Antibiotická terapie pooperační bronchopneumonie u pacientů po plicních resekcích – zkušenosti jednoho centra

Souhrn

Úvod: Infekční komplikace po operacích plic jsou nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím mortalitu a morbiditu, prodlužují délku hospitalizace a zvyšují finanční náklady. Třicetidenní mortalita po plicních resekcích dosahuje dle různých zdrojů 1−23 %. Infekční komplikace se na celkové mortalitě podílejí 20–75 %. Klinickým obrazem infekce je nejčastěji pooperační pneumonie (POP). Základem léčby infekcí je empirická a cílená antibiotická terapie. Časová prodleva zahájení účinné antibiotické terapie zásadně zvyšuje morbiditu i mortalitu. Pooperační pneumonie je definována podle současných guidelines Americké hrudní společnosti z roku 2016 jako nozokomiální nebo ventilátorová pneumonie u pacientů po chirurgickém výkonu.

Metody: Zhodnocení rizikových faktorů, infekčních agens, morbidity a mortality u pacientů po plicních resekcích jednoho pracoviště v období od 1. 1. 2018 do 31. 12. 2019.

Výsledky: Z našeho souboru 190 pacientů mělo POP 21 (11,1 %) pacientů, z toho 6 (33 % s POP) s těžkým průběhem, arteficiální oxygenaci pro saturaci pod 92 % vyžadovalo 11 pacientů s POP. Dva pacienti s POP museli být pro respirační selhání intubováni, tři pacienti vyžadovali podporu oběhu noradrenalinem. Jeden pacient s těžkou POP zemřel na multiorgánové selhání při rozvoji refrakterní sepse.

Závěr: Časná identifikace plicní infekce a časné zahájení terapie POP jsou kritickými body pro redukci morbidity a mortality po plicních resekcích. Rozšířené antibiotické režimy pro POP stratifikují riziko mortality a infekce multirezistentními bakteriálními kmeny. Režimy však vyžadují modifikaci dle epidemiologické situace pracoviště s individualizací konkrétního postupu. Identifikace validních markerů počátečních fází infekce, cílenost antibiotické terapie dle stratifikace rizika a vztah fyziologické flory jsou dalšími úkoly výzkumu.

Klíčová slova:

pooperační komplikace – pneumonie – antibiotická terapie – infekční komplikace – resekce plíce

ÚVOD

Plicní karcinom je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí na maligní onemocnění. Jeho incidence stoupá. Přes významné pokroky v onkologické léčbě pokročilých stadií zůstává jedinou kurabilní léčbou časných stadií chirurgická resekce. Díky pokroku v anestezii, hrudní chirurgii i intenzivní péči podstupují radikální operaci vyšší věkové kategorie a rizikovější pacienti. I z tohoto důvodu se hospitalizační mortalita dlouhodobě příliš nemění a pohybuje se mezi 1−23 % [1−5]. Infekční komplikace se na mortalitě podílejí nejvíce, a to v 22−75 % [5,6]. Prevalence infekčních komplikací u pacientů po plicních resekcích se podle recentních studií pohybuje mezi 5−15 % [6,7]. Klinickým obrazem infekce je nejčastěji pooperační pneumonie (POP), syndrom akutní dechové tísně, popřípadě jejich komplikace v podobě pleuritidy, empyému či sepse. Základním kamenem léčby těchto infekcí je antibiotická léčba. Časová prodleva podání účinné antibiotické léčby zásadně zvyšuje morbiditu i mortalitu nemocných. Standardním postupem je zahájení antibiotické léčby bez znalosti infekčního agens (empiricky, necíleně). Kultivace s identifikací patogenů a určení citlivosti k antibiotikům obvykle trvá dva až tři dny. Dle výsledků je nutno provést korekci antibiotické léčby (eskalaci, deeskalaci). Nicméně i tohle zdánlivě krátké časové prodlení nasazení účinné a cílené antibiotické terapie může být zodpovědné za vysoký podíl mortality POP a je základním argumentem pro vznik nových rozšířených guidelines. V literatuře je problematika POP často diskutována, výsledky studií jsou však ne zcela uspokojivé. Mezi zásadní otázky patří role kolonizace dýchacích cest, účinnost antibiotické profylaxe, detekce etiologického agens a diagnostika a léčba iniciálních stavů. POP se tak stává stavem nevyřešeným, často zmiňovaným jako „critical issue“.

