Trombóza mozkových splavů jako primomanifestace adenomu příštítného tělíska

Souhrn

Primární hyperparatyreóza (HPPT) je generalizovaná porucha kalcium-fosfátového metabolizmu důsledkem dlouhodobě zvýšené sekrece parathormonu (PTH). Nejčastější příčina nadprodukce PTH je adenom jednoho či více příštítných tělísek. Trombóza mozkových splavů tvoří asi 1–2 % cévních mozkových příhod a jejím důsledkem může být ložisková ischemie s prokrvácením. V tomto článku popisujeme unikátní kazuistiku pacienta, který byl akutně přijat pro progresi náhle vzniklé poruchy řeči a progredující poruchu vědomí na podkladě trombózy splavů a intracerebrálního krvácení. Vedlejším nálezem při vstupní diagnostice byla hypofosfatemie a hyperkalcemie při elevaci parathormonu.

Klíčová slova:

hyperparathyreóza – hyperkalcemie – trombóza splavů

Úvod

Primární hyperparatyreóza (PHPT) je generalizovaná porucha kalcium-fosfátového metabolizmu způsobená zvýšenou sekrecí parathormonu (PTH) v jednom či více příštítných tělíscích [1]. Nejčastější příčina nadprodukce PTH je adenom (přibližně 85 %), hyperplazie či vzácně karcinom (< 1 %) příštítného tělíska [2]. Klinická manifestace PHPT je důsledkem chronicky zvýšené sekrece PTH a na ní navazující sérové hyperkalcemie působící multiorgánově. Typicky se PHPT projevuje kostní resorpcí a nefrolitiázou. Atypicky se může manifestovat poruchou kardiovaskulárního systému, metabolickou dysbalancí, neuromuskulární či kognitivní poruchou [3, 4]. V současné době se však PHPT diagnostikuje v 80–90 % případů u asymptomatických pacientů [5]. Etiopatogeneze kardiovaskulárních komplikací PHPT není stále plně prostudovaná. Jako jednou z příčin se jeví vliv PTH na kardiomyocyty a hladkosvalové buňky vazbou na jejich receptory spřažené s G proteinem [4, 6]. Možnou příčinou kardiovaskulárních komplikací při PHPT je i zvýšená endoteliální a hladkosvalová reaktivita na podkladě intracelulární hyperkalcemie, zvýšená produkce katecholaminů a s ní související aktivace renin-angiotensin-aldosteronového systému [7]. V neposlední řadě sérová hyperkalcemie indukuje hyperkoagulační stav koaktivací faktorů vnější i vnitřní koagulační kaskády [8].

Trombóza mozkových splavů (CSVT) tvoří asi 0,5–1 % cévních mozkových příhod a jejím důsledkem může být ložisková ischemie s prokrvácením [9]. Zformování trombu ve venózním splavu způsobí vzestup hydrostatického tlaku v intrakraniálním řečišti, který je kompenzovatelný četnými kolaterálními okruhy. Pokud vzestup venózního tlaku překročí kompenzační kapacitu, dojde k disrupci hematoencefalické bariéry, extravazaci tekutin do mozkové tkáně, masivnímu otoku okolní mozkové tkáně a jeho hemoragické infarzaci. Symptomatologie trombózy mozkových splavů závisí na rychlosti rozvoje, rozsahu a lokalizaci postižení [10, 11].

Kazuistika

Pacient, ročník 1966, byl přijat 18. 10. 2022 akutně překladem z Fakultní Thomayerovy nemocnice do Ústřední vojenské nemocnice (ÚVN) pro progresi náhle vzniklé poruchy řeči a progredující poruchu vědomí na podkladě trombózy splavů a sekundárního intracerebrálního krvácení temporookcipitálně vlevo (obr. 1, 2). Ihned byla neurochirurgickým týmem provedena evakuace hematomu a dekompresní kraniektomie. Operace byla provázena oběhovou nestabilitou s nutností následné umělé plicní ventilace (UPV) na Klinice anesteziologie a resuscitace Ústřední vojenské nemocnice (KARIM ÚVN). Vstupně při příjmu byla vedlejším nálezem hypofosfatemie a hyperkalcemie při elevaci parathormonu. Po vysazení sedace přetrvávala kvantitativní porucha vědomí a rekonvalescence byla komplikována paroxysmálním fibroflutterem síní, pravděpodobně sekundárním při iontové dysbalanci, zejména hyperkalcemii. Hyperkalcemie byla vstupně na doporučení endokrinologa korigována podáním ibadronátu.

Trombóza splavů progredovala v trombózu vena jugularis interna l. sin, proto byla opatrně navýšena antikoagulační terapie s ohledem na proběhlé intracerebrání krvácení.

