Vezikoureterální reflux

ÚVOD

Vezikoureterální reflux (VUR) se často vyskytuje v dětství. Je to onemocnění, které může mít za následek recidivující infekci močových cest (UTI) a jizvení renálního parenchymu.

Normální funkční ureterovezikální junkce umožňuje normální průchod moči močovodem do močového měchýře, zabraňuje však refluxu moči během močení zpátky do močovodu. Tento mechanizmus chrání ledviny před vysokým hydrostatickým tlakem a zabraňuje kontaminaci horních cest močových infikovanou močí. U většiny případů refluxu je tato důležitá struktura poškozená.

Dříve byl vezikoureterální reflux považován za pouhou strukturální abnormalitu ureterotrigonálního komplexu a jedinou možností léčby tohoto problému a jeho komplikací byla operační korekce.

VUR je rizikovým faktorem pro vznik infekce močových cest u dětí. Je detegován u 30 % dětí s recidivující infekcí močových cest. Moč vracející se zpět do sběrného systému může zejména při výskytu infekce způsobit celou řadu problémů, počínaje vyšším krevním tlakem a konče renálním selháním způsobeným refluxní nefropatií. Mechanizmus refluxní nefropatie byl objasněn zejména díky studii publikované Ransleyem. Zjistil, že reflux sterilní moči nezpůsobuje renální jizvení. Hlavní příčinou vzniku jizev je přítomnost infekce. Další faktory, které hrají při tvorbě jizvení významnou roli, jsou věk pacienta a tlak refluxu. Refluxní nefropatie vyskytující se na počátku života může způsobovat závažnější komplikace, protože ovlivňuje růst a vývoj ledvin. Zjištění, že udržením sterilní moči můžeme předejít renálnímu jizvení, a fakt, že u mnoha pacientů s refluxem může dojít ke spontánnímu vymizení onemocnění, vede k méně invazivnímu sledování. Výsledky multicentrických studií ukázaly, že reflux lze léčit konzervativním způsobem.

Díky tomuto přístupu se potřeba operativní korekce významně snížila. Zavedení metody alternativní endoskopické korekce v poslední době ještě více omezilo provádění otevřené operace, která byla dříve považována za jedinou možnost léčby tohoto onemocnění. Co se týče léčby VUR, existuje však v dnešní době velké množství rozporů. Nejdůležitější částí řešení tohoto problému je odlišení pacientů, kteří budou mít z konzervativní léčby benefit, od pacientů, kteří vyžadují operační léčbu. Navzdory stále častějšímu užití tzv. bulking agens zůstává otázka spolehlivosti a dlouhodobých výsledků endoskopické léčby stále nezodpovězená. Dalším problémem je přístup k refluxu u pacientů trpících mikční dysfunkcí.

PREVALENCE

VUR se u dětí vyskytuje často a je to problém, který má vysokou prevalenci. Může být detegován u 0,4 % až 1,8 % dětí v normální populaci, aniž by pacienti udávali jakékoliv obtíže. V populaci trpící infekcí močových cest se incidence pohybuje mezi 30 % až 50 % v závislosti na věku a pohlaví. Incidence výskytu VUR mezi sourozenci se pohybuje kolem 30 %.

PATOFYZIOLOGIE

Šikmé ústí močovodů do močového měchýře a dlouhý submukózní tunel brání vzniku refluxu. Tento tunel umožňuje, že se zvýšení tlaku v močovém měchýři během močení současně přenáší na močovody, tím dochází ke zvýšení intraureterického tlaku a zabránění vzniku refluxu. V případě, že je tato struktura poškozená (ureterotrigonální defekt), dochází k refluxu. Při vzniku tohoto defektu hraje zásadní roli embryonální poloha ureterového pupenu Pokud se ureterový pupen vytvoří v místě, které je k močovému měchýři blíže než mezonefrický vývod, je submukózní tunel kratší. V případě úplného zdvojení močovodů následkem kratšího tunelu bude tedy pravděpodobnost vzniku refluxu větší: močovod drénující dolní pól je v močovém měchýři umístěn proximálně vzhledem k druhému močovodu.