Iniciální terapie dle guidelines Americké společnosti pro infekční nemoci (IDSA) / Americké hrudní společnosti (ATS) z roku 2016 [8] neobsahuje terapii aminopeniciliny, která je jednou z běžných strategií v australských a francouzských guidelines. Ověření této modifikace je předmětem této práce.

METODY

Prospektivní zhodnocení z univerzitního pracoviště bylo provedeno v období 1. 1. 2018 – 31. 12. 2019. Vstupní kritéria zahrnovala 1) indikaci k anatomické plicní resekci (lobektomie, bilobektomie, pneumonektomie) pro neinfekční onemocnění, 2) absenci známek akutní infekce, 3) absenci antibiotické terapie v předchozích 14 dnech, absenci systémové kortikosteroidní či imunosupresivní terapie, 4) normální jaterní a renální funkce, 5) informovaný souhlas nemocného vycházející z Helsinské deklarace, schválený institucionální etickou komisí.

Pacienti byli klinicky vyšetřeni dvakrát denně, každý den byla stanovena hodnota C-reaktivního proteinu, krevního obrazu a proveden RTG hrudníku. Antibiotická profylaxe byla podána dle standardizovaného protokolu pracoviště: 1 hodinu před operací podání 1,2 g cefazolinu i.v., druhá a třetí dávka za 4 hodiny, respektive za další 4 hodiny. Pacientům alergickým na penicilinovou řadu byl podán ciprofloxacin 400 mg i.v. hodinu před operací a pak za 4 a za 4 hodiny. Diagnóza POP byla stanovena na základě syntézy klinického, rentgenového a bakteriologického nálezu, dle kritérií pro nozokomiální pneumonie [8]. Všem těmto pacientům byly odebrány kontrolní mikrobiologické vzorky. Data týkající se charakteristiky pacientů a mikrobiologická vyšetření a jejich výsledky byly systematicky zaznamenány prostřednictvím standardizovaného postupu.

V souladu s platnými francouzskými a australskými guidelines byla pacientům s mírným průběhem POP podána léčba amoxicilinem s klavulanovou kyselinou v obvyklém dávkování 1,2 g à 8 hod. Při alergii na penicilinovou řadu byl ordinován levofloxacin v dávce 500 mg à 12 hod. U pacientů s vážnějším průběhem infekce, kteří navíc vyžadovali monitoraci na intenzivním lůžku, byla empirická léčba eskalována aminoglykosidy (gentamycin 8 mg/kg/den) nebo fluorochinolony (ofloxacin 200 mg à 12 hod.). U vysoce rizikových pacientů (významné komorbidity, bronchoplastické operace se závažným průběhem v době diagnózy POP) byl podáván piperacilin + tazobaktam 4,5 g à 8 hod. s ofloxacinem 200 mg à 12 hod. Pouze u pacientů se známkami sepse postupujeme dle doporučení IDSA/ATS z roku 2016.

Závažnost POP byla hodnocena modifikací dle guidelines IDSA/ATS 2007. Jako těžká POP s nutností přijetí na JIP byl hodnocen stav na základě: a) velkých kritérií (stačí jeden znak): invazivní mechanická ventilace, septický šok s nutností vazopresorů, b) malých kritérií (tři a více znaků + POP): porucha vědomí, dechová frekvence >30 dechů/min., hypoxemie <8,0 kPa, infiltrace ve více lalocích nebo oboustranně, hypotenze reagující na nálož tekutin, těžká metabolická dysbalance, leukopenie <36,0 C, těžké komorbidity, věk >65 let.

Statistická analýza byla provedena pomocí statistického softwaru IBM SPSS 22. Pacienti s neúplnými daty ve všech sledovaných časech byli z analýzy vyloučeni. Primární data byla popsána ukazateli popisné statistiky a sumarizována v četnostních tabulkách. Kategoriální proměnné byly popsány pomocí absolutních a relativních četností.

