#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Prospektivně-retrospektivní analýza incidence mutací genů nádorů štítné žlázy u cytologických nálezů Bethesda III– VI a jejich implementace do klinické praxe chirurgické deeskalace a/ nebo individualizované léčby


Prospective-retrospective analysis of the incidence of thyroid tumor gene mutations in Bethesda III– VI cytological findings and their implementation in the clinical practice of surgical de-escalation and/ or individualized treatment

Introduction: The incidence of thyroid tumours is increasing worldwide. The most common malignant tumours of the thyroid gland include well-differentiated carcinomas (WDTC), especially papillary thyroid carcinoma (PTC) and follicular thyroid carcinoma (FTC). Medullary thyroid carcinoma (MTC) is less commonly diagnosed. Genetic changes determine the aggressive behavior of tumours and increase the metastatic potential of thyroid tumours. The aim of the study is to determine the incidence of point gene mutations and gene fusions in patients with Bethesda III–VI cytology as a possible predictor of indication of the extent of surgical procedures on the thyroid gland. Materials and methods: The study was prospective-retrospective and included patients operated on at the Department of Otorhinolaryngology and Maxillofacial Surgery of the 3rd Faculty of Medicine, Charles University and the Military University Hospital from July 1, 2019 to July 1, 2022, i.e. a period of 36 months. In the detection of the BRAF V600E gene, the allele of specific Real-Time PCR (LC480, Roche), the TERT gene mutation by direct sequencing (CEQ 8000, Beckman Coulter) was used, samples were analyzed by PCR (MiSeq, Illumina), and the Thyro-ID panel (4base) was used to detect another 12 genes. In addition, 23 fusion genes were tested, including ALK, BRAF, GLIS3, NTRK1, NTRK3, PPARG, and RET gene using Real-Time PCR, and MTC test for mutations in the RET gene and RAS. Results: The study included 273 patients with preoperative cytology Bethesda III–VI. The study was based on 21 (7.7%) men and 256 (93.77%) women. In the group, 103 (37.72%) cancers were histologically confirmed and 170 (62.27%) were found to have a benign tumour. Bethesda III were benign histologies with 118 (63.78%) that were verified, and 67 patients (36.21%) were diagnosed with any type of carcinoma. In Bethesda IV, there were 50 (70.42%) confirmed benign histologies and 21 patients (29.58%) had malignant tumours. BRAF V600E point mutation was detected in 63.85% of papillary thyroid carcinoma and only once in a benign tumour, and one NIFTP case was confirmed. Papillary carcinoma was presented in 83 (76.14%) patients, follicular carcinoma and its variants was in 14 (12.84%) patients, and medullary carcinoma was detected in 6 (5.5%) cases in the group. Conclusions: BRAF V600E point mutation was detected in 63.85% of well differentiated thyroid carcinomas and in other diagnoses, any mutation detected was rare.

Keywords:

de-escalation – Fusion genes – thyroidectomy – BRAF V600E – thyroid carcinoma – point mutations of genes – NLR paresis


Autoři: J. Astl 1-3 ;  B. Peková Bulanová 4 ;  J. Rotnágl 1,2 ;  R. Holý 1,2 ;  B. Bendlová 4 ;  O. Vorobiov 1,2 ;  J. Soukup 5 ;  J. Hložek 1,2
Působiště autorů: Klinika otorinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie 3. LF UK a ÚVN Praha 1;  3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha 2;  Katedra otorinolaryngologie, IPVZ, Praha 3;  Oddělení molekulární endokrinologie, Endokrinologický ústav, Praha 4;  Oddělení patologie, ÚVN Praha 5
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 73, 2024, No. 3, pp. 125-133.
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.48095/ccorl20241125