Při vstupním endokrinologickém vyšetření 19. 10. bylo vysloveno podezření na primární hyperparatyreózu vzhledem k sérovým hladinám Ca 2,53 mmol/l (ref. hodnoty 210–2,60 mmol/l), Ca++ 1,98 mmol/l (ref. hodnoty 1–1,4 mmol/l), P 0,55 mmol/l (ref. hodnoty 0,80–1,45 mmol/l) a PTH 49,9 pmol/l (ref. hodnoty 1,1–6,9 pmol/l). Pro vážný stav a oběhovou nestabilitu nebyla provedena sonografie k zobrazení možného adenomu příštítného tělíska. Doporučené podání 3 mg ibandronátu i.v. ke kontrole hyperkalcemie bylo s dobrým efektem a mírným poklesem ionizovaného Ca na 1,56 mmol/l.

Pro opětovný vzestup hladin celkového vápníku na 3,35 mmol/l a ionizovaného Ca na 2,07 mmol/l bylo provedeno kontrolní endokrinologické vyšetření se sonografií štítné žlázy a příštítných tělísek s nálezem objemného adenomu horního příštítného tělíska pod pravým lalokem štítné žlázy. Bylo doporučeno opakování podání 3 mg ibandronátu inj. i.v. s intenzivní hydratací. Při nedostatečném poklesu kalcemie bylo dále doporučeno podání 30 mg cinacalcetu s možným navýšením na 60 mg/den. I přes celkově vážný stav pacienta bylo endokrinologem doporučeno zvážení operačního řešení vzhledem k neadekvátní odpovědi na farmakoterapii a jednoznačné sonografické lokalizaci adenomu.

Závěr neurologického vyšetření ze 7. 11. 2022 udává perzistentní vegetativní stav s GCS (Glasgow Coma Scale) 10, pravostrannou centrální hemiplegií při objemné hemoragii frontotemporoparietálně vlevo. Intrakraniální hemoragie progredovala při antikoagulaci pro trombózu splavů. Nicméně hyperkoagulační stav přetrvával pro hyperkalcemii při primární hyperparatyreóze.

Neurologicky přetrvával obraz minimálního stavu vědomí s pravostrannou hemiplegií. V kontrolním CT zobrazení byl rozsah ischemie a sekundárního prokrvácení stacionární. V průběhu hospitalizace byly řešeny recidivující paroxysmy FiS navýšením dávky betablokátoru. Celkový stav byl nejvíce komplikován pozvolným nárůstem hyperkalcemie při selhávajícím účinku konzervativní hypokalcemizující farmakoterapie.

Měsíc od přijetí bylo i přes vážný stav pacienta rozhodnuto o provedení paratyreidektomie. Během výkonu byla nalezena objemná rezistence, která byla celá uložena pod pravým lalokem štítné žlázy a zasahovala kraniálně pod cévní svazek a. a v. thyreoidea superior. K možnosti mobilizace a bezpečné resekci adenomu bylo nutné ligovat cévní svazek a následně resekovat celý pravý lalok štítné žlázy. Chirurgický tým se proto rozhodl k pravostranné hemityreoidektomii vzhledem k předpokladu nedostatečné pooperační perfuze laloku a k praktické nemožnosti mobilizace a resekce adenomu. Po dále nekomplikované resekci adenomu byly odebrány sérové hladiny PTH v 5., 10. a 15. min.

Makroskopicky měřil adenom 35 × × 27 × 16 mm (obr. 3–5). Hladina PTH z předoperační hladiny 209 pmol/l klesla v 5. min. na 32,2 pmol/l, v 10. min. klesla na 21 pmol/l a v 15. min. na 16,1 pmol/l (tab. 1). Po výkonu byl pacient přeložen zpět na lůžko intenzivní péče.

Pooperační průběh byl nekomplikovaný, 3. pooperační den byla laboratorně sérová hladina PTH v normě na 1,170 pmol/l, sérové Ca též v normě 2,32 mmol/l, hladina ionizovaného Ca nad horní hranicí normy 1,31 mmol/l a parametry funkce štítné žlázy po hemityreidektomii též v normě, proto se nenasazovala hypokalcemizující terapie. Celkově pooperační stav a laboratorní hodnoty svědčily pro příznivý efekt operace v léčbě hyperkalcemie.

Dle kontrolního CT s odstupem 5 týdnů pokračovala regrese otoku mozku a vstřebávání intrakraniálního hematomu společně s postupným zlepšováním neurologického stavu, který byl stále závažný s nutností trvalé tracheostomie.

Zpětně hodnoceno byl vznik trombózy splavů primomanifestací primární hyperparatyreózy při adenomu příštítného tělíska.

Diskuze

Neléčená PHPT spolu s hyperkalcemií jako prokoagulačním stavem jsou pravděpodobně jednou z možných příčin zvýšené mortality pacientů s PHPT.