VÝSLEDKY

Do studie bylo zařazeno 231 pacientů, pro nesplnění vstupních kritérií nebo inkompletní klinická data bylo 41 pacientů vyřazeno. Finální soubor měl tedy 190 pacientů, průměrný věk byl 67,5 roku. Všechna další demografická data, rizikové faktory pro vznik POP, jakož i data týkající se typu a průběhu operačního výkonu shrnuje Tab. 1.

POP byla diagnostikována u 21 (11,1 %) pacientů, z toho u 12 (6,3 %) z nich bylo prokázáno etiologické agens (Tab. 2). U tří pacientů (1,6 %) vznikla infekce v ráně, u dvou pacientů (1,1 %) empyém hemitoraxu.

Antibiotická terapie byla podána u všech prokázaných POP (Tab. 2). Iniciální empirická terapie amoxicilinem s klavulanovou kyselinou byla zahájena u 14 (7,4 %), pro alergii na penicilinová antibiotika jeden pacient dostal levofloxacin. U jednoho pacienta musela být 2. den ATB terapie pro progresi klinického nálezu eskalována na piperacilin-tazobaktam + ofloxacin s následným promptním zlepšením. Dva pacienti s nově diagnostikovanou POP po bronchoplastické operaci a jeden s plicní fibrózou medikovali amoxicilin s klavulanovou kyselinou + ofloxacin. Piperacilin-tazobaktam s ofloxacinem byly nasazeny ve 2 případech s respiračním selháním a 1 po akutním infarktu myokardu (IM) po rozvoji POP.

Arteficiální oxygenaci pro saturaci pod 92 % vyžadovalo 35 pacientů, z toho 11 s POP (Tab. 3). Dva pacienti s POP museli být intubováni, šlo o dva nemocné po bronchoplastické operaci komplikované empyémem hrudníku při bronchopleurální píštěli. Jeden pacient byl intubován pro rozvoj respirační insuficience při rozsáhlém akutním infarktu myokardu. Průměrná délka hospitalizace na jednotce intenzivní péče (JIP) byla 3,6 dne se signifikantním nárůstem u POP (6,1) oproti pacientům bez POP (3,2), podobný vliv měla POP i na celkovou délku hospitalizace.

Z 21 pacientů s POP mělo těžký průběh s nutností přijetí na JIP 6 (28,5 %) pacientů. Dva pacienti zemřeli, jeden s POP a jeden po závažném IM na kombinované oběhové a respirační selhání. Shodně tři pacienti s POP i bez POP vyžadovali podporu oběhu noradrenalinem. V době diagnózy byla průměrná hodnota leukocytů a CRP 13,9×109/l, resp. 88,5 mg/l. U jednoho pacienta s POP léčenou kombinací piperacilin-tazobactam + ofloxacin se projevila akutní divertikulitis s perforací a nutností sanace infekčního fokusu operačně (operace sec. Hartmann).

DISKUZE

Pooperační bronchopneumonie je definována prezencí klinického obrazu (teplota vyšší než 38 °C) a/ nebo abnormálního radiologického nálezu (nové nebo měnící se radiografické infiltráty či nová konsolidace plicní) a/nebo laboratorním nálezem (počet leukocytů nižší než 4x109/l či vyšší než 10x109/l (tyto hodnoty nejsou v souvislosti s jinou příčinou). Zároveň musejí být přítomny alespoň dvě z následujících kritérií: a) nový výskyt hnisavého sputa nebo změna charakteru sputa, b) nově vzniklý, zhoršující se kašel, dušnost nebo tachypnoe, c) typický poslechový dýchací šelest, d) pokles saturace. Izolované nálezy těchto symptomů jsou nespecifické pro diagnostiku POP. Zvláště horečka, změněná expektorace, respirační potíže a abnormální radiologické nálezy jsou po operacích plic přítomny nejčastěji. K racionálnímu stanovení diagnózy POP může vést jedině pečlivý systematický rozbor klinického, radiologického a laboratorního vyšetření.