Souhrn

Úvod: Incidence nádorů štítné žlázy celosvětově stoupá. Mezi nejčastější zhoubné nádory štítné žlázy patří dobře diferencované karcinomy (WDTC), zejména papilární karcinom štítné žlázy (PTC) a folikulární karcinom štítné žlázy (FTC), které patří mezi nejčastější zhoubné nádory endokrinního systému. Méně často je diagnostikován medulární karcinom štítné žlázy (MTC). Genetické změny určují agresivní chování nádorů a zvyšují metastatický potenciál nádorů štítné žlázy. Cílem práce je zjistit incidenci bodových mutací genů a fúzních genů u pacientů s cytologií Bethesda III–VI jako možného prediktoru indikace rozsahu chirurgických výkonů na štítné žláze. Metodika: Studie byla prospektivně-retrospektivní a zahrnovala pacienty operované na Klinice otorinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie 3. LF UK a ÚVN Praha v období 1. 7. 2019 do 1. 7. 2022, tedy období 36 měsíců. Do studie bylo zařazeno celkem 273 osob. V detekci BRAF V600E genu byla použita alela specifického realtime PCR (LC480, Roche). Mutace TERT byla detekována přímou sekvenací (CEQ 8000, BeckmanCoulter), vzorky byly analyzovány PCR (MiSeq, Illumina) a dále byl použit Thyro-ID panel (4base) detekce dalších 12 genů. Dále bylo testováno 23 fúzních genů včetně ALK, BRAF, GLIS3, NTRK1, NTRK3, PPARG, RET genu využitím realtime PCR, MTC test mutací genu RET a RAS. Výsledky: Do souboru bylo zařazeno 273 operovaných s předoperační cytologií Bethesda III–VI. V souboru bylo 21 (7,7 %) mužů a 256 (93,77 %) žen. Histologicky bylo potvrzeno 103 (37,72 %) karcinomů a ve 170 případech (62,27 %) s nálezem nezhoubného nádoru. Bethesda III benigních histologií bylo 118 (63,78%), 67 pacientů (36,21 %) si vyslechlo diagnózu karcinomu. Bethesda IV benigních histologií bylo 50 (70,42 %) a 21 (29,58 %) maligních nádorů. Bodová mutace BRAF V600E byla detekována u 63,85 % PTC a jen jednou u benigního nádoru a jednoho NIFTP nálezu. V souboru bylo zastoupení PTC 83 (76,14 %), FTC a jeho varianty 14 (12,84 %) a MTC byl detekován u 6 (5,5 %) nádorů souboru. Závěry: Bodová mutace BRAF V600E byla detekována u 63,85 % PTC a jen jednou u benigního nádoru a jednoho NIFTP nálezu.

Klíčová slova:

deeskalace – karcinom štítné žlázy – BRAF V600E – fúzní geny – tyreoidektomie – bodové mutace genů – paréza NLR

Úvod

Incidence nádorů štítné žlázy celosvětově stoupá. Mezi nejčastější zhoubné nádory štítné žlázy patří dobře diferencované karcinomy (WDTC), zejména papilární karcinom štítné žlázy (PTC) a folikulární karcinom štítné žlázy (FTC), které patří mezi nejčastější zhoubné nádory endokrinního systému. Méně často je diagnostikován medulární karcinom štítné žlázy (MTC) [1–3].

V literatuře uvádí více autorů vznik nádorové transformace buněk založený na genetické změně (bodové mutace a mutace fúzních genů) s následnou změnou v buněčné proliferaci a apoptóze buněk. Všeobecně je přijímána skutečnost, že tyto genetické změny zvyšují agresivní chování nádorů a zvyšují metastatický potenciál nádorů štítné žlázy. Genové mutace jsou také spojovány s možným snížením akumulace jódu a s tím spojeným snížením efektivity léčby radioizotopy jódu. Mezi nejčastěji identifikované genové mutace patří geny (lokusy) BRAF, RAS, TERT, RET, p53 geny a fúzní geny RET/PTC, PAX8/PPARy, NTRK, HTRK a další. Huang et al. konstatují, že mutace BRAF V600E rozlišuje PTC do kategorií s nízkým a vysokým rizikem. Míra recidivy je vysoká u pacientů s PTC pozitivní na mutaci BRAF > 1 cm a < 4,0 cm (zejména nádory velikosti 2–4 cm), kde je doporučena totální tyreoidektomie jako metoda volby. Naopak lobektomie (hemityreoidektomie) je upřednostňována pro mutaci BRAF – negativní PTC [4]. Je tedy zřejmé, že exprese mutací genů a fúzních genů jsou součástí diagnostiky a ovlivňují indikaci rozsahu chirurgického výkonu a další léčby diferencovaných karcinomů štítné žlázy [5,6].

