Poruchy sexuální diferenciace

Souhrn

Cílem článku je shrnout poznatky o fyziologii pohlavního vývoje člověka a popsat jednotlivé typy intersexu, jejich patogenezi, genotyp i fenotyp a možnosti léčby. Poruchy sexuální diferenciace rozdělujeme podle typu vnitřní gonády.

Klíčová slova:
sexuální diferenciace, intersex, ženský pseudohermafroditizmus, pravý hermafroditizmus, mužský pseudohermafroditizmus, gonadální dysgenese

ÚVOD

Pohlaví člověka je určeno chromozomálním vybavením buněk, charakterem vnitřní pohlavní žlázy a vnitřního genitálu, vzhledem zevního genitálu a psychosexuálním cítěním. Podle toho definujeme chromozomální (genetické), gonadální, genitální, hormonální a psychické pohlaví. Intersex, porucha sexuální diferenciace, je nesouhlas mezi jednotlivými typy pohlaví, případně je definován jako obojakost zevního genitálu.

SEXUÁLNÍ DIFERENCIACE

Normální sexuální diferenciace orgánů probíhá ve 3 fázích: diferenciace vnitřní gonády, vznik vývodných pohlavních cest a vývoj sinus urogenitalis a zevních pohlavních orgánů [1,5]. Rozhodujícím činitelem pro sexuální diferenciaci je informace uložená v genech pohlavních chromozomů. Oplodnění vajíčka spermií s X nebo Y chromozomem určuje vznik chromozomálního neboli genetického pohlaví nového jedince.

Diferenciace vnitřní gonády

V 5. týdnu vývoje se objevuje primitivní gonáda. Do zesíleného célomového epitelu mediálně od mezonefros vcestují primitivní pohlavní buňky ze žloutkového váčku, vzniká pohlavní lišta. Součástí této indiferentní gonády je dřeň budoucí tkáň varlete a kůra budoucí vaječník. V 7.–8. týdnu se pod vlivem HY–antigenu krátkého raménka chromozomu Y vyvíjí varle. Vývoj varlete je aktivní proces, v nepřítomnosti chromozomu Y vzniká vaječník. Charakter vnitřního pohlavního orgánu určuje gonádové pohlaví.

Vývoj pohlavních vývodů

Vývodné cesty pohlavního ústrojí se vyvíjejí diferenciací nebo involucí párových vývodů Müllerových a Wolffových. Wolffův vývod je odvodným systémem mezonefros, jeho kaudální část ústí do sinus urogenitalis, Müllerův vývod leží laterálně, kaudálním směrem Wolffův vývod kříží, spojuje se s druhostranným Mülllerovým vývodem a ústí do urogenitálního sinu na Müllerově hrbolu. Rozvoj vnitřního a zevního genitálu, genitální pohlaví, je řízen přítomností a nepřítomností androgenů z fetálních varlat. Přítomnost androgenů podmiňuje rozvoj mužského genitálu.

Od 2. měsíce začíná produkce testosteronu fetálními varlaty. Intersticiální, Leydigovy buňky produkují testosteron a ten podmiňuje vývoj Wolffova vývodu: budoucího nadvarlete, chámovodu a semenného váčku. V časných stadiích vývoje je produkce testosteronu řízena placentárním gonadotropinem, později hypofyzárními gonadotropiny plodu. Diferenciace Wolffova vývodu je podmíněna místním působením testosteronu a je stejnostranná, tak jako produkce varlete. To vysvětluje vznik vnitřního genitálu mužského typu na straně varlete a ženských vývodů na straně ovaria při pravém hermafroditizmu a naopak vývoj normálních struktur z Müllerova vývodu při zevní expozici ženského zárodku androgeny. Z mezenchymu pohlavní žlázy se diferencují Sertoliho buňky a od 8. až 10. týdne produkují Müllerův vývod inhibující faktor (MIF), glykoprotein, který působí regresi ductus Mülleri u mužského zárodku; rudimentem po Müllerově vývodu je u muže appendix testis. Nepřítomnost hormonů varlete působí pasivní vývoj ženského genitálu, Wolffův vývod zaniká, z Müllerových vývodů vznikají tuby děložní, děloha a proximální část vaginy.

