizmu speci-fický pro vznik UUT-UCC. Variantní alela SULT1A1*2, jež snižuje účinek sulfotransferázy, zvyšuje riziko vzniku UUT-UCC [26]. Epidermoidní karcinom UUT je spojen s chronickým zánětem a infekčním one­moc­něním v důsledku litiázy v UUT [27,28].

3.3 HISTOLOGIE A KLASIFIKACE

3.3.1 Histologické typy

Více než 95 % uroteliálních karcinomů vzniká v urotelu a odpovídá UUT-UCC nebo tumorům močového měchýře [1,5,28]. S ohledem na UUT-UCC byly popsány morfologické varianty, které se častěji vysky­tují u uroteliálních tumorů ledviny. Tyto varianty vždy odpovídají tumorům vyššího grade a jedná se o následující typy tumoru: mikropapilární tumory, tumory z jasných buněk, neuroendokrinní tumory a lymfoepiteliální tumory [9,27]. Karci­nomy vývodných cest mají vzhledem k po­dobnému zárodečnému původu podobné vlastnosti jako UUT-UCC [29].

Výjimku představují tumory horních cest močových neuroteliálního histologic­kého typu [30]. Epidermoidní karcinomy horních cest močových představují < 10 % všech pyelokaliceálních tumorů a jejich výskyt v močovodu je ještě vzácnější. Další histologické podtypy zahrnují adenokarcinomy (< 1 %), neuroendokrinní karcinomy a sarkomy.

3.3.2 Klasifikace

Klasifikace a morfologie UUT-UCC je velmi podobná jako u tumorů močového měchýře [5,28]. Rozlišujeme neinvazivní papilární tumory (papilární uroteliální tumory s nízkým maligním potenciálem, papilární uroteliální tumory nízkého grade, papilární uroteliální tumory vysokého grade), ploché léze (carcinoma in situ (CIS)) a invazivní karcinomy. Všechny varianty popsané v rámci močového měchýře se mohou vyskytovat i v horních cestách močových.

3.3.2.1 Určení TNM stadia

Tab. 1 prezentuje TNM klasifikaci 2009 podle Union Internationale Contre le Can­cer, která je užívána v těchto guidelines [31]. Na základě TNM klasifikace je třeba vyšetřit následující regionální lymfatické uzliny: hilární, abdominální, paraaortické a parakavální uzliny a v případě karcinomu močovodu i intrapánevní uzliny. Lateralita nemá žádný vliv na stadium N.

Všechna EAU Guidelines doporučují užívání pouze TNM systému pro klasifikaci tumoru.

3.3.2.2 Grade tumoru

Do roku 2004 byla nejčastěji užívaným klasifikačním systémem klasifikace podle Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 1973, která rozlišovala pouze tři grade (G1, G2, a G3) [32]. Nejnovější mo­lekulární a biologická data však umožnila jednotlivé druhy tumorů rozdělit na další skupiny a vyvinout nový klasifikační systém, který lépe odráží potenciální růstový charakter těchto tumorů [33]. WHO klasifikační systém z roku 2004 rozlišuje na základě histologického vyšetření tři sku­piny neinvazivních tumorů: papilární uro­teliální neoplazie s nízkým maligním potenciálem, karcinomy nízkého a vyso­kého grade. V horních cestách močových se nevyskytují prakticky žádné tumory s nízkým maligním potenciálem [9,27,28].

3.4 Symptomy

Diagnostika UUT-UCC může být jak náhodná, tak souviset s vyšetřováním symptomů [1,6]. Výskyt symptomů je obvykle omezen [34]. Nejčastěji se vyskytujícím symptomem UUT-UCC je makroskopická nebo mikro­skopická hematurie (70–80 %). Bolest v boku se vyskytuje u 20–40 % pacientů, lumbární rezistence u 10–20 % pacientů [1,7]. Výskyt systémových symptomů (změna zdravotního stavu zahrnující ano­rexii, úbytek váhy, nevolnost, únavu, ho­rečky, noční pocení nebo kašel) souvise-jící s UUT-UCC by měl být signálem pro pečlivější vyšetření potenciálního výskytu metastáz nebo pooperační indikaci chemoterapie [34].

