Kolitidy vyvolané Clostridium difficile

Souhrn

Autoři se zabývají stavy spojenými s infektem Clostridium difficile podrobně a popisují jak patogeneze, tak diagnostiku i léčbu. V souvislosti s podáváním antibiotik a stoupajícím počtem imunokompromitovaných pacientů lze předpokládat, že s tímto infektem, před několika lety prakticky neznámým, se budou chirurgové setkávat stále častěji. Z těchto důvodů považují autoři za vhodné informovat o této problematice širokou chirurgickou obec.

_ÚVOD

Onemocnění v mezinárodní literatuře označované „Clostridium difficile-associated diarrhoea“ nebo „disease“ (CDAD) je zánětlivé onemocnění tračníku způsobené patologickým pomnožením kmene Clostridium difficile produkujícího toxiny A a B, nebo alespoň jeden z nich. K patologickému pomnožení Clostridium difficile dochází většinou u starších polymorbidních pacientů léčených v nemocnici širokospektrými antibiotiky, ale v žádném případě se nejedná o pravidlo. Plně vyvinutá choroba makroskopicky se vyznačující žlutavými povlaky zarudlé edematózní sliznice, se označuje jako pseudomembranózní kolitida. Onemocnění však mnohdy, přinejmenším zpočátku, probíhá pod klinicky i makroskopicky necharakteristickým obrazem nevýrazné kolitidy s mírnými průjmy – ovšem vždy s nebezpečím nečekaně prudkého zhoršení stavu s ohrožením života. To může představovat velký problém právě v chirurgické praxi, kde CDAD může být příčinou náhlého zhoršení stavu u zdánlivě stabilizovaného nemocného, který byl navíc v typickém případě v perioperačním období léčen antibiotiky. Svými příznaky může imitovat komplikaci chirurgického výkonu (vč. peritonitidy). Ukvapená revize nevede k objasnění příčiny zhoršeného stavu. Na druhé straně však i odkládání intervence u CDAD s nerozpoznanou nekrózou stěny střevní vede ke ztrátě nemocného.

_{EPIDEMIOLOGIE}

V novorozeneckém věku je Clostridium difficile včetně toxigenních kmenů běžnou součástí střevní flóry, v dospělosti je ale nosičství pozorováno jen u zhruba 3 % zdravých jedinců, kteří bývají méně náchylní k manifestnímu onemocnění CDAD, což souvisí se schopností vyvinout protilátky proti toxinům. Převážně tedy onemocní ti jedinci, kteří se s mikrobem setkávají poprvé a to nejčastěji ve zdravotnických zařízeních.

Spory Clostridium difficile jsou schopny perzistovat i více než 5 měsíců, což umožňuje jejich udržování a šíření ve zdravotnických zařízeních akutní i dlouhodobé péče, kde potom výskyt onemocnění CDAD někdy nabývá i rázu vleklých epidemií. Riziko akvizice stoupá s délkou hospitalizace. Ve Velké Británii bylo zavedeno povinné epidemiologické hlášení CDAD a ukázalo se, že jde o nejčastější nozokomiální onemocnění vůbec!

V posledních letech se totiž v severní Americe a západní Evropě (v ČR zatím ne) objevily epidemie CDAD s vysokou mortalitou zapříčiněné hypervirulentním kmenem schopným produkovat až 20násobné množství toxinů. Další významnou charakteristikou tohoto kmene, která zřejmě usnadnila šíření ve vyspělých zemích, je rezistence vůči široce používaným fluorochinolonům.

_{PATOGENETICKÉ MECHANISMY}

Podávání antibiotik má v patogenezí onemocnění CDAD zásadní význam. Léčba, především širokospektrými antibiotiky, předchází rozvoji nemoci až v 90 % případů. Za nejvíce riziková antibiotika jsou považovány aminopeniciliny, cefalosporiny 2. a vyšší generace, klindamycin, linkomycin, v posledních letech i fluorochinolony. Snad kromě aminoglykosidů však může CDAD indukovat prakticky jakékoli antibiotikum, včetně ojedinělých případů spojených s podáváním metronidazolu nebo vankomycinu, které se právě v léčbě CDAD používají.

K onemocnění ovšem predisponuje řada dalších okolností a onemocnět tak může i pacient, jemuž žádná antibiotika podávána nebyla.

V první řadě jde o onemocnění zhoršují pasáž trávicím ústrojím anebo zhoršující trofiku střeva – stenózy střeva benigní i maligní, hypomotilita a ischemie tlustého střeva a v neposlední řadě velké abdominální operační výkony (ale i rozsáhlejší a déletrvající výkony hrudní a kardiochirurgické). Jako predisponující faktor jsou někdy zmiňovány i idiopatické střevní záněty. Roli v patogenezi nemoci hraje i celkový stav nemocného a komorbidity – vyšší riziko představuje vysoký věk, malnutrice, renální insuficience, diabetes mellitus, malignity. Význam délky hospitalizace byl zmíněn již výše.