Kovatch et al. [5] konstatují, že v současnosti je vysoká incidence WDTC diagnostikována ve stadiu do 1 cm, resp. T1aN0M0 jako tzv. incidentální nádory. S tím souvisí i trend deeskalace chirurgické léčby těchto nálezů podložený studiemi EBM [7]. American Thyroid Association (ATA) již v roce 2015 formulovala guidelines o snížení aplikace radiojódu ve skupině označené lowrisk WDTC a později i deeskalace chirurgické léčby [8]. Na základě těchto doporučení byly zkoumány nejen medicínské, ale i ekonomické (economy based medicine) efekty [9–11]. Hartlová et al. [12] popisují koncept tzv. personal tailored therapy (PTT) u nemocných s indolentními nádory štítné žlázy, kde mohou současné možnosti zabránit nadbytečné a extenzivní chirurgické i medikační léčbě. Dokladují, že u nádorů T1a, které jsou dlouhodobě stabilní, je možné u neagresivního průběhu namísto totální tyreoidektomie uplatnit v léčbě pouze hemityreoidektomii, stejně jako je možné modifikovat indikaci léčby radiojódem pouze u nádorů < 10 mm.

Pro pokročilejší nádory se somatickými mutacemi genů lze pak indikovat personalizovaný postup, resp. individuálně s ohledem na agresivitu tumoru, charakteristiky molekulárně-genetické analýzy a agresivního chování nádoru v kombinaci chirurgické, radioizotopové a systémové léčby s cílem zlepšit kvalitu života nemocných [12]. Další autoři vedle výkonu na štítné žláze diskutují o možnostech deeskalace léčby WDTC ve smyslu indikace profylaktické blokové disekce [13–16]. Názory na indikace elektivních bloků jsou spojeny především s jejich indikací v oblasti VI tzv. centrální krční disekce či kompartmentové disekce u PTC a laterálních a posterolaterálních blokových disekcí u mTC především T1–T2 N0M0 nádorů [13–18]. Genová analýza u maligních nádorů štítné žlázy aspiruje v současnosti na přesnější klasifikaci rizik oproti v minulosti aplikovaným klasifikacím (AMES, GAMES aj.).

Cílem práce je zjistit incidenci bodových mutací genů a fúzních genů u pacientů s cytologií Bethesda III–VI jako možného prediktoru indikace rozsahu chirurgických výkonů na štítné žláze.

Graf 1. Distribuce benigních a maligních histologických nálezů ve vztahu k cytologickým nálezům v systému Bethesda III–VI v souboru n = 273. Absolutní četnosti jsou uvedeny ke každé kategorii.
Distribuce benigních a maligních histologických nálezů ve vztahu k cytologickým nálezům v systému Bethesda III–VI v souboru n = 273. Absolutní četnosti jsou uvedeny ke každé kategorii.
Graph 1. Distribution of benign and malignant histological findings in relation to cytological findings in the Bethesda III–VI system in the set of N = 273. Absolute frequencies are given for each category.

Graf 2. Incidence genových mutací v souboru operovaných pro benigní a maligní nádor (n = 273).
Incidence genových mutací v souboru operovaných pro benigní a maligní nádor (n = 273).
Graph 2. Incidence of gene mutations in the cohort operated for benign and malignant tumor (N = 273).

Graf 3. Incidence jednotlivých bodových mutací a mutací fúzních genů v souboru n = 273.
Incidence jednotlivých bodových mutací a mutací fúzních genů v souboru n = 273.
Graph 3. Incidence of individual point mutations and mutations of fusion genes in N = 273.

Metodika

Studie byla prospektivně-retrospektivní a zahrnovala pacienty operované na Klinice otorinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie 3. LF UK a ÚVN Praha v období 1. 7. 2019 až 1. 7. 2022 (tj. 36 měsíců). Do studie bylo zařazeno celkem 273 osob s předoperační cytologií klasifikace Bethesda III–IV. Po zařazení do studie byl vyžádán od všech zařazených pacientů informovaný souhlas. Studie byla prováděna v rámci studie schválené etickou komisí Ústřední vojenské nemocnice v Praze (číslo 108/16-92/2021).

Vstupní (inkluzní) kritéria byla: cytologické vyšetření s výsledkem klasifikace Bethesda III–VI bylo hlavním vstupním kritériem. Indikace k chirurgické léčbě z důvodu podezření či potvrzeného nádorového onemocnění štítné žlázy a šlo o první operaci na štítné žláze a/nebo uzlinovém systému krku pro onemocnění štítné žlázy. Dalším vstupním kritériem byl věk >18 let.