3.5 DIAGNOSTIKA

3.5.1 Zobrazovací vyšetření

3.5.1.1 Multidetekční CT urografie

Multidetekční CT urografie (MDCTU) představuje zlatý standard pro vyšetřování horních cest močových, která nahradila intravenózní vylučovací urografii [35–38]. Toto vyšetření je nutné provádět za vhodných okolností, nejlépe během vylučovací fáze. Před aplikací kontrastní látky i po ní je nezbytné provedení několika protokolů spirálního CT (alespoň několik mm).

Míra detekce UUT-UCC při tomto typu zobrazovacího vyšetření je uspokojivá: 96% senzitivita a 99% specifita u polypoidních lézí o velikosti 5–10 mm. V případě polypoidních lézí < 5 mm klesá sen­zitivita na 89 % a na pouhých 40 % v případě polypoidních lézí menších než 3 mm [16,17]. MDCTU rovněž umožňuje detekovat zesílení stěny ledvinné pánvičky nebo močovodu, která je známkou UUT-UCC. Hlavní nevýhodou zůstává identifikace plochých lézí, které jsou nedetekovatelné až do stadia masivní infiltrace.

Rovněž bylo prokázáno, že nález hydro­nefrózy při předoperačním vyšetření souvi­sel s pokročilým patologickým onemocně­ním a horším onkologickým výsledkem [39].

3.5.1.2 Zobrazovací vyšetření magnetickou rezonancí

MRI urografie je indikována u pacientů, kteří nemohou podstoupit MDCTU [40]. Míra detekce pomocí MRI po aplikaci kontrastní látky u tumorů o velikosti < 2 cm činí 75 % [41]. MRI urografie s aplikací kontrastní látky však zůstává kontraindikována u vy­braných pacientů s vý­znamným narušením funkce ledvin (< 30 ml/min clearance kreatininu) v dů­sledku rizika nefrogenní systémové fibrózy. MRI bez aplikace kontrastní látky je v rámci diagnostiky UUT-UCC méně účinná než MDCTU.

3.5.2 Cystoskopie a cytologické vyšetření

V případě normálního cystoskopického vyšetření a po vyloučení CIS močového měchýře, pozitivní cytologické vyšetření s velkou pravděpodobností svědčí o přítom­nosti UUT-UCC. Cytologické vyšetření má menší senzitivitu při detekci UUT-UCC než při detekci karcinomu močového mě­chýře, dokonce v případě lézí vyššího grade. V ideálním případě je vhodné vyšetření provádět in situ (tj. v dutině du­tého systému ledviny). Pozitivní výsledek cytologického vyšetření může být cennou pomůckou při určování stadia tumoru, protože je obvykle spojen s onemocněním invadujícím svalovinu nebo onemocněním neohraničeným na orgán [42].

Detekce molekulárních abnormalit po­mocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH) představuje čím dál oblíbenější metodu pro screening UCC, výsledky je však stále třeba považovat za předběžné [43,44]. Senzitivita FISH při identifikaci UUT-UCC je srovnatelná s výsledky dosahovanými u karcinomu měchýře; převaha recidivujících tumorů nižšího grade u této populace pacientů podstupujících sledo­vání a minimálně invazivní léčbu UUT-UCC však může snižovat význam této metody [45]. FISH má pravděpodobně rovněž omezený význam při sledování pacientů s tumory horních cest močových [46,47].

3.5.3 Diagnostická ureteroskopie

Vhodnější metodou pro diagnostiku UUT-UCC představuje ureteroskopie [42,48,49]. Pomocí flexibilního ureteroskopu lze mo­čovod vyšetřit makroskopicky a u 95 % pacientů dosáhnout do renálních dutin. Tato modalita rovněž umožňuje posoudit aspekt tumoru, odebrat biopsii a v 90 % případů stanovit grade tumoru s nízkou mírou pozitivně-falešných výsledků [50]. Ureteroskopie usnadňuje provedení selektivního cytologického vyšetření a retrográdního pyelogramu.

Flexibilní ureteroskopie je užitečná zejména v případě nejednoznačné dia­gnózy, v případě, že zvažujeme konzervativní léčbu nebo u pacientů se solitární ledvinou. Potenciální výhody ureteroskopie je třeba prodiskutovat s pacientem v rámci předoperačního vyšetřování jakéhokoli typu UUT-UCC. Kombinace grade tumoru určeného na základě biopsie (při uretero­skopii), nálezu ipsilaterální hydronefrózy a cytologického vyšetření může pomoci při rozhodování mezi radikální nefroureterekto­mií (RNU) versus endoskopickou léčbou [42]. Tab. 2 uvádí seznam doporučení.