K vzniku CDAD může přispět i podávání inhibitorů motility trávicího traktu, protichůdné údaje jsou publikovány o inhibitorech protonové pumpy.

_{KLINICKÉ PROJEVY}

Záludnou vlastností onemocnění CDAD je značná variabilita tíže klinických projevů a odstupu manifestace choroby od vyvolávajícího inzultu (začátku podávání antibiotik, chirurgického výkonu...). Nejčastěji se sice nemoc projeví 3–9 dnů po nasazení antibiotik, příznaky se však mohou objevit i po několika týdnech!

Typicky jsou přítomny průjmy, kašovité až vodnaté, příměs hlenu nebo krve není častá. Průjmy nemusí být profuzní a u starších jedinců mohou být i mylně považovány za inkontinenci. Často se vyskytuje zvracení, bolesti břicha, subfebrilní, méně často až febrilní teploty. Průběh onemocnění se může komplikovat rozvojem známek peritoneálního dráždění a septického šoku. Tyto projevy pozorujeme tehdy, pokud onemocnění dospělo do subileózního až ileózního stavu s enterogenní sepsí (toxické megakolon) a kdy reálně hrozí nekróza a perforace střeva.

Laboratorně pozorujeme typicky výraznou leukocytózu – i 20–30 000/μL s posunem doleva v diferenciále, v kontrastu s tím CRP bývá někdy zvýšeno jen mírně. Může být přítomna minerálová dysbalance, hyperazotémie, bývá pokles albuminu. Extrémní leukocytózu (přes 30 000/μL) nacházíme pravidelně v případě rozvoje toxického megakolon nebo perforační komplikace.

Z chirurgického hlediska je zvláště záludná atypická CDAD s postižením pravého tračníku, resp. ileokolitida s obrazem bolestivosti až peritonitidy v pravé jámě kyčelní, případně subileózního až ileózního stavu a sepse, ovšem bez typických průjmů. Klinický nález pak může falešně imponovat jako komplikace apendicitidy nebo Crohnovy nemoci terminálního ilea aj.

U nemocných po operaci tlustého střeva může rozvoj prudké CDAD imitovat komplikaci operačního výkonu (náhlé zhoršení celkového stavu, leukocytóza, bolesti břicha, teploty) a právě zde je vyloučení či potvrzení jedné či druhé diagnózy obzvlášť důležité.

Celou problematiku nejlépe ilustrují následující kazuistiky:

_{KAZUISTIKA 1}

Nemocná, nar. 1962, stav po cholecystektomii před 9 lety na jiném pracovišti, před 2 lety provedena sutura perforovaného prepylorického vředu. Po roce od výkonu přichází s infiltrátem vpravo laterálně od horní střední laparotomie. Po ATB léčbě (Augmentin) zlepšena. V dalším průběhu opakovaně vypouštěny abscesy z rány. Opakovaně ATB terapie (Augmentin, Unasyn, Ofloxin). Pro zhoršení stavu přijata na původní pracoviště, kde podrobně vyšetřena. S dg. závěrem absces v podjaterní krajině vs. komunikující s pylorem přeložena na chirurgickou kliniku FNKV k revizi. Při výkonu nalezen chronický absces, nekomunikující s pylorem. Absces zřejmě vychází z lůžka žlučníku. Provedena drenáž a odstranění nekrotických hmot. Desátý pooperační den prvá revize, při ni byly odstraněny rezidua nekrotické tkáně jaterní. V rámci léčby byly podány Tazocin, Sulperazon. Tři týdny po prvém výkonu, kdy již nemocná byla na plném perorálním příjmu náhle zchvácená, zástava střevní pasáže. Známky peritoneálního dráždění. Na CT ztluštění stěny pravého tračníku, volná tekutina v břišní dutině, laboratorně vysoké CRP (280), Leukocytóza 22000. Nemocná byla opět revidována. Při revizi nalezen serózní výpotek v břišní dutině. Při jeho bakteriologickém vyšetření nebyla nalezena patogenní flóra. Stav nemocné se nelepšil, 2. den po revizi přes negativní bakteriologii, situace zpětně vyhodnocena jako infekce způsobená Clostridium difficile. Nasazen metronidazol iv. a současně týž preparát podáván do nazogastrické sondy. Následuje dramatické zlepšení a nemocná posléze v dobrém stavu 15. den po druhé revizi propuštěna. Přichází opět po týdenním pobytu doma v pozdních večerních hodinách, dehydratovaná průjmy. Klinicky byly opět přítomny známky peritoneálního dráždění. Na CT byl znovu nalezen obraz zesílení stěny pravého tračníku a ilea a volná tekutina v břišní dutině. Službu konající lékař vedl nemocnou opět k operační revizi. K ní naštěstí nedošlo, přednostně byl operován těžce poraněný nemocný. Ráno byl stav přehodnocen jako relaps onemocnění. Nasazen iv. metronidazol a rehydratační terapie. Po zlepšení stavu bylo v léčbě tímto preparátem pokračováno dlouhodobě perorálně i po dimisi nemocné. Další průběh již byl bez problémů.