V retrospektivní studii z roku 1972 Bostrom a Alveryd popsali 170 pacientů s diagnostikovaným PHTP s hyperkalcemií, z nichž 10 prodělalo vážnou cévní mozkovou příhodu (CMP) těsně před hospitalizací či během ní, se stanovením diagnózy PHPT. Ve studii také popsali skupinu 12 pacientů, jež prodělali vážnou CMP, spolu se skupinou 5 pacientů, kteří byli přijati na urgentní příjem se synkopou či známkami lehké CMP. Všech těchto 17 pacientů mělo laboratorní známky PHPT a 14 z nich bylo operováno, 3 pacienti zemřeli. Z histologických vyšetření vyšel v 10 případech adenom příštítného tělíska, ve 3 případech hyperplazie a v 1 případě karcinom příštítného tělíska [12]. Z poměrně nízkých počtů pacientů s diagnostikovaným PHPT s historií vážné CMP lze usuzovat, že hyperkalcemie není jediným protrombotickým faktorem při primární hyperparatyreóze.

Přesná patofyziologie jasně propojující hyperkalcemii a protrombotický stav není stále detailně popsána. Ionizované sérové kalcium zprostředkovává kontrakci hladkosvalových buněk cév, čímž přispívá k vyšší vazokonstrikční aktivitě cév. Ionizované kalcium je též kofaktor aktivace mnoha faktorů koagulační kaskády a zároveň moderuje agregaci destiček. Nicméně lze předpokládat, že vysoká hladina ionizovaného kalcia může mít cytotoxický efekt a spouštět apoptózu buněk, a tím přispívat ke vzniku trombózy [13].

Studie Erema et al. analyzující 23 pacientů s PHPT zaznamenala signifikantně vyšší hladiny trombocytů, koagulačního faktoru VII, faktoru X a D-dimerů v porovnání se zdravými kontrolami [14]. Navazující studie zaznamenala též významně zvýšené hladiny tkáňového aktivátoru plazminogenu a zároveň snížené hladiny inhibitoru tkáňového faktoru, jehož funkcí je brzdit aktivaci koagulačních faktorů, především faktoru Xa a VIIa [15]. Z těchto poznatků je pravděpodobné, že při primární hyperparatyreóze probíhá více mechanizmů vzájemně nezávislých, jež mají ve svém důsledku protrombotický potenciál.

Koufakis et al. popsali kazuistiky třech pacientů s akutním tromboembolickým postižením s kritickými hladinami sérového kalcia a hyperparatyreózou, všichni byli úspěšně v úvodu zaléčeni farmokologicky a podstoupili elektivní paratyreidektomii s následnou úpravou stavu s minimálními následky po trombotických epizodách [16].

Riyaz et al. popisují kazuistiku 46leté pacientky, jež byla vyšetřována pro akutní stav zmatenosti s pozitivními meningeálními příznaky bez jasné etiologie. Tři týdny před tímto inzultem byla pacientka hospitalizována pro ataku akutní pankreatitidy. Laboratorně i radiologicky byla u pacientky potvrzena primární hyperparatyreóza a pacientka byla léčena konzervativně farmakologicky s postupnou úpravou neurologického deficitu [17].

Pro porovnání s naší kazuistikou je v literatuře dohledatelná ojedinělá kazuistika masivní plicní embolie při hyperkalcemické krizi v rámci špatně korigovatelné PHPT, jež byla vyřešena urgentní paratyreidektomií na ECMO (extrakorporální membránová oxygenace) přístroji s velmi dobrým výsledkem [18]. V kontrastu k popsaným případům proběhlé CMP při nepoznané PHPT reagoval pacient popsaný v této kazuistice velice omezeně na hypokalcemizující farmakoterapii, a tudíž u něj probíhající komplikovaný tromboembolický stav progredoval [12]. Lze předpokládat, že se u tohoto pacienta setkalo více faktorů podílejících se na protrombotickém stavu než pouze hyperkalcemie.

Spojitost mezi vyšším výskytem vaskulárních onemocnění při PHPT nebyla dosud objasněna. Nicméně Liugi et al. popsali v prospektivní studii 30 pacientů s PHPT a koexistujícím kombinovaným kardiovaskulárním onemocněním a metabolickým syndromem, u nichž se rok po provedení paratyreidektomie signifikantně zlepšila hypertenze a snížila incidence metabolického syndromu [19].

Závěr

Z našeho případu a dalších popsaných kazuistik vyplývá, že tromboembolická komplikace u primární hyperparatyreózy je vzácná, nicméně je vhodné na možnou hyperkalcemii pomýšlet při jakémkoli tromboembolickém stavu (tab. 2). Pokud je diagnostikována primární hyperparatyreóza, je paratyreoidektomie metodou první volby i v akutním případě, když to stav pacienta umožňuje, k minimalizování možných dlouhodobých následků tromboembolických postižení.

Grantová podpora

Tento článek byl podpořen projektem Ministerstva obrany MO 1012 a Univerzity Karlovy v rámci programu Cooperatio, vědní oblasti SURG.

Prohlášení o střetu zájmu

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.