3.6 Prognostické faktory

UUT-UCC, jenž invaduje svalovinu, má obvykle velmi špatnou prognózu. Doba přežití 5 let specifická pro karcinom činí < 50 % pro karcinomy pT2/pT3 a < 10 % pro pT4 [51,52]. Tato kapitola představuje stručnou charakteristiku v současné době akceptovaných prognostických faktorů.

3.6.1 Stadium a grade tumoru

Podle nejnovější klasifikace primární prognostické faktory zahrnují stadium a grade tumoru [8,31,53–55].

3.6.2 Věk a pohlaví

Vliv pohlaví pacienta na mortalitu na UUT-UCC je v poslední době zpochybňován a již není považován za nezávislý prognostický faktor [56–58]. Naopak ovšem věk pacienta je stále považován za nezávislý prognostický faktor, vzhledem k tomu, že vyšší věk v době RNU souvisí s nižší dobou přežití specifickou pro karcinom (úroveň dů­kazu: 3) [59]. Vyšší věk však není vhodné považovat za kritérium pro vyloučení agresivní léčby potenciálně vyléčitelného UUT-UCC. U značného procenta starších pa­cientů lze tumor pomocí RNU vyléčit [59], což nasvědčuje tomu, že kalendářní věk sám o sobě není vhodným indikátorem výsledku léčby u starších pacientů s UUT-UCC [59].

3.6.3 Lokalizace tumoru

Nejnovější nálezy nasvědčují tomu, že počáteční lokalizaci tumoru v horních cestách močových (např. v močovodu a ledvinné pánvičce) již nelze považovat za prognostický faktor [11,60,61], ačkoli dřívější studie svědčily o opaku (úroveň důkazu: 3) [62]. Po započítání stadia tumoru nemá lokalizace tumoru (tj. ure­te­rální vs pyelokaliceální tumory) pravdě­-po­dobně žádný prognostický význam [11,63].

3.6.4 Lymfovaskulární invaze

Lymfovaskulární invaze je přítomna při­bližně u 20 % pacientů s UUT-UCC. Tento faktor představuje nezávislý predikátor doby přežití. Informaci o statutu lymfovaskulární invaze by měla obsahovat patologická zpráva vzorku odebraného při RNU (úroveň důkazu: 3) [64–66]. Prognos­tic­kou informaci (mimo informace získané pomocí standardních technik) však lymfovaskulární invaze poskytuje pouze u pa­cientů s negativními lymfatickými uzlinami [64].

3.6.5 Další faktory

Rozsáhlá nekróza tumoru je nezávislým predikátorem klinického výsledku u pa­cientů, kteří podstoupí RNU. Rozsáhlou nekrózu lze definovat jako > 10 % plochy tumoru (úroveň důkazu: 3) [67–68].

Architektura tumoru (např. papilární vs široce nasedající) UUT-UCC pravděpo­dobně ovlivňuje prognózu po RNU. Široce na­sedající růstový charakter souvisí s hor­ším výsledkem (úroveň důkazu: 3) [8,63,69].

Současný výskyt CIS u pacientů s na orgán ohraničeným UUT-UCC souvisí s vyšším rizikem recidivy onemocnění a vyšší mortalitou specifickou pro karcinom (úroveň důkazu: 3) [70]. Podobně jako u uroteliálního karcinomu dolních cest močových představuje současný vý­skyt CIS u pacientů s na orgán ohra­ničeným tumorem nezávislý predikátor horšího výsledku [71].

3.6.6 Molekulární markery

Několik výzkumných skupin se v současné době zaměřuje na studium vlastností tu­morů horních cest močových a patoge­neze zhoubného nádoru. Rovněž byly zkoumány speciální markery, jež mohou pomoci při stanovení prognózy UUT-UCC. Mikrosatelitní nestabilita (MSIs) předsta­vuje nezávislý molekulární marker pro prognózu tumoru [72]. MSIs rovněž umož­ňuje detekovat mutace v zárodečné linii, užitečné pro detekci potenciálních dědič­ných tumorů [14,16,72].