Vylučující (exkluzní) kritéria pro studii byly výsledek cytologie Bethesda II a samozřejmě i nediagnostické nálezy (cytologie Bethesda I). Dalším vylučujícím kritériem byl věk < 18 let. Dále byly vyloučeny ze studie nemocní po totální či parciální tyreoidektomii před zahájením studie a/nebo recidivy nádorového onemocnění štítné žlázy léčené před obdobím operace štítné žlázy. Do studie nebyli zařazeni pacienti s extratyreoideálním maligním onemocněním diagnostikovaným a/nebo léčeným před zahájením léčby v období studie.

U všech operovaných byla prováděna operace v rozsahu indikovaném multioborovým konziliem (endokrinolog, chirurg štítné žlázy, patolog). Histologické vyšetření a stanovení diagnózy nádoru bylo provedeno na Oddělení patologie ÚVN, a to dle standardního postupu včetně imunohistochemických a molekulárních metod. Následně byl odebrán vzorek tkáně k vyšetření exprese genových mutací standardními metodami dostupných testů. Tyto vzorky byly zpracovány ve stejné laboratoři standardizovanou metodikou Endokrinologického ústavu v Praze. Ve všech případech byly využívány standardní klinicky využívané testy. Byla prováděna detekce následujících bodových mutací genů a fúzních genů: BRAF, TERT, NRAS, HRAS, KRAS, PTEN EIF1AX, EZH1, TSHR, TP53, RET/PTC, RET, PAX8, GLIS3, PAX. Tkáně pro genetické testy byly odebrány ze zmrazených vzorků před dalším zpracováváním a z těchto odebraných tkání byla extrahována DNA a RNA. Následně byly tyto extrahované vzorky DNA a RNA podrobeny cílené genové analýze (targeted next-generation sequencing analyses). Fúzní geny byly verifikovány PCR metodikou. V detekci BRAF V600E genu byla použita alela specifického realtime PCR (LC480, Roche), tyto vzorky byly dále screenovány pro gen TERT mutaci přímou sekvenací (CEQ 8000, BeckmanCoulter). BRAF-negativní vzorky byly analyzovány PCR (MiSeq, Illumina) a dále byl použit Thyro-ID panel (4base) pro detekci dalších 12 genů. U vzorků, u nichž byla histologicky potvrzena suspekce na mTC, byly provedeny testy mutací genu RET a RAS. Hodnocení bylo provedeno základními statistickými metodami (protože jde o selektivní výběr, nebyly používány metody pro testování normality rozložení souboru a korelační koeficienty, ale byly stanoveny hodnoty predikce pro bodovou mutaci BRAF V600E v souboru).

 

Výsledky

Do souboru bylo zařazeno 273 operovaných s předoperační cytologií Bethesda III–VI. V souboru bylo 21 (7,7 %) mužů a 256 (93,77 %) žen. Histologicky bylo potvrzeno 103 (37,72 %) karcinomů a ve 170 případech (62,27 %) jsme potvrdili nález nezhoubného nádoru.

Distribuce benigních a maligních histologických nálezů ve vztahu k cytologickým nálezům popisuje graf (graf 1).

Tyto výsledky popisují nižší četnost cytologií Bethesda V a VI, kde je však zřejmé, že falešně pozitivní cytologie ve smyslu detekce zhoubného nádoru je zaznamenána u jediného případu. Na druhé straně je evidentní, že největší variabilitu ve smyslu benigní onemocnění či zhoubný nádor vykazuje cytologický nález Bethesda III, kde je incidence benigních histologií 118 (63,78 %), 67 pacientů (36,21 %) s histologicky doloženou diagnózou karcinomu. Podobně je i kategorie Bethesda IV spojena s vysokou incidencí benigních histologií (50 případů; 70,42 %) a maligních nádorů (21 případů; 29,58 %). S ohledem na limitní počet pacientů a vysokou selekci (výběr pouze Bethesda III–VI) ve studii neprovádíme další analýzy senzitivity a specificity ani korelace cytologie a histopatologické diagnózy, protože se nejedná o normální rozložení souboru a jde o selektivní výběr, který nelze statisticky analyzovat.