Vývoj sinus urogenitalis a zevního genitálu

Vývoj zevních pohlavních orgánů prochází také indiferentním obdobím, nelze odlišit pohlaví mužské a ženské. Ve 3. týdnu vznikají kolem kloakální membrány vyvýšené valy kloakální řasy, které jsou ventrálně a dorzálně spojené. Ventrální spojení zduřuje na pohlavní hrbolek tuberculum genitale. Laterálně od kloakálních řas vzniká párovité labioskrotální zduření a pohlavní valy – tori genitales. Na konci 6. týdne dorůstá septum urorectale kolmo ke kloakální membráně a rozděluje ji na membránu anální a ventrální část membránu urogenitální. Po proděravění těchto membrán vznikne anus a sinus urogenitalis. Sinus urogenitalis se skládá ze 3 částí: kraniální canalis vesicourethralis, tj. budoucí pars prostatica urethrae proximálně od ductus ejaculatorii, pars pelvica urogenitálního sinu, z té vzniká zbytek pars prostatica a membranacea urethrae a pars phallica urogenitálního sinu, tj. budoucí penilní uretra. Ženská uretra vzniká celá z entodermu nepárového canalis vesicourethralis, a proto neexistuje pravá hypospadie u ženy.

Otvor urogenitálního sinu se prodlužuje z předního pohledu na genitální výběžek ve tvaru uretrálního žlábku. Primitivní uretrální řasy lemují urogenitální ústí a uretrální žlábek po obou stranách. Genitální výběžek se prodlužuje a vytváří phallus.V 10. týdnu se začínají spojovat uretrální řasy od ústí urogenitálního sinu ke špičce penisu. Ve 14. týdnu je tato fúze dokončena a vzniká penilní uretra. Glandulární uretra se vyvíjí jako výsledek kanalizace ektodermální epiteliální chordy, která proroste glandem a spojuje se s dříve již vytvořenou penilní uretrou. Kavernózní tělesa jsou naznačena od 7. týdne jako párové mezenchymové pruhy uvnitř penisu. Spongiózní těleso vzniká diferenciací mezenchymu kolem penilní uretry. Během 3. měsíce se řasa kůže na bázi glandu distálně rozrůstá, a jeli vytvořen meatus urethrae na apexu glandu penisu, od 5. měsíce obkružuje glans preputium. Pohlavní valy se posunují kaudálně, spojují se a tvoří skrotum se znatelnou linií spojení   raphae scroti.

Popsanou diferenciaci zevních pohlavních orgánů a diferenciaci sinus urogenitalis řídí produkce testosteronu. Hormonální vliv testosteronu, a především jeho účinnějšího metabolitu dihydrotestosteronu (DHtestosteronu) v těchto případech působí celkově na diferenciaci mužského genitálu. Chybějící androgenní stimulace nebo porucha 5alfa–reduktázy, enzymu konvertujícího testosteron na DH testosteron, je příčinou vývoje ženského zevního genitálu. Zvýšené hladiny endogenních nebo i exogenních androgenů u genetické ženy jsou příčinou virilizace zevního genitálu.

ETIOLOGIE A PATOGENEZE INTERSEXU

Příčiny intersexu lze rozdělit na vliv chromozomálních anomálií, primární endokrinní poruchy a selhání citlivosti cílové tkáně na hormonální stimulaci.

Z klinického hlediska je užitečná klasifikace intersexu na 4 skupiny podle histologické struktury gonády [10,11]:

1. ženský pseudohermafroditizmus: stavy s normálními ovarii, chromozomálně většinou 46XX a s různým stupněm virilizace zevního genitálu, např. kongenitální adrenální hyperplazie dříve adrenogenitální syndrom
2. pravý hermafroditizmus: vnitřní gonádou je ovarium i varle, karyotyp a zevní genitál jsou abnormální
3. mužský pseudohermafroditizmus: přítomna dvě varlata, chromozomální vybavení většinou 46XY, zevní genitál je zčásti nebo kompletně ženský, nejčastěji neúčinností androgenů v cílových tkáních
4. smíšená gonadální dysgeneze: porucha s dysgenetickými gonádami, gonády vykazují různý stupeň dysplastických změn, často jsou nahrazeny jizevnatými pruhy, karyotypem těchto jedinců bývají mozaiky s XY a XO, zevní genitál je obojaký