Bylo prokáno, že E-kadherin je díky obsahu HIF-1α (hypoxií indukovaný faktor) a RNA telomerázy nezávislý marker uži­tečný pro prognózu [73]. HIF-1α pravdě­po­dobně navíc úzce souvisí s grade tumoru a jeho růstovým charakterem a RNA telo­merázu lze zřejmě užít pro diagnostiku UUT-UCC a stanovení prognózy. Žádný z výše uváděných markerů však dosud nebyl ověřen a žádný nesplňuje klinická a statistická kritéria opravňující jejich zavedení do běžné klinické praxe.

3.7 LÉČBA

3.7.1 Lokalizované onemocnění

3.7.1.1 Radikální nefroureterektomie

RNU s excizí manžety močového měchýře představuje zlatý standard léčby UUT-UCC, bez ohledu na lokalizaci tumoru v horních cestách močových (úroveň důkazu: 3) [8]. RNU operace musí dodržovat onkologická pravidla, zahrnující prevenci rozsevu tu­moru zabráněním vstupu do močových cest během resekce tumoru [8,69].

Často se provádí rovněž resekce distálního močovodu a jeho ústí, protože tato část močových cest je spojena s vysokým rizikem recidivy. Po odstranění proximální části je během sledování pacienta téměř nemožné zobrazit tuto část nebo se k ní přiblížit pomocí endoskopického vyšetření. Nejnovější studie zabývající se délkou života pacientů po nefroureterektomii dospěly k závěru, že odstranění distálního ureteru a manžety močového měchýře přináší benefit [74–77].

McDonald et al v roce 1952 popsali tzv. pluck techniku, ale až v roce 1995 [78] byl užitek endoskopického přístupu k distálnímu ureteru dostatečně zdů­raz­něn. S cílem usnadnit resekci distálního močovodu bylo navrženo několik alternativních technik: sloupnutí (stripping), transuretrální resekce intramurálního močovodu a technika s intususcepcí [12]. Kromě sloupnutí (stripping) nebyl u žádné techniky prokázán horší výsledek než u excize manžety močového měchýře (úroveň důkazu: 3) [75,77,79]. Provedení resekce více než 45 dní po diagnostikování onemocnění s sebou nese riziko progrese (úroveň důkazu: 3) [80].

Preparace lymfatických uzlin souvisejících s RNU je žádoucí a umožňuje optimální stanovení stadia onemocnění (úroveň důkazu: 3) [81–83]. Lymfa­denek­tomie u pacientů s onemocněním ve stadiu pN+ umožní zmenšit objem tumoru a usnadnit adjuvantní terapii (úroveň dů­kazu: 3) [82]. Přesná anatomická loka­lizace pro lymfadenektomii však dosud nebyla jasně definována. Počet lymfatic­kých uzlin, které je nutné odstranit, závisí na lokalizaci tumoru. Žádná studie dosud neprokázala přímý vliv na dobu přežití [82]. Provádění lymfadenektomie je prav­dě­podobně zbytečné u UUT-UCC ve stadiu Ta–T1, protože pozitivní lymfatické uzliny byly nalezeny u 2,2 % tumorů pT1 vs 16 % u tumorů pT2–4 [82]. Autoři navíc popi­sují kontinuální zvýšení pravděpodobnosti výskytu onemocnění invadujícího lymfa­tické uzliny v závislosti na pT klasifikaci [81]. V neposlední řadě lymfadenektomie pravděpodobně představuje prognostic­kou proměnnou v populaci pacientů s histologicky prokázaným onemocněním neinvadujícím lymfatické uzliny (pN0) [83]. Tyto údaje však pocházejí z retrospektivní stu­die, není tedy možné standardizovat ani indikaci ani rozsah lymfadenektomie. Rovněž je pravděpodobné, že studie ne­uvádějí skutečnou míru (tj. uvádějí nižší) výskytu pozitivních lymfatických uzlin.

Bezpečnost laparoskopické RNU rov­něž ještě nebyla schválena s konečným rozhodnutím [84,85]. První studie popisují případy rozsevu metastáz v retroperitoneu a podél trokarů při manipulaci s velkými tumory v pneumoperitoneu [86,87].

Nejnovější studie však nasvědčují tomu, že onkologické výsledky laparo­sko­pické RNU a otevřené operace jsou téměř srovnatelné. Laparoskopický přístup navíc dosahuje lepšího funkčního výsledku než otevřený přístup (úroveň důkazu: 3) [88–91]. Pouze jediná prospektivní randomizovaná studie zahrnující 80 pacientů neproká­zala, že by laparoskopická RNU byla horší než otevřená RNU při léčbě neinvazivního UUT-UCC (úroveň důkazu: 2) [92].