_{KAZUISTIKA 2}

Nemocný, stár 72 let. Na kliniku přijat pro chronický diabetický infekt pravé dolní končetiny. Již před přijetím nasazen klindamycin. V léčbě pokračováno na klinice. Zatímco lokální nález na končetině se významně lepšil, objevily se v třetím týdnu hospitalizace průjmy. Na břiše nalezena rezistence v pravé jámě kyčelní. U chorého jsme pomýšleli na pseudomembranózní kolitidu. Klindamycin byl vysazen. Toxin sice nebyl prokázán, ale 3. den od prvých příznaků byla provedena kolonoskopie s nálezem typických pablán.

Průjmy ustaly 3. den po nasazení metronidazolu. Hmatná rezistence vymizela po týdnu léčby. Histologický nález potvrdil naši pracovní diagnózu. Nemocný byl 11. den od prvých příznaků onemocnění propuštěn a předán do péče naší poradny pro léčbu chronických ran. V léčbě metronidazolem jsme pokračovali ještě 2 týdny ambulantně.

_{VYŠETŘOVACÍ METODY}

Vzhledem k značné potenciální nebezpečnosti onemocnění CDAD je třeba především na chorobu včas pomyslet a co nejrychleji diagnózu ověřit. K tomu máme v zásadě dvě možnosti.

A) průkaz toxinu A nebo B ze vzorku stolice, nejčastěji na principu enzymových imunoesejí (senzitivita až kolem 90 %, pokud se prokazují oba toxiny), případně latex aglutinační metodou (méně citlivé). Výsledek vyšetření je k dispozici teoreticky za několik hodin, v praxi ale zpravidla do druhého dne. Při falešné negativitě prvního vzorku je nutné vyšetření opakovat, což může vést k časovým prodlevám. Anaerobní kultivace trvá cca 5 dní, proto rychlé stanovení diagnózy nemá smysl, navíc nevypovídá nic o schopnosti kmene tvořit toxiny.

B) endoskopické vyšetření je při respektování kontraindikací velmi přínosná metoda v diagnostice CDAD, neboť endoskopický obraz plně vyvinuté pseudomembranózní kolitidy je zcela specifický a nezaměnitelný. Zarudlá edematózní sliznice je pokrytá pablánami, tedy žlutobílými povlaky kolem 5 mm velikosti. V naprosté většině případů jsou pablány přítomny již v rektosigmatu. Není-li vyvinut plný obraz pseudomembranózní kolitidy, pak jsou často přítomny jen zcela necharakteristické, okrskovité zánětlivé změny ve smyslu edému a zarudnutí a nález je pak nutné hodnotit v kontextu klinického obrazu a ostatních vyšetření.

Při indikaci endoskopického vyšetření samozřejmě musíme přihlížet ke celkovému stavu nemocného, ale také je třeba zvážit riziko možných perforačních komplikací. Ke stanovení diagnózy v převážné většině případů stačí vyšetření krátkého úseku aborálního tračníku po jednorázovém vyprázdnění klyzmatem. Toto má svůj význam zvláště u těžších forem CDAD, kdy stojíme před pacientem s dramatickým klinickým a laboratorním nálezem, často s poruchou pasáže GIT a i pouhá sigmoideoskopie po jednoduché přípravě může vnést do situace jasno, aniž by pacienta zásadněji ohrozila komplikacemi.

Ze zobrazovacích metod má v diagnostickém algoritmu CDAD své místo sonografie, kde varovnými známkami závažného průběhu CDAD je ztluštění stěny tračníku se zúžením lumen, přítomnost volné tekutiny mezi kličkami, případně obraz ileu na tenkých kličkách (dilatace). Stejný přínos má i CT břicha. Podobně i na prostém snímku břicha je při významném ztluštění stěny tračníku patrné částečné nebo úplné vymizení plynu z jeho lumen, přítomna pak bývá i dilatace a pneumatóza tenkého střeva. Obraz perforace střeva v RTG obraze netřeba zvláště rozebírat.