VYŠETŘENÍ NEMOCNÉHO

K vyšetření indikujeme novorozence s obojakým zevním genitálem, chlapce s oboustranně nehmatnými varlaty, chlapce s hypospadií a nehmatným varletem nebo chlapce s perineální hypospadií [2]. Dívky vyšetřujeme, majíli hypertrofický klitoris, naleznemeli gonádu v kýlním vaku nebo pokud mají srůst labií. Prvním příznakem ale může být iontová krize u novorozence, nebo naopak až nález primární amenorey u dospívající dívky.

Závažnou otázkou je určení pohlaví dítěte s porodním nálezem obojakého zevního genitálu. Rozhodnutí o určení pohlaví novorozence odkládáme na dobu po kompletním vyšetření.

Chromozomální vyšetření

Chromozomální pohlaví je možné určit stanovením jaderného pohlavního znaku   sex chromatinu (Barrova tělíska). V každé buňce je aktivní pouze jeden chromozom X, druhý, jeli přítomen, kondenzuje a vytváří Barrovo tělísko, které je v jádru buňky viditelné. V praxi se hledá jaderný pohlavní chromatin v buňkách z výtěru bukální sliznice nebo v kožních bioptických vzorcích. V leukocytech periferní krve je možné barvením fluoreskujícími barvami diferencovat Y chromozom – F tělísko. Průkaz sexchromatinu a F tělíska ustupuje dnes do pozadí, po krátkodobé kultivaci lidských buněk, nejčastěji lymfocytů a zastavení mitózy v metafázi, je možno sestavit karyotyp, určit počet chromozomů a jejich anomálie [3].

Biochemické a hormonální vyšetření

Základem je stanovení hladiny natria, kalia, 17hydroxyprogesteronu v séru a 17ketosteroidů a pregnantriolu v moči. Dále měříme hladinu testosteronu v séru, případně provádíme hormonální test s HCG (chorioidální gonadotropin).

Zobrazovací metody

K vyšetření vnitřního genitálu používáme ultrazvuk [2], RTGgenitografii (nástřik genitálu kontrastní látkou), cystoskopii a cystografii a především diagnostickou laparoskopii s možností biopsie gonády, vyšetření nukleární počítačovou tomografií (CT) a magnetickou rezonancí (NMR).

ŽENSKÝ PSEUDOHERMAFRODITIZMUS

Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) adrenogenitální syndrom (AGS) [9]

Jde o enzymatický defekt v syntéze nadledvinových steroidů. Hypokortikalizmus stimuluje sekreci ACTH (negativní zpětná vazba), kortikotropní hormon podporuje růst nadledvin. Pro enzymatický defekt se však hromadí prekurzory kortikoidů, některé mají androgenní účinky (dehydroepiandrosteron) a způsobí virilizaci zevního genitálu. Podle závažnosti virilizace rozdělil Prader nález u nemocných do 5 stupňů:

I. ženský fenotyp s hypertrofií klitorisu

II. hypertrofický klitoris, zkrácení vzdálenosti mezi zevním ústím uretry a pochvou (tzv. hypospadické postavení uretry)

III. hypertrofický peniformní klitoris, sinus urogenitalis, fúze velkých labií

IV. peniformní klitoris, perineální vyústění sinus urogenitalis imitující perineální hypospadii uretry, fúze labií

V. zevní genitál mužského typu s nebo i bez hypospadického vyústění sinu urogenitálního

Kongenitální adrenální hyperplazie je v 95 % způsobena defektem 21hydroxylázy nebo 11betahydroxylázy. Genetické vybavení dívky je normální 46XX, gonádou jsou ovaria, pohlavní vývody jsou normálně utvořené tuby, děloha a pochva. Vlivem nadledvinových androgenů (především dehydroepiandrosteronu) se mění vzhled zevního genitálu od hypertrofie klitorisu až po mužský vzhled (Prader I až V). U pacientů s CAH, jejichž zevní genitál má chlapecký vzhled, nehmatáme varlata, vyšetřením močové trubice nalézáme vchod do pochvy (sinus urogenitalis), při vyšetření vnitřního genitálu objevujeme dělohu, vejcovody a vaječníky. Diagnózu potvrdí hormonální vyšetření, vysoká hladina 17hydroxysteroidů v séru, nízký kortizol, vysoké ACTH a zvýšené odpady 17ketosteroidů a pregnantriolu v moči. U těžších poruch dochází současně k iontové poruše (deplece mineralokortikoidů), hyponatremii, hyperkalemii a hypovolemii. V prenatálním období je možné stanovit diagnózu CAH na základě vysokých hladin 17hydroxyprogesteronu v amniální tekutině asi ve 4. až 5. měsíci gravidity. Dnes víme, že gen způsobující poruchu tvorby 21hydroxylázy je umístěn na 8. chromozomu, a jsme schopni genetickou poruchu v časném těhotenství odhalit a zabránit virilizaci plodu léčbou dexamethazonem podávaným matce [4]. Dívky s CAH jsou léčeny substitucí kortikoidů. Součástí léčby je chirurgická korekce zevního genitálu, částečná klitoridektomie, případně vulvovaginoplastika. Při úspěchu hormonální léčby má dívka menstruační cyklus a může být fertilní [9].

Zevní virilizace

Jinou příčinou ženského pseudohermafroditizmu je sekrece virilizujích hormonů při tumoru ovaria matky (luteom nebo arhenoblastom) nebo exogenní testosteron, steroidní anabolické hormony nebo norderiváty progesteronu podané v prvním trimestru gravidity.

PRAVÝ HERMAFRODITIZMUS

Jedná se o vzácný stav charakterizovaný současným výskytem germinativních složek ovaria a varlete. Karyotyp je různý, v 70 % 46XX, ve 20 % mozaikový, vzácně asi v 7 % 46XY.

Po vyloučení adrenogenitálního syndromu je průkazný nález histologický při biopsii gonád. Nález současně varlete a ovaria, nebo smíšené gonády ovotestis dokazuje diagnózu.

V přítomnosti chromozomu Y je u 10 % pacientů s pravým hermafroditizmem nebezpečí vzniku gonadoblastomu varlete. Strategie léčby, většinou změna pohlaví na ženské, vyplývá z převahy ženského vnitřního genitálu u pacientů, obtížnější konverze zevního genitálu z obojaké formy na mužský typ, doporučení orchiektomie u chromozomálních chlapců a jen raritního nálezu normálního spermiogramu. Fertilita u konvergovaných dívek je vzácně možná.

MUŽSKÝ PSEUDOHERMAFRODITIZMUS

Je to abnormální vývoj genitálu v přítomnosti varlat. Nejčastějším nálezem karyotypu je 46XY. Vadu působí porucha testikulární funkce, způsobená enzymatickým defektem syntézy androgenů. Při defektu 3betahydroxysteroiddehydrogenázy, enzymu v syntéze testosteronu a současně v syntéze steroidů nalézáme různý stupeň hypogenitalizmu, často s hypospadií, ale současně s varlaty, i když často ve vysoké retenci. Dítě je záhy ohroženo iontovou krizí (současný defekt syntézy mineralokortikoidů). Enzymatický defekt v syntéze testosteronu ve varlatech plodu bez ovlivnění metabolizmu kortikoidů v nadledvinách (defekt 20alfahydroxylázy, 17,20desmolázy, 17alfahydroxylázy nebo 17ketoreduktasy) působí poruchu virilizace genitálu, hypospadii, rozštěp skrota, chordu až k nálezu ženského fenotypu bez iontové poruchy. Izolovanou poruchu virilizace zevního genitálu působí defekt 5alfareduktázy, enzymu, který konvertuje testosteron na účinnější dihydrotestosteron (DHtestosteron). V nepřítomnosti MIF produkovaného u chlapce Sertoliho buňkami varlat se vyvíjejí vedle nadvarlat, chámovodů a semenných váčků i tuby a děloha [6]. Varlata jsou většinou ve vysoké abdominální retenci (MIF podle Hutsona řídí 1. fázi sestupu varlete k tříselnému kanálu) [7.8].