VUR může být také získanou patologií. Neurogenní močový měchýř a posteriorní uretrální chlopně mohou zvyšovat intravezikální tlak, a tím způsobit reflux. V případě mikční dysfunkce může zvýšená aktivita svěrače stejně jako netlumené kontrakce močového měchýře vyvolat vyšší tlak během plnění nebo mikce. U dětí může dojít k refluxu, který bude spojen s různými komplikacemi i bez neurologické příčiny. V průběhu posledních let jsme lépe porozuměli roli mikční dysfunkce při etiologii VUR a přikládáme jí stále větší význam.

DIAGNÓZA

VUR je obvykle diagnostikován během nebo po prodělané infekci močových cest, která je nejčastější a nejvýznamnější manifestací. Detekci více než 100 000 kolonií bakterií v kultivaci moči bychom měli považovat za infekci močových cest bez ohledu na techniku odebrání vzorku. Vzhledem k tomu, že VUR bývá v této skupině pacientů detegován u 30 % dívek a u ještě většího počtu chlapců, je u této skupiny pacientů nutná mikční cystouretrografie. U 20–30 % dětí s VUR bude v době diagnózy přítomno renální jizvení.

Někteří lékaři jsou proti vyšetřování refluxu hned při první příhodě infekce močových cest. Vzhledem k vysoké míře výskytu refluxu a významnému benefitu časné diagnózy a řešení však nelze význam časného vyšetření podceňovat. časné stanovení diagnózy a zahájení léčby je nezbytné, protože umožňuje předejít pyelonefritidě, a tedy vzniku renálních jizev.

Pro vyšetření morfologie horních cest močových, dilatace, tloušky a echogenicity parenchymu je nezbytný ultrasonografický sken. Intravenózní urografie (IVU) neposkytuje žádnou další informaci a její provádění je tedy obecně považováno za zbytečné. Může být oprávněno v případě přítomnosti kongenitálního anatomického defektu, jako je například podezření na zdvojení močovodů. Rozhodující význam má hodnocení renálního parenchymu pomocí DMSA (kyselina dimerkaptosuksinová Tc 99m). Touto technikou je možné detegovat akutní pyelonefritidu nebo chronické renální jizvení. Stupeň renálního poškození má během sledování zásadní význam.

Přítomnost VUR můžeme prokázat také pomocí radioizotopového cystogramu. Touto technikou však dostatečně neprokážeme stupeň refluxu a nevyšetříme anatomii močové trubice. Hlavní výhodou této metody je nízká dávka ozáření. Můžeme ji užívat pro kontrolu vymizení refluxu během sledování nebo po operaci, případně při diagnostikování refluxu u sourozenců.

SPONTÁNNÍ VYMIZENÍ

U VUR může dojít ke spontánnímu vymizení. Pravděpodobnost spontánního vymizení je přímo úměrná stupni refluxu. VUR nízkého stupně může spontánně vymizet až u 80 % pacientů ve věku 10 let. Ve stejné věkové skupině vymizí VUR IV. nebo vyššího stupně přibližně u 40 % pacientů. To platí i pro pacienty s primárním refluxem, kteří mají ureterotrigonální defekt. Pravděpodobnost spontánního vymizení je u pacientů se sekundárním refluxem, pokud není hlavní příčina vhodně léčena, mnohem nižší. Ve skupině 222 dětí, z nichž čtvrtina vyžadovala operační léčbu, byla doba ke spontánnímu vymizení 50 % VUR I., II., III., IV. stupně 3,6 let. U VUR V. stupně trvalo stejné období 11,3 let. Pravděpodobnost spontánního vymizení refluxu, vyššího než III. stupeň, je signifikantně nižší, než míra vymizení VUR nižšího stupně.

RENÁLNÍ JIZVENÍ

Fyziopatologie refluxní nefropatie byla exkluzivně zkoumána na modelu prasat. Výsledky těchto přelomových studií ovlivnily klinický přístup k moderní léčbě VUR. Jedním z významných faktorů ovlivňujících renální poškození je přítomnost intrarenálního refluxu. Hydrostatický tlak intrarenálního refluxu, konfigurace renální papily a přítomnost infekce v moči jsou hlavními faktory ovlivňujícími vznik jizvy. Pokud je hodnota tlaku refluxu vyšší než 45 mmHg a pokud VUR přetrvává po delší dobu, může i sterilní moč způsobovat renální jizvení. U sterilního intrarenálního refluxu je k vytvoření jizvy zapotřebí delšího období a vyššího tlaku. Při infekci však dojde k jizvení mnohem rychleji. Zejména jizvení vzniklé po pyelonefritidě prodělané v časném dětství nebo jizvení vzniklé následkem dysplazie vyskytující se při narození může způsobit progresivní refluxní nefropatii i v případě, kdy dojde ke spontánnímu vymizení refluxu během sledování.