Zásady léčby POP se neliší od zásad terapie pneumonie získané v nemocnici (HAP) a ventilátorové pneumonie (VAP). Empirickou (necílenou) antibiotickou terapii je doporučeno zahájit při klinickém podezření na POP do hodiny od prvních příznaků. Zpožděné podání či užívání antibiotik se sníženou aktivitou na vyvolávající agens může být dalším faktorem zvyšujícím morbiditu i mortalitu. Zvláště rizikovou skupinou jsou pacienti s těžkým průběhem se známkami septického šoku [9,10]. U kardiopulmonálně stabilního, nealterovaného pacienta s nejistou diagnózou je nutná pečlivá observace a cílení antibiotické léčby dle výsledků kultivace [11,12].

Nepřesná diagnostika POP může vést k nadužívání antibiotik a s ním spojenému riziku vzniku toxicity antibiotik, dysmikrobie, superinfekce a vzniku bakteriální rezistence. Neúčinná antimikrobiální léčba může vést k vyšší mortalitě a morbiditě. Proto si pokyny pro HAP i VAP ATS z roku 2016 kladou za jeden ze základních cílů, aby ≥95 procent pacientů s POP obdrželo empirickou antibiotickou terapii s širokým spektrem účinnosti, zaujímajícím i možné etiologické agens obvykle způsobující bronchopneumonii [8]. Vznikly tak antibiotické režimy s vyšším spektrem účinnosti, silnějším dávkováním a logicky i vyšším rizikem vzniku nežádoucích účinků (infekcí způsobených Clostridium difficile, antimikrobiální rezistence a jiných) [13].

Racionální je kombinace časné, pokud možno účinné agresivní empirické terapie s agresivní deeskalací po určení citlivosti vyvolávajícího mikroorganismu. Na míru šitá antibiotická terapie nebyla spojena se zvýšenou úmrtností [14,15], delší dobou hospitalizace na jednotce intenzivní péče [15] či vznikem rekurentní pneumonie [14].

Přes rozvoj nových metod zůstává kultivační vyšetření sputa se stanovením citlivosti na antibiotika zlatým standardem u každého pacienta s podezřením na HAP a VAP. Oproti pozitivní hemokultuře, sekretu z HD či pleurální tekutiny, které definitivně identifikují patogen, mikroorganismus vyrůstající ze sputa není definitivním důkazem, že je etiologickým činitelem pneumonie. Při posuzování výsledků je nutné zvažovat možnost kontaminace sputa v dutině ústní a kolonizaci dýchacích cest (přítomnost mikrobů bez souvislosti s klinickými projevy).

V případě nedávného užití antibiotik by měla být z důvodů možné rezistence podávána antibiotika jiné skupiny či alespoň generace. Ke vzniku rezistence může vést též pomalý vzestup a kolísání hladin antibiotik. Mimoto jsou ATB vázána na sérové bílkoviny, které jsou zásadní pro dosažení efektivní koncentrace ve tkáních. Hypoproteinemie často doprovází septický stav, dávkování antibiotik je však dále nutné upravit při renální insuficienci a jaterním selhání, jak z důvodů změny metabolismu bílkovin, tak z důvodů ovlivnění jejich eliminace. U kriticky nemocných pacientů s infekcí způsobenou gramnegativními bakteriemi či u infekcí, jejichž inhibiční koncentrace jsou zvýšené, se doporučuje zvolit prodloužený režim podávání ATB (Tab. 4).

Beta-laktamová antibiotika zabraňují tvorbě trojrozměrné struktury buněčné stěny bakterií, díky čemuž dochází ke smrti mikroorganismu. Účinek je časově závislý, vysoké koncentrace vykazují stejný účinek jako ty, které jsou těsně nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Prodloužené infuze beta-laktamů tak dosahují cílů farmakodynamické účinnosti efektivněji než krátké infuze. Prodloužená infuze může být podána buď kontinuálně (po celý dávkovací interval), nebo prodlouženou infuzí (po dobu tří až čtyř hodin). V metaanalýze 22 randomizovaných studií srovnávajících prodloužené a rychlé infuze antipseudomonálních beta-laktamů u pacientů se sepsí měly prodloužené infuze o 30 % nižší úmrtnost (poměr rizika 0,70, 95 % CI 0,56−0,87) [17].