Dalším sledovaným kvalitativním znakem je incidence mutací vybraných genů a fúzních genů v nádorech v souboru výběru s cytologickým nálezem Bethesda III–VI.

V této skupině byly analyzovány odděleně nálezy NIFTP. Výsledky této studie prokazují že dva ze šesti nemocných (30 %) s touto diagnózou vykazovali mutaci BRAF V600E. Tyto nemocné jsme zařadili do skupiny benigních nálezů s detekovanou mutací BRAF V600E [19].

Incidence mutací v souboru je popsána na grafu 2. Detekce mutací má vysokou prediktivní hodnotu prokázané mutace u maligních nádorů štítné žlázy 0,7. Snížení této hodnoty souvisí s detekcí mutací i u nezhoubných nádorů, naopak negativní prediktivní hodnota neprokázané mutace je 0,6, což prokazuje vysokou hodnotu detekce mutací genů u maligních nádorů štítné žlázy. S ohledem na předešlé konstatování o prediktivní hodnotě mutace BRAF, a to i ve skupině NIFTP, je vhodné stanovení pozitivní prediktivní hodnoty v indikaci deeskalace.

Při takto vysoké prediktivní hodnotě jsme zpracovali i zastoupení jednotlivých mutací v závislosti histologickém typu nádoru. Tuto situaci popisuje graf 3.

Uvedené výsledky dokumentují, že mutace BRAF V600E je převládající mutací u diferencovaných nádorů štítné žlázy (tab. 1). Další mutace genů se týkají především medulárního karcinomu (kde dominuje mutace RET) a folikulárních karcinomů, kde nacházíme TP53. Ve studovaném souboru je velmi malá incidence mutací TERT obdobně jako další mutace genů a fúzních genů.

Pro dokončení přehledné analýzy uvádíme distribuci histologií v souboru maligních nádorů v souboru, který popisuje graf 4. Ten dokladuje dominantní zastoupení papilárního karcinomu, který byl zjištěn u 83 nádorů (80,58 %), naproti tomu folikulární karcinom a jeho varianty (Hürtleho karcinom a hyalinizující trabekulární karcinom) byly zjištěny u 14 (13,59 %) karcinomů a medulární karcinom byl detekován u 6 (5,82 %) nádorů souboru. Do této skupiny jsme z hlediska histologie nezařadili NIFTP, který je agresivní variantou benigního folikulárního tumoru, s doporučením k observaci. NIFTP se vyznačuje častými mutacemi zejména BRAF genu, které představují soubor šesti pacientů, přičemž mutace byla detekována pouze u dvou nálezů NIFTP. Otázkou proto v budoucnu bude, zda NIFTP patří do skupiny vhodné k deeskalaci.

V souboru jsme se zaměřili i na zjištění indikace chirurgické léčby, resp. rozsahu odstranění štítné žlázy, tedy indikace totální tyreoidektomie, hemityreoidektomie a případně výkony rozšiřující blokové krční disekce a/nebo doplnění hemityreoidektomie ve smyslu totalizace u nádorů s klasifikaci T1b–4 N0M0 (označované také jako TTE ve dvou dobách). Tuto situaci popisuje graf 5.

Je jednoznačné, že výkony v rozsahu totální tyreoidektomie jsou indikovány jak pro maligní, tak pro benigní nádory štítné žlázy. V uvedeném souboru jsme detekovali u 12 (4,4 %) pacientů pooperační hypokalcemii. Za hypokalcemii označujeme v souboru stav detekce sérové hladiny vápníku < 2,0 mmol/l. Dočasná jednostranná paréza byla detekována laryngoskopicky u šesti (2,19 %) pacientů, ale jednostranná trvalá paréza byla zjištěna v jednom případě (0,36 %). Tyto údaje jsou uvedeny z důvodu ozřejmění, že i přes vysoký podíl totálních tyreoidektomiíje morbidita spojená s chirurgickou léčbou u parézy hlasivky nízká (0,36 %). Graf 5 také dokumentuje stav, kde deeskalace u maligních nádorů (hemityreoidektomie) byla téměř u poloviny těchto nemocných indikována k rozšiřujícímu výkonu. Tato situace je plně ve shodě s doporučením ETA a ATA v případě detekce mutace BRAF V600E. Další komplikací ve sledovaném souboru bylo poranění ductus thoracicus (0,36 %) u pacienta s papilárním karcinomem a metastázami do lymfatických uzlin. V sledovaném období byla provedena jednou (0,36 %) revizní operace pro krvácení do rány bez dalších komplikací hojení.