MIKČNÍ DYSFUNKCE A REFLUX

V následujících letech vedla detekce refluxu, dokonce v případě normální anatomie, ke konceptu sekundárního refluxu. Vzhledem k vývoji nového pojetí fyziologie močového měchýře změnili urologové během posledních 2–3 dekád přístup k vyšetřování a léčbě poruch močového měchýře: nad hlediskem strukturálním převládá hledisko funkční. Zjištění, že při dysfunkční mikci je přítomen vysoký intravezikální tlak vede ke úvahám, zda může mít vezikouretrální reflux za následek dysfunkční mikci.

Toto zjištění je podobné jako při výskytu refluxu u neurogenního močového měchýře s vysokým tlakem.

Mikční dysfunkce je častý nález u dětí, které jsou vyšetřovány kvůli infekci močových cest. U dítěte, u něhož je mikční dysfunkce přítomna bez zjevné neurologické abnormality, existují 2 mechanizmy vysvětlující její příčinu.

1. neschopnost inhibovat reflex detruzoru
2. nadměrná kompenzace zevního svěrače

Jednoduše řečeno je mikční dysfunkce způsobena následkem kontrakce zevního svěrače, kdy se dítě pokouší zastavit únik moči způsobený mimovolní kontrakcí detruzoru. To často způsobuje vyšší intravezikální tlak během uchovávání moči i během mikce. Vyšší intravezikální tlak může způsobit reflux moči zejména během močení ve chvíli, kdy je intravezikální tlak nejvyšší. Ne u všech pacientů s dysfunkční mikcí však dojde k refluxu;  vysoký intravezikální tlak není jedinou příčinou. Je pravděpodobné, že mikční dysfunkce způsobí reflux v případě, že ureterotrigonální struktura je poškozená nebo hraniční.

Klinické projevy mikční dysfunkce obvykle zahrnují denní inkontinenci s výskytem nebo bez výskytu noční enurézy. Klinický obraz se může měnit v závislosti na mikční dysfunkci. Jakmile dysfunkce dospěje do pokročilejšího stádia, dochází k rozvoji funkční obstrukce výtoku moči. Výtok moči je tím narušen a zvýší se výskyt postmikčního rezidua. Následkem tohoto patologického mechanizmu může být infekce močových cest. To je důvod, proč se infekce močových cest u pacientů s mikční dysfunkcí vyskytuje velmi často.

Vztah mezi dysfunkční mikcí a výskytem refluxu byl detailně popsán teprve před 10 lety. Existují 2 mechanizmy disfunkční mikce:

1. nestabilní močový měchýř
2. neefektivně se vyprazdňující vysokotlaký močový měchýř

Dysfunkční mikce může způsobovat funkční obstrukci močových cest, která může zahájit a podpořit vývoj refluxu. Koff ve svém hodnocení pacientů s nestabilním močovým měchýřem a účinku anticholinergik na vymizení refluxu zjistil, že míra spontánního vymizení je nejvyšší u pacientů s nestabilním močovým měchýřem, kteří jsou léčeni anticholinergiky. U pacientů s nestabilním močovým měchýřem, kteří nebyli léčeni anticholinergiky, byla zaznamenána nízká míra spontánního vymizení a byla u nich pozorována mírně lepší míra vymizení než u pacientů s normálním močovým měchýřem. Koff také zdůrazňuje, že reflux není způsoben pouze vysokým tlakem generovaným močovým měchýřem během konečného stadia plnící nebo mikční fáze, ale také následkem anatomické dekompenzace močového měchýře způsobené jeho abnormální dynamikou. Allen vyzdvihuje význam hodnocení mikční dysfunkce u dětí s refluxem. Zdůrazňuje, že nezohlednění absence mikční dysfunkce u pacientů s refluxem může vést k léčbě, která může být nejenom neúčinná, ale i škodlivá.