Klinickou odpověď na zvolené ATB schéma hodnotíme u každého pacienta individuálně.

Zlepšení pacienti, kteří nemají identifikovaný patogen během 48 až 72 hodin, profitují z vysazení empirické antibiotické léčby proti Staphylococcus aureus a proti multirezistentním gramnegativním bacilům. Naopak u pacientů, kteří se klinicky nezlepší ani po 72 hodinách od zahájení empiricky podaných antibiotik, bychom měli znovu odebrat vzorky na mikrobiologické vyšetření a hledat i méně obvyklé patogeny způsobující POP (mykobakterie, viry, mykotické infekce), pátrat po jiném zánětlivém ložisku (infekce v ráně, IMC, kanylová sepse aj.), vyloučit sekundární komplikace POP (absces v ráně, absces plic, empyém) a empirický režim rozšířit tak, aby zahrnoval další rezistentní organismy. Díky těmto rozšířeným režimům by však v praxi k nutnosti další eskalace terapie na rezistentní organismy nemělo docházet.

Sedmidenní antibiotický cyklus bývá efektivní u naprosté většiny pacientů s POP a může snížit výskyt rezistentních organismů [10]. Individualizovanou dobu léčby vyžaduje závažný průběh onemocnění, komplikace ve smyslu empyému, abscesu a metastatické infekce a imunokompromitovaní pacienti s pomalou odpovědí na léčbu. U těchto velice závažných stavů postupujeme přísně individuálně a antibiotická léčba obvykle přesahuje sedmidenní cyklus. V takové situaci se na rozhodnutí kromě dynamiky leukocytů a CRP může podílet vývoj sérové hladiny prokalcitoninu. Přestože neexistuje evidence- based přístup k použití prokalcitoninu, jeho nízká sérová hladina (<0,25 ng/ml) nebo klesající tendence (pokles o ≥ 80 procent od vrcholu) spolu s klinickým zlepšením pacienta poskytují dostatečnou podporu k vysazení antibiotik [18]. Primární perorální podání ATB nebo konverze intravenózního na perorální podání je možné při stabilním stavu, s klinickým zlepšením a s funkčním gastrointestinálním traktem.

Antibiotický režim podle doporučení ATS z roku 2016 volíme dle průběhu POP, dle přítomnosti rizikových faktorů pro multirezistentní infekce, na základě znalosti patogenů daného zdravotnického zařízení a podle předchozích mikrobiologických údajů jednotlivých pacientů.

Pro závažný klinický průběh POP svědčí těžký průběh POP v době diagnózy (např. vysoké APACHE skóre, šok, kóma, respirační selhání, ARDS), přítomnost závažných komorbidit a prokázaná přítomnost bakteriemie, z hlediska dynamiky RTG či CT pak rychle progredující infiltráty s postižením více laloků či kavitací [19−21].

Z hlediska přítomnosti rizikových faktorů pro vznik infekce vyvolané multirezistentními bakteriemi (MRB) vypracovala Americká skupina pro HAP a VAP doporučení, ve kterém stratifikuje míru rizika vzniku POP způsobené MRB, Pseudomonas aeruginosa a MRSA (Tab. 5). Rizikovým faktorem pro vznik a závažnost MRB infekce u HAP je septický šok, i.v. aplikace antibiotik v době ≤90 dní a organické postižení plic (bronchiektázie, cystická fibróza).

Při výskytu MRB bakterií v konkrétním nemocničním zařízení nad určitou mez je zařízení hodnoceno jako rizikové a jsou voleny posílené antibiotické režimy. Jako rizikový je hodnocen výskyt MRSA ve více než 20 % či multirezistentní G bakterie ve ≥10 % a neznalost prevalence MRSA či MRB v daném zařízení.