Při výkonu v pneumoperitoneu je třeba se vyhnout následujícím krokům, které mohou zvyšovat rozsev tumoru:

• je třeba se vyhnout vstupu do močových cest
• je třeba se vyhnout přímému kontaktu instrumentů s tumorem
• laparoskopickou RNU je nutné provádět v uzavřeném systému
• je třeba se vyhnout morcelaci tumoru, pro extrakci tumoru je nezbytné použit endoskopický sáček
• ledvinu a močovod je nutné vyjmout en bloc spolu s manžetou močového měchýře
• invazivní, velké (T3/T4 a/ nebo N+/M+) nebo multifokální tumory představují kontraindikaci pro laparoskopickou RNU (dokud nebude prokázán opak)

Doporučení jsou uvedena v tab. 3.

3.7.1.2 Konzervativní operace

Konzervativní operace UUT-UCC s nízkým rizikem umožňuje zachování horní části ledvinné jednotky při současné minima­lizaci morbidity spojené s radikální operací [93,94]. Konzervativní léčbu UUT-UCC lze zvážit v nezbytných případech (renální insuficience, solitární funkční ledvina) a nebo ve vybraných případech (tj. v případě funkční kontralaterální ledviny) u tu­morů nízkého grade a nízkého stadia (úroveň důkazu: 3) [76–95]. Volba techniky závisí na technic­kých omezeních, ana­tomické lokalizaci tumoru a zkušenosti operatéra.

3.7.1.2.1 Ureteroskopie

Endoskopickou ablaci lze zvážit ve velmi pečlivě vybraných případech [96–98] a v ná­sledujících situacích:

• v případě, že máme k dispozici flexibilní (spíše než rigidní) ureteroskop, laserový generátor a kleště (pluck) pro biopsii (úroveň důkazu: 3) [96–99]
• pacient je informován o nutnosti peč­livějšího a přísnějšího sledování
• v případě, že je vhodná kompletní resekce

3.7.1.2.2 Segmentální resekce

Segmentální ureterální resekce se širo­kými okraji umožňuje získat adekvátní pa­tologický vzorek pro definitivní stano­vení stadia a grade při současném zachování ipsilaterální ledviny. Segmentální resekci je dále možné provádět u tumorů v dis­tální části močovodu s nízkým a vysokým rizikem (úroveň důkazu: 3) [100–101]. Je však nutné zajistit, aby tkáň kolem karcinomu nebyla zasažena tumorem. Segmen­tální resekce ilické a lumbární části močovodu je spojena s vyšší mírou selhání než resekce distální části pánevního močovodu [100,102].

Otevřená resekce tumorů v ledvinné pánvičce nebo kalichu se již téměř ne­pro­vádí. Resekce pyelokaliceálních tumorů je technicky náročná a míra recidivy je vyšší než v případě tumorů lokalizovaných v močovodu.

3.7.1.2.3 Perkutánní přístup

Perkutánní přístup lze zvážit u pacientů s neinvazivními UUT-UCC v renální dutině nebo UUT-UCC nízkého grade (úroveň důkazu: 3) [97,103,104]. Tuto terapeutic­kou modalitu lze nabídnout pacientům s tumory nízkého grade v dolním kalichu, které jsou nedostupné nebo obtížně zvladatelné pomocí ureteroskopie. Teoretické riziko rozsevu existuje v místě vpichu a v perforacích, k nimž může dojít během výkonu. Od tohoto přístupu se však díky mo­derním materiálům a současným urete­ro­skopům s lepším ohybem distální špičky postupně ustupuje.

3.7.1.3 Adjuvantní topické látky

Instilace bacillus Calmette-Guérin nebo mitomycinu-C do horních cest močových pomocí perkutánní nefrostomie systémem tří chlopní otevřených ve 20 cm (po úpl­ném odstranění tumoru) nebo dokonce prostřednictvím ureterálního stentu [105], je technicky proveditelná po konzervativní léčbě UUT-UCC anebo u pacientů s CIS. Střednědobé výsledky jsou srovnatelné s výsledky léčby tumorů močového mě­chýře, ovšem nebyly dosud potvr-zeny v dlou­hodobém horizontu (úroveň důkazu: 3) [1,106,107]. Tab. 4 uvádí seznam doporučení.