V International Reflux Study mělo 55 (18 %) z  310 pacientů zahrnutých do studie nějakou formu mikční dysfunkce detegovanou pomocí dotazníku. Při srovnání těchto pacientů s abnormální mikcí s pacienty s normální mikcí souviselo vymizení refluxu, recidiva symptomatické infekce močových cest a přítomnost bilaterálního refluxu s přítomností abnormální mikce. V této mezinárodní studii vyžadovalo z 55 pacientů s refluxem  pouze 20 %  (s nestabilním měchýřem) operaci, což bylo méně než u pacientů s normálním močovým měchýřem (29 %).

Vliv funkce močového měchýře na výsledný stav refluxu má signifikantní význam již od prvního roku života pacienta. U nejmladších kojenců může být abnormální funkce močového měchýře přítomna již při narození, zatímco u starších dětí může být také získaná nebo naučená při nácviku užívání toalety. Ve studii kojenců s pokročilým bilaterálním refluxem zaznamenal Sillen u chlapců extrémní hyperaktivitu detruzoru bez známek intravezikální obstrukce. Dívky s pokročilým bilaterálním refluxem nevykazovaly stejný stupeň nadměrné aktivity detruzoru. Další studie zabývající se závažným refluxem u novorozenců zaznamenaly vysokou míru spontánního vymizení v kojeneckém období. Tyto studie také prokázaly, že vymizení refluxu u kojenců souvisí se stabilizací funkce močového měchýře související s věkem.

Přestože jsme si dobře vědomi vlivu mikční dysfunkce na výskyt a výsledný stav refluxu, je třeba ještě detailněji definovat přesný patogenický mechanizmus. Stále ještě nemáme dostatek dobře vytvořených prospektivních studií, které by nám mohly poskytnout informace o přirozeném vývoji refluxu vyskytujícího se zároveň s mikční dysfunkcí.

George Steinhardt hodnotil spolu se svými kolegy  infekci močových cest, reflux a mikční dysfunkci v klinické databázi 2 758 pacientů a dospěl k některým významným závěrům.

• 37,6 % pacientů mělo normální anatomické poměry, u ostatních byl přítomen reflux.
• U 22 % pacientů s unilaterálním refluxem a u 21,5 % pacientů s bilaterálním refluxem (bez výskytu infekce) byla zaznamenána mikční dysfunkce. Nebylo zjištěno, že by laterální orientace refluxu souvisela s mikční dysfunkcí.
• 38 % pacientů, u nichž byla přítomna infekce močových cest i reflux, mělo mikční dysfunkci. V analýze, kdy byli pacienti rozděleni podle pohlaví, nebyla prokázána souvislost refluxu s mikční dysfunkcí, ovšem děvčata se pomočovala častěji než chlapci a větší procento dívek bez refluxu má mikční dysfunkci než dívek s refluxem.

Klinické studie prokázaly, že infekce, reflux a mikční dysfunkce spolu úzce souvisejí, příčinný vztah však stále zůstává nejasný. Nemáme dostatek důkazů, abychom mohli prokázat úzkou souvislost mezi recidivující infekcí močových cest a mikční dysfunkcí. Při vymizení mikční dysfunkce odezní recidivující infekce močových cest. Tento nález potvrzuje hypotézu, že mikční dysfunkce je hlavním faktorem zodpovědným za infekci močových cest. Vezikoureterální reflux vzniká také následkem mikční dysfunkce, zatím však není jisté, zda reflux vyvolává predispozici k infekci či nikoli. Přestože se domníváme, že reflux sám o sobě není příčinou infekce, jizvení a renální poškození se pravděpodobně vyskytuje častěji v kombinaci s refluxem, infekcí a mikční dysfunkcí. Naser a Steinhardt ve své studii zkoumali 1 426 pacientů s infekcí močových cest. U 74,5 % pacientů byl zjištěn reflux a u 37,7 % denní pomočování. K tvorbě nových jizev docházelo častěji u pacientů, u nichž bylo pozorováno denní pomočování. Z 31 pacientů, u nichž docházelo k tvorbě nových jizev, bylo u 77,4 % zaznamenáno denní pomočování.