Tab. 1. Přehled incidence mutací vyjmenovaných genů a fúzních genů v souboru pacientů (n = 273). Uvedeny jsou pouze pozitivní nálezy. V souboru nebyly identifikovány tzv. vícenásobné mutace.
Přehled incidence mutací vyjmenovaných genů a fúzních genů v souboru pacientů (n = 273). Uvedeny jsou pouze pozitivní nálezy. V souboru nebyly identifikovány tzv. vícenásobné mutace.
Tab. 1. Summary of the incidence of mutations of the listed genes and fusion genes in the patient cohort (N = 273). Only positive findings are shown. No multiple mutations were identified in the cohort.

Graf 4. Distribuce histologických typů maligních nádorů v souboru n = 103. Nálezy hodnocené NIFTP označováno jako minimálně invazivní karcinomy dle starší klasifikace byly na základě nové doporučené klasifikace vyjmuty a přiřazeny mezi benigní nálezy.
Distribuce histologických typů maligních nádorů v souboru n = 103. Nálezy hodnocené NIFTP označováno jako minimálně invazivní karcinomy dle starší klasifikace byly na základě nové doporučené klasifikace vyjmuty a přiřazeny mezi benigní nálezy.
Graph 4. Distribution of histological types of malignant tumours in the N = 103 cohort. Findings assessed by NIFTP as minimally invasive carcinomas according to the older classification were excluded and assigned to benign findings based on the new recommended classification.

Graf 5. Distribuce výkonů na štítné žláze v souboru n = 273.
Distribuce výkonů na štítné žláze v souboru n = 273.
Graph 5. Distribution of thyroid procedures in the N = 273 cohort.

Diskuze

Současný vývoj nádorů štítné žlázy řeší tři základní fakta doložená EBM, a to rychlý a výrazný nárůst incidence nádorů WDTC, částečně především PTC, zejména v kategoriích označovaných jako low-risk a very low-risk PTC [1–6]. Další skutečností je prokazatelná stabilní letalita a mortalita DTC doložená údaji v literatuře EBM za posledních 50–60 let [20], stejně jako relativně velmi dobré údaje o přežívání nemocných. Proto je nastolena otázka nadužívání léčebných postupů u těchto nemocných (overtreatment), ale na druhé straně nedostatečně radikální léčba u agresivních forem WDTC a MTC, kterou dokládají statistická data [2–11,15–19, 21].

Poslední doporučení z roku 2015 (ATA GL – Guidelines of the American Thyroid Association) doporučují u low-risk a very low-risk skupiny hemityreoidektomii (lobektomii) u PTC do 4 cm, tedy T1 a T2 nádorů bez přítomnosti extratyreoideálního šíření a uzlinových či vzdálených metastáz [22]. Jednoznačnou nevýhodou těchto publikací je, že data, která reportují a analyzují, pocházejí z doby 80.–90. let minulého století, maximálně počátku tohoto století, a protokoly, jež vedly k výsledkům, které tyto analýzy hodnotí, jsou tedy staré nejméně 50 let, stejně jako podmínky a vývoj malignit. V těchto analýzách nebyly stanoveny žádné znaky genetických či jiných mutací, protože se tyto analýzy neprováděly, byly rozdílné indikace podávání radiojódu, a především i jiné TNM klasifikace nádorů štítné žlázy [23–25]. Deeskalace navržené ATA i ETA jsou založeny na analýze souborů, kde nebyla vždy doložena jednoznačně radikální chirurgická léčba, která v této době zahrnovala i výkony s ponecháváním reziduální tkáně štítné žlázy (subtotální tyreoidektomie, near total thyreoidectomy atp.), jež pak vedly k aplikaci radiojódu ve vysokých aktivitách oproti současné praxi [24–28]. Ve studovaném souboru byla deeskalace indikována u 15 pacientů, tedy u 5,5 % operovaných, a ve 2,5 % byla i zde změna rozsahu na totální tyroidektomii, kde je deeskalace indikována u nálezů T1 (a,b).

Bilimoria et al. [29] analyzovali 52 173 pacientů s papilárním karcinomem evidovaných v National Cancer Data Base v USA, avšak v letech 1995–1998. Téměř 20 % těchto pacientů bylo operováno v rozsahu hemityreodektomie. Hodnotili 10leté intervaly rekurencí, kde obě skupiny měly rekurenci 9,8 % u HTE a 7,7 % u totálních výkonů na štítné žláze. Podobnou analýzu publikovali Shah et al. [30], kdy analyzovali 61 775 PTC s klasifikací T1–T2 (do 4 cm) z let 1998–2006 a nezjistili žádné rozdíly v přežití (hodnotili interval kratší 10 let).Podobné výsledky a argumenty publikovali i další práce [27–29, 31].

Kim et al. [32] provedli analýzu 3 296 s PTC T1–T2 < 4 cm, kde byl proveden chirurgický výkon totální tyreoidektomie a byla detekována mutace BRAF. Tato práce je metaanalýzou osmi publikací s relevantními daty u > 4 000 pacientů s PTC a byla zjištěna bilaterální prevalence výskytu PTC u 26,6 % případů. Jako argumenty ohledně deeskalace byly zvažovány v těchto studiích také možnost podávání radiojódu po totální tyreoidektomii, incidence morbidity, tedy komplikací, paréza zvratného nervu, poranění příštítných tělísek aj. Některé práce uvádějí incidenci hypokalcemií až 14 % a poranění zvratného nervu, hematom v ráně a nutnost tracheostomie pro dušení ve vysoké incidenci, především v závislosti na zkušenostech chirurga (zavádí termín high volume surgeons) [32,33]. Sawant et al. konstatují, že totální tyreoidektomie je spojena s výhodou neodjuvantního podání radiojódu [34]. Doposud naše výsledky nejsou v rozporu se závěry v literatuře, protože u PTC s mutacemi BRAF nejsou důkazy o zásadních změnách afinity k radiojódu. Výsledky v této práci potvrzují velmi nízkou incidenci komplikací spojených s chirurgií štítné žlázy: trvalá jednostranná paréza jen v 0,36 % a také výrazně nižší incidence trvalých hypokalcemií 4,4 %.

Na rozdíl od dospělé populace, kde je deeskalace podporována mnoha údaji ze studií a literatury a především ATA, doporučuje ve skupině low-risk deeskalaci u pacientů bez přítomnosti BRAF, tedy hemityreoidektomii až do 4 cm velikých PTC, u dětské populace tato shoda není a ETA ve svém doporučení pro nádory nad 1 cm (tedy nádory T1b) jednoznačně podporuje totální tyreoidektomii a doplnění vyšetření nejen BRAF, ale také NTRK a RET/PTC mutace fúzních genů. Výsledky v této studii dokladují velmi vysokou incidenci výskytu mutace BRAF u nemocných s papilárním karcinomem štítné žlázy (85 %). Na druhé straně se tyto mutace u jiných typů karcinomů a u benigních nálezů prezentují ojediněle. Tento fakt dokladuje možnost využití BRAF mutace jako prediktivního faktoru pro extenzivní chirurgickou léčbu, ale k dětské populaci nelze z těchto výsledků činit závěry.

Výsledky, které jsme získali v prezentované studii, podporují především skutečnost, že deeskalace aplikovaná dle ATA má svá omezení především ve skutečnosti, že incidence maligních nálezů je ve skupině Bethesda III–VI velmi častá. V tomto smyslu považujeme tyto výsledky za dostatečné k zdůvodnění prováděných tyreoidektomií ve dvou dobách podložených důkazy (histologie, genetická analýza, tumorové markery). Postupy klinického využití znalosti BRAF mutace a aplikace guidelines ETA či ATA jsou touto studií dostatečně podpořeny i přes její omezení zejména z důvodu krátkého časového období a limitovaného počtu pacientů s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy [35]. Naše výsledky nás opravňují k závěru, že doporučení léčby založené na guidelines ATA a/nebo ETA má vedle vyhodnocení faktorů histologický typ a velikost nádoru zahrnovat i analýzu molekulárně genetických znaků mutace BRAF V600E, ale v budoucnu i dalších bodových mutací genů a fúzních genů, jako je TERT, RET/PTC, NTRK, HTRK [36].

Deeskalace chirurgické léčby na jedné straně vede k redukci chirurgické intervence u PTC T1a T2 a na druhé straně je evidentní indikace destrukce tyreoidálních tumorů do 2 cm jinými metodami (radiofrekvenční ablace, etanol, vysokofrekvenční ultrazvuk) [37–42]. Zvláštní skupinou jsou nemocní s NIFTP, který je mnohými autory považován za benigní nález. Tento histologický a histopatologický nález prokazuje relativně časté mutace BRAF genu a metastáz [43]. Naše výsledky prokázaly vysokou incidenci bodové mutace BRAF V600E u pacientů s PTC obdobně jako některé studie [44, 45]. Tento faktor stejně jako výsledek incidence karcinomů ve skupině cytologií Bethesda III a IV zjištěný v této studii podporuje zavedení detekce bodových mutací BRAF do klinické praxe.

Individualizovaná léčba s nastavením rozsahu diagnostických, léčebných a onkologických postupů na základě evidence based medicine a s přihlédnutím k argumentům economy based medicine je proto nejpravděpodobnějším krokem v současné klinické praxi.

 

Závěry

V souboru s nálezem cytologie Bethesda III–VI bylo histologicky potvrzeno 103 (37,72 %) karcinomů a 170 (62,27 %) nezhoubných nádorů (včetně šesti nálezů NIFTP). Ve skupině Bethesda III bylo 67 pacientů (36,21 %) s diagnózou karcinomu a 118 (63,78 %) pacientů s benigní diagnózou. Ve skupině Bethesda IV bylo 21 (29,58 %) pacientů s diagnózou karcinomu a 50 (70,42 %) pacientů s benigním histologickým nálezem.

Bodová mutace BRAF V600E byla detekována u 63,85 % PTC a jen jednou u benigního nádoru a u jednoho NIFTP nálezu.

V souboru bylo zastoupení papilárního karcinomu 83 (76,14 %), folikulárního karcinomu a jeho varianty 14 (12,84 %) a medulární karcinom byl detekován u 6 (5,5 %) nádorů souboru.

V uvedeném souboru jsme detekovali u 12 (4,4 %) pacientů pooperační hypokalcemii.

Dočasná jednostranná paréza byla detekována laryngoskopicky u šesti (2,19 %) pacientů, ale jednostranná trvalá paréza byla zjištěna v jednom případě (0,36 %).

Poranění ductus thoracicus (0,36 %) se vyskytlo u pacienta s papilárním karcinomem a metastázami do lymfatických uzlin. Ve sledovaném období byla provedena jedna (0,36 %) revizní operace pro krvácení do rány bez dalších komplikací hojení.

Výsledky prokázaly vysokou incidenci bodové mutace BRAF V600E u pacientů s PTC. Tato skutečnost společně s výsledkem incidence karcinomů ve skupině cytologií Bethesda III a IV prokazuje využití detekce mutací genů pro nastavení léčby zhoubných nádorů štítné žlázy v klinické praxi.

 

Grantová podpora

Projekt byl podpořen projektem Ministerstva obrany MO 1012 a projektem Univerzity Karlovy v rámci programu Cooperatio, vědní oblasti SURG.

 

Prohlášení o střetu zájmu

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.


Zdroje

1. Pellegriti G, Frasca F, Regalbuto C et al. World--wide increasing incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors. J Cancer Epidemiol 2013; 2013: 965212. Doi: 10.1155/2013/965212.

2. Davies L, Welch HG. Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014; 140 (4): 317–322. Doi: 10.1001/jamaoto.2014.1.

3. Pizzato M, Li M, Vignat J et al. The epidemiological landscape of thyroid cancer worldwide: GLOBOCAN estimates for incidence and mortality rates in 2020. Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10 (4): 264–272. Doi: 10.1016/S2213-8587 (22) 00035-3.

4. Huang Y, Qu S, Zhu G et al. BRAF V600E Mutation-Assisted Risk Stratification of Solitary Intrathyroidal Papillary Thyroid Cancer for Precision Treatment. J Natl Cancer Inst 2018; 110 (4): 362–370. Doi: 10.1093/jnci/djx227.

5. Kovatch KJ, Hoban CW, Shuman AG. Thyroid cancer surgery guidelines in an era of de-escalation. Eur J Surg Oncol 2018; 44 (3): 297–306. Doi: 10.1016/j.ejso.2017.03.005.

6. Kluijfhout WP, Pasternak JD, Drake FT et al