_{LÉČEBNÉ PRINCIPY}

CDAD je ve své podstatě infekční onemocnění, obecně je tedy žádoucí izolace nemocného na infekčním oddělení s možností intenzivní péče. Není-li toto z jakéhokoli důvodu (např. když se jedná o „chirurgického“ pacienta) možné, je nutno zajistit alespoň bariérový systém ošetřování. Je nutné vysadit antibiotika (při absolutní indikaci ATB léčby zvolit preparát s užším spektrem podle citlivosti) a inhibitory střevní motility. Rozsah dalších léčebných opatření závisí na stavu nemocného. Těžší případy vyžadují monitorované lůžko, zajištění centrální žíly, i.v. rehydrataci, parenterální výživu případně kombinovanou s malými dávkami výživy enterální. Nemocným s lehkým průběhem je možno ponechat perorální příjem stravy. Klíčové je však cílené podání antibiotik účinných proti Clostridium difficile po dobu 10–14 dnů. V praxi se používají jen dva přípravky.

1. Metronidazol se vstřebává a opět secernuje do GIT biliární exkrecí. Účinné je tedy jak podání perorální (resp. enterální), tak parenterální. Je levnější, ovšem podle některých studií méně spolehlivý ve srovnání s vankomycinem, léčba má větší riziko nežádoucích účinků. Doporučuje se jako lék volby u lehčích případů, při p.o. podání je doporučována dávka 4x 250 mg nebo 3x 500 mg p.o. Podání metronidazolu i.v. je indikováno při (sub)ileózním stavu pokud možno v kombinaci s enterálně podaným vankomycinem.
2. vankomycin se z trávicího traktu prakticky nevstřebává a k dosažení účinné koncentraci ve střevě postačuje dávka 4x 125 mg podaná buď per os nebo enterální sondou, výjimečně u pacientů v ileózním stavu klyzmatem. Farmakokinetika je tedy výhodnější než u metronidazolu, léčba je však výrazně dražší. Upozorňujeme, že je nutno použít přípravek primárně určený k i.v. aplikaci (která ovšem v této indikaci nemá žádný smysl), p.o. forma vankomycinu není na trhu k dispozici. Je doporučováno rezervovat vankomycin pro případy CDAD s těžším průběhem.

Chirurgická léčba připadá v úvahu v situacích, kdy selže konzervativní léčba, nebo je již na její zahájení příliš pozdě. Pokud však nejsou přítomny známky perforace střeva, což je jasná indikace, pak je načasování rozhodnutí o chirurgickém zásahu samozřejmě velmi obtížné. Máme-li jistotu, že byly vyčerpány všechny výše zmíněné možnosti konzervativní léčby, pak jednoznačným popudem k urgentnímu resekčnímu výkonu by měl být progredující ileózní stav a rozvíjející se septický šok. Rozsah resekčního výkonu pak závisí na rozsahu postižení střeva.

Po zvládnutí akutního stavu a vymizení symptomatiky trvá ještě několik týdnů až měsíců dysmikrobie a citlivost k reinfekci, resp. novému pomnožení Clostridium difficile a tedy k recidivě onemocnění, k níž dochází až ve 25 % případů. Proto se doporučuje i po vymizení klinické symptomatiky dlouhodobě podávat probiotika ke snížení. Osvědčil se přípravek obsahující kvasinku Saccharomyces boulardii (Enterol).

V léčbě recidivy se doporučuje opět vankomycin nebo metronidazol ve stejných dávkách na 2 týdny – vhodné je zkusit ten druhý preparát než použit při první atace.

_ZÁVĚR

V posledních letech v severní Americe a v západní Evropě probíhá epidemie onemocnění, které byly způsobeny Clostridium difficile, zvýšený výskyt této choroby je pozorován i na některých českých pracovištích. Lze předpokládat, že minimálně tam, kde se chirurg setkává s pacienty, kteří byli intenzivně léčeni radioterapií, chemoterapií a samozřejmě prodělali dlouhodobou antibiotickou léčbu, bude těchto nemocných přibývat. Jedině lékař obeznámený s touto problematikou může nemocného ochránit od zbytečných revizí, či nic neřešící další antibiotické léčby. Na druhé straně v indikovaných případech může jedině chirurgická revize zachránit život nemocného s CDAD. Smyslem naší stati bylo stručně seznámit chirurgickou obec s touto problematikou. Pro další informace odkazujeme na použitou literaturu.

MUDr. D. Bergmann

II. interní klinika FTNsP

Vídeňská 800

140 59 Praha 4 - Krč