LÉČBA

Existují 2 hlavní možnosti léčby VUR u dětí. Prvním přístupem je konzervativní sledování. Cílem konzervativní léčby je udržet moč sterilní a vyčkat do spontánního vymizení refluxu během sledování. Pokud při tomto přístupu dosáhneme užitím supresivních antibiotik sterilizace moči, lze do značné míry zabránit tvorbě jizvení. Cílem druhého přístupu, operační korekce, je zabránit refluxu reimplantací močovodu delším submukózním tunelem. Pro operační korekci máme k dispozici několik různých technik. Hlavní a dříve často užívanou metodou léčby VUR je otevřená operační korekce. Díky technickému pokroku jsou výsledky otevřené operační korekce téměř perfektní.

Vzhledem k tomu, že VUR u většiny případů během sledování spontánně vymizí, a vzhledem k výše zmíněným zjištěním týkajícím se mechanizmu tvorby jizev upřednostňuje mnoho lékařů konzervativní sledování. Tento neinvazivní přístup se stal oblíbeným způsobem léčby. Přestože byla tato metoda považována za vhodný způsob léčby primárního refluxu, teprve koncem 80. let minulého století se podařilo dosáhnout kýžených výsledků v prospektivních randomizovaných studiích. Jako první zaznamenala výsledky Birmingham Reflux Study Group. V této studii byl u 57 % dětí randomizovaných k operační nebo konzervativní léčbě při zařazení do studie zjištěn výskyt jizvení. Během sledování došlo k tvorbě nových jizev u 25 % dětí ve skupině léčené konzervativním přístupem a u 22 % dětí léčených pomocí operační korekce. Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl ve výskytu infekce.

International Reflux Study Group hodnotila výsledky mnoha lékařských center ve Spojených státech a Evropě. U 60 % dětí s refluxem bylo při zařazení do studie zaznamenáno renální jizvení a k tvorbě nových jizev došlo u 14,6 % pacientů ve skupině léčené operační korekcí a u 14,5 % pacientů ve skupině léčené konzervativní metodou.

Obě studie zdůrazňují fakt, že výběr způsobu léčby nepomůže určit dlouhodobý výsledek a prognózu onemocnění. Hlavním cílem léčby VUR je prevence vzniku dalšího jizvení. Vzhledem k tomu, že v rámci tvorby renálního jizvení nebyl mezi sledováním a operační korekcí zaznamenán signifikantní rozdíl, představuje konzervativní přístup při řešení VUR hlavní možnost. Na druhou stranu bychom však neměli podceňovat roli operační korekce VUR. Operace je stále velmi důležitým způsobem léčby, zejména u pacientů s recidivující infekcí močových cest a pyelonefritidou vyskytující se při konzervativním sledování u pacientů, u nichž nedošlo ke zlepšení refluxu během dlouhodobého sledování a u případů sekundárního refluxu způsobeného kongenitálními abnormalitami.

Přestože se přístup k léčbě VUR může v jednotlivých centrech mírně lišit, základní pravidla pro léčbu refluxu jsou víceméně pevně stanovena. Léčba pacientů s VUR je v první řadě spíše konzervativní, s výjimkou pacientů s refluxem vysokého stupně a nízkou mírou spontánního vymizení. Podstata konzervativní léčby spočívá ve snaze udržet moč sterilní a vyčkat na spontánní vymizení refluxu.

V rámci naší praxe v Hacettepe University volíme konzervativní sledování s aplikací supresivních antibiotik (trimethoprim sulfometaxasol, nitrofurantoin) po vyloučení mikční dysfunkce.

Konzervativní sledování se doporučuje u následující skupiny pacientů:

1. Pacienti s refluxem stupně I, II, III i IV (s výjimkou bilaterálního VUR stupně III a IV a pacientů starších 5 let, jelikož že míra spontánního vymizení po 5. roce života výrazně klesá)
2. Všichni pacienti s refluxem mladší než 1 rok (míra vymizení VUR je v této věkové skupině signifikantně vyšší, dokonce i pacienti s VUR stupně V by měli být v průběhu prvního roku konzervativně sledováni)
3. Pacienti s unilaterálním VUR stupně V bez renálního jizvení by měli podstoupit konzervativní sledování

Operativní korekce se doporučuje pouze u níže uvedených pacientů

1. Megaureter s refluxem a obstrukcí.
2. Reflux u pacientů s anatomickými abnormalitami jako je například dvojení močovodu, paraureterální divertikl (tito pacienti mají podobnou míru spontánního vymizení jako pacienti s anatomickou abnormalitou, doba do vymizení je však mnohem delší).
3. Všichni pacienti, kteří mají po prvním roce života reflux V stupně.

Operační léčbu je vhodné zvážit také u pacientů s pyelonefritidou (i v případě jediné příhody), k níž dojde během profylaxe a u pacientů, kteří mají problém s dodržováním režimu léčby. Výsledky operační korekce jsou téměř vynikající s 95% mírou úspěšnosti.

Stále nemáme přesnou odpověď na otázku, do jakého věku provádět pouze konzervativní léčbu. Se zvyšujícím se věkem pravděpodobnost spontánního vymizení klesá. U pacientů starších 5 let nemá význam trvat na pokračování v konzervativní léčbě. To ovšem neznamená, že každé dítě by mělo okamžitě po uplynutí pěti let sledování bez komplikací podstoupit operaci. U některých dětí není operační korekce nutná. Pokud se u chlapce po ukončení antibakteriální profylaxe neobjeví žádné komplikace, je nejlepší volbou sledování bez jakékoliv léčby. Vzhledem k tomu, že pravděpodobnost infekce močových cest je u dívek mnohem větší, operační korekce se v tomto stadiu doporučuje. U dívek navíc může následkem zvýšeného rizika infekce močových cest dojít ke komplikacím během těhotenství.

Další důležitou možností při řešení refluxu je endoskopická léčba. Při této technice je pod submukózní část refluxního močovodu injikován tzv. bulking agens, čímž se snažíme dosáhnout koaptace močovodu. Tato minimálně invazivní technika je velmi oblíbená, protože ji lze provádět dokonce ambulantně. Míra úspěšnosti endoskopické operace je však nižší než při otevřené operaci. Velmi nízká je zejména úspěšnost při řešení refluxu vysokého stupně. Komplikace jsou specifické v závislosti na užívaném agens. Prvním a často užívaným preparátem byl teflon. Vzhledem k riziku migrace a tvorby granulomu je jeho spolehlivost stále diskutována. Dalším preparátem je kolagen, který má však vysokou míru degradace a proto nebyl u většiny případů účinek injekce trvalý. Užívány byly také chondrocyty a další nebiologické inertní substance, které ovšem oblibu nezískaly. V poslední době se těší oblibě dextronamerní částice kyseliny hylalurenové.

Mikční dysfunkce je obvykle léčena pomocí behaviorální a medikamentózní terapie. Podstatou behaviorální terapie je pravidelná a častá mikce. U některých dětí může být nutné posilování svaloviny pánevního dna. Ve většině případů je nezbytná léčba infekce močových cest a aplikace supresivních antimikrobiálních agens. Pro léčbu hyperaktivního detruzoru se zpravidla užívají anticholinergika.

V případě, kdy jsou infekce močových cest a reflux způsobeny dysfunkční mikcí, může její korekce obvykle odstranit reflux i infekci. Prognóza refluxu vychází ze závažnosti mikční dysfunkce a strukturální abnormality. Pokud mikční dysfunkce a reflux přetrvávají i po vyléčení infekce, doporučuje se korekce strukturální abnormality antirefluxní operací. U nejzávažnějších případů, kdy není hlavním patologickým mechanizmem nestabilita močového měchýře, nýbrž porucha vyprazdňování vzniklá následkem dyssynergie svěrače detruzoru, je léčba mikční dysfunkce obtížnější a nemusí být úspěšná. V tomto případě je častější výskyt refluxu a sekundárních změn horních cest močových. V těchto závažných případech se mohou vyskytovat sekundární změny, které vyžadují operaci. Pokud jsou pacienti po operaci sledováni na základě opatření vhodných pro mikční dysfunkci, jsou výsledky operace refluxu způsobeného mikční dysfunkcí stejné jako výsledky operace primárního refluxu.

Refluxní nefropatie však stále zůstává hlavní příčinou renálního selhání u dětí. Pomocí časné diagnostiky a vhodné léčby můžeme tomuto poškození ledvin předejít. Díky multidisciplinárnímu přístupu, správné dokumentaci a pečlivému sledování můžeme zabránit závažným problémům souvisejícím s VUR.

prof. Serdar Tekgül, MD

Faculty of Medicine

Hacettepe University

Ankara, Turkey