Vedle těchto endokrinních poruch je nejčastější příčinou mužského pseudohermafroditizmu necitlivost cílových tkání na testosteron a DHtestosteron. Extrémním nálezem této tzv. receptorové nemoci (dnes prokázaně s genetickou příčinou, defektem genu na chromozomu X) je syndrom testikulární feminizace. Tyto fenotypické ženy s ženskou psychosexuální orientací mají karyotyp 46XY, slepě končící pochvu, chybí u nich tuby a děloha (regrese působením MIF z varlat) ale chybí i mužské genitální struktury (necitlivost na testosteron a DHtestosteron). Pacientky mají varlata uložená v břišní dutině, ingvinách nebo labiích. Prvním příznakem je často až primární amenorea. Součástí léčby je dlouhodobá hormonální substituce estrogeny a gestageny a odstranění varlat.

SMÍŠENÁ GONADÁLNÍ DYSGENEZE

Gonádou těchto pacientů je obvykle dysgenetické varle na jedné straně a pruhovitá dysplastická gonáda na straně druhé, chromozomálně jsou možné mozaiky 45X0 a 46XY nebo jenom 45X0 nebo 46XY. Všichni pacienti mají na straně nefungující gonády zbytky struktur Müllerova vývodu, jejich virilizace je nedostatečná. Riziko malignity v nesestouplém dysgenetickém varleti je 30 %. Pacientky s genotypem 45X0 jsou dívky se znaky Turnerova syndromu: malý tělesný vzrůst, krátký krk, pterygium colli, soudkovitý hrudník, flekční rýha na dlaních, anomálie nehtů, gotické patro, tzv. rybí ústa a pigmentové névy. V pubertě se neobjeví sekundární pohlavní znaky, nedostaví se menstruace. U dívek s mozaikovou chromozomální poruchou jsou znaky méně vyjádřené, dívka může menstruovat. Jeli dysgenetická pruhovitá gonáda oboustranná (chudá gonadální dysgeneze) je fenotypická dívka vždy sterilní, s primární amenoreou, máli však v chromozomální výbavě Y chromozom hrozí nebezpečí malignity pruhovitých gonád a je indikováno jejich odstranění.

SYNDROM DYSGENEZE SEMENOTVORNÝCH TUBULŮ (KLINEFELTERŮV SYNDROM)

Je nejčastější chromozomální anomálií, karyotypem syndromu je 47XXY trizomie (může se vyskytnout i jako polyzomie X např. XXXY nebo s polyzomií Y např. XXYY). Závažnost klinických příznaků závisí na počtu chromozomů X. Charakteristické jsou testikulární změny. Varlata jsou menší a tužší, histologicky se sklerotizací, hyalinizací a atrofií semenotvorného epitelu, v dospělosti s azoospermií a sníženou produkcí testosteronu, klinicky jsou muži eunuchoidního vzhledu s gynekomastií, s ženským rozložením tuku a ochlupení, nemocní mohou mít snížený intelekt. Léčbou je substituce androgenů s cílem zlepšit sexuální funkci, rozvoj druhotných pohlavních znaků a zamezit vzniku osteoporózy. Pacienti jsou většinou sterilní.

ZÁVĚR

Poruchy sexuální diferenciace a intersex jsou velmi zajímavou kapitolou medicíny, spolupráce molekulárních biologů a kliniků pomáhá pochopit poruchy sexuální diferenciace a vznik intersexu. Stanovení diagnózy a určení pohlaví dítěte musíme správně rozpoznat záhy po porodu. U pacientů s adrenogenitálním syndromem jsou v poslední době snahy o léčbu již v prenatálním období. Po porodu vedle substituční hormonální léčby přistupuje chirurgická korekce obojakého zevního genitálu nebo odstranění dysgenetické retinované gonády, jeli přítomen chromozom Y.

S podporou VZ MZO 00064203/6310.

MUDr. Jan Kříž

Klinika dětské chirurgie 2. LF UK a FN Motol, Praha

V úvalu 84, 150 06 Praha 5

email: kriz.uro@seznam.cz