3.7.2 Onemocnění v pokročilém stadiu

3.7.2.1 Nefroureterektomie

Nebyl prokázán žádný benefit RNU u me­tastazujícího (M+) onemocnění, ačkoli tuto metodu lze považovat za paliativní (úroveň důkazu: 3) [8–81].

3.7.2.2 Chemoterapie

Vzhledem k tomu, že UUT-UCC jsou uroteliální tumory, lze předpokládat, že chemoterapie na bází platiny bude mít podobné výsledky jako v případě karci­nomu močového měchýře. Bylo navrho­váno několik chemoterapeutických protokolů na bázi platiny [108–111].

Pouze jediná studie uvádí účinnost neoadjuvantní chemoterapie (ve srovnání s močovým měchýřem). Ačkoli je nezbytné vyčkat na vyzrálejší data a výsledky delší doby sledování, předběžné výsledky podpo­rují tuto strategii při léčbě UUT-UCC [112].

Adjuvantní chemoterapie dosahuje až 50% míry přežití bez recidivy, ovšem má pouze minimální dopad na dobu přežití [108–111]. Tato terapie není vzhledem ke komorbiditám a narušené renální funkci indikována u všech pacientů po radikální operaci. V současné době nemáme k dispozici dostatek důkazů, na jejichž základě by bylo možné stanovit jakákoli doporučení.

3.7.2.3 Radioterapie

Adjuvantní radioterapie může zlepšovat lokální kontrolu onemocnění [113]. V kombinaci s cisplatinou může adjuvantní radioterapie prodlužovat dobu přežití bez onemocnění i celkovou dobu přežití [114] (úroveň důkazu: 3). Radioterapie je v sou­časné době pouze výjimečně užívána jako monoterapie i v kombinaci s chemoterapií (schéma 1).

3.8 Sledování

Po operační léčbě vyžadují pacienti s UUT-UCC pečlivé sledování, které umožní detekovat metachronní tumory močového měchýře (ve všech případech), lokální recidivu a vzdálené metastázy (v případě invazivních tumorů).

Po RNU je míra lokální recidivy nízká a riziko vzniku distálních metastáz je přímo úměrné výskytu rizikových faktorů (uvedených výše). Míra recidivy onemocnění v močovém měchýři po léčbě primárního UUT-UCC se významně liší, od 15 % až po 50 % [10,115,116]. Močový měchýř je tedy nutné monitorovat v kaž­dém případě. Nejčastější rizikové faktory pro recidivu tumoru v močovém měchýři (UUT-UCC) zahrnují anamnézu karcinomu močového měchýře a multifokálního tumoru v horních cestách močových. Program sledování spočívá v cystoskopii a cytologickém vyšetření po dobu alespoň 5 let [10,115,116]. Recidivu v močovém měchýři není vhodné řadit mezi vzdálenou recidivu.

Po konzervativní terapii je nutné vzhledem k vysokému riziku recidivy provádět pečlivé sledování ipsilaterálních cest mo­čových. Navzdory významným pokrokům v endourologické technologii je sledování pacientů po konzervativní terapii obtížné a často je nezbytné přistoupit k minimálně invazivním technikám [96,98,117,118]. Tab. 5 uvádí doporučení pro program sledování.

4. ZÁVĚR

Tato guidelines nabízejí informace týkající se diagnostiky a léčby na základě současného, standardizovaného přístupu. Při volbě nejvhodnějšího terapeutického po­stupu musí lékař zvážit specifické klinické proměnné každého pacienta s přihlédnutím k funkci ledviny a výskytu komor­bidit, lokalizaci tumoru, grade a mole­ku­lárních markerů.

ZKRATKY UŽITÉ V TEXTU

• CIS Carcinoma in situ
• CT Počítačová tomografie
• EAU Evropská urologická asociace
• FISH Fluorescenční in situ hybridizace
• GR Stupeň doporučení
• HIF Hypoxií indukovaný faktor
• HNPCC  Dědičný nepolypózní kolorektální karcinom
• LE Úroveň důkazu
• MDCTU Multidetekční CT urografie
• MRI Magnetická rezonance
• MSIs Mikrosatelitní nestabilita
• RNU Radikální nefroureterektomie
• TNM Tumor, uzlina, metastáza
• UUT-UCC  Uroteliální karcinom v horních cestách močových
• WHO Světová zdravotnická organizace