Individualizované postupy na základě známé kolonizace dýchacích cest pacienta MRSA, MRB či vzorku z dýchacích cest s převládajícími gramnegativními bacily v Grammově barvení by měly být vedeny doporučenými postupy (Graf 1). U nejčastěji se vyskytující skupiny pacientů s POP (bez rizikových faktorů) se v našem centru upřednostňuje piperacilin-tazobaktamem, protože má větší pravděpodobnost aktivity proti gramnegativním bacilům než fluorochinolony. S ohledem na možnost akutního poškození ledvin je u pacientů s rizikem MRSA nutná obezřetnost při podávání kombinace vankomycinu s piperacilinem-tazobaktamem.

Celková mortalita v našem souboru (190 pacientů) dosahovala 1,1 %, pouze 0,55 % připadalo na POP. V přibližně 33 % probíhala POP jako těžká s nutností přijetí na JIP. Přítomnost závažné gastrointestinální komplikace (perforovaná divertikulitida s nutností Hartmannovy resekce v 6. den po zahájení terapie POP piperacilin-tazobaktam + ofloxacin) podtrhuje rizika nežádoucích účinků antibiotické terapie. G infekce byla prokázána u 41,7 %, přičemž se pouze v jednom případě jednalo o MRB. Kmen MRSA se v naší sestavě neprokázal. Klinický výsledek i mikrobiologické charakteristiky umožňují v našem zařízení redukovat agresivní strategii guidelines ATS z roku 2016.

Přes relativně malé počty POP lze usuzovat, že bronchoplastické operace jsou důležitým rizikovým faktorem. Nelze však usuzovat na rozdíl v rizikovosti POP při otevřeném nebo miniinvazivním přístupu. Je dále nutné evidovat vztahy mezi předoperační kolonizací a POP, jejichž pochopení může být klíčem k rozhodnutí o individualizovaném kurativním podání antibiotika před nebo po operaci plic a v konečném důsledku i ke snížení výskytu a závažnosti POP.

ZÁVĚR

Infekční komplikace po operacích plic zůstávají nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím mortalitu a morbiditu, zásadně prodlužují délku hospitalizace a zvyšují její finanční náklady. Přes závažnost těchto stavů zůstává role kolonizace dýchacích cest, antibiotická profylaxe i etiologické agens POP, stejně i diagnostika iniciálních stavů přinejmenším nejistá. Kauzální je antibiotická léčba, zpočátku empirická, později cílená. Nové rozšířené antibiotické režimy pro POP stratifikují riziko mortality a infekce MRB. Zásadním faktorem pro aplikaci konkrétního režimu je však epidemiologická situace pracoviště. Cílem je, aby podaná antibiotická léčba byla účinná alespoň v 95 % případů. Faktory implikující vyšší rizikovost pak musejí vést k iniciální terapii agresivní antibiotickou terapií. Identifikace validních markerů počátečních fází infekce, cílenost antibiotické terapie dle stratifikace rizika a vztah fyziologické flory jsou dalšími úkoly výzkumu.

Seznam zkratek:

APACHE II – acute physiology and chronic health evaluation II

ARDS         – acute respiratory distress syndrome

ATB            – antibiotika

ATS           – Americká hrudní společnost

ESBL        – beta-laktamáza s rozšířeným spektrem

HAP          – hospital-acquired pneumonia

HD            – hrudní drén

I.V.            – intravenózní

IDSA         – Americká společnost pro infekční nemoci

IM             – infarkt myokardu

IMC          – infekce močových cest

JIP           – jednotka intenzivní péče

MIC         – minimální inhibiční koncentrace

MRB        – multirezistentní bakterie

NSCLC   – nemalobuněčný plicní karcinom

NOAD    – noradrenalin

POP      – pooperační pneumonie

RR        – poměr rizika

SD        – standard deviation

VAP     – ventilator-associated pneumonia

Tento článek byl podpořen z grantu MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892).

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Jan Hanuliak

Dukelská 19

799 00 Olomouc

e-mail: Jan.Hanuliak@fnol.cz

ORCID ID: 0000-0002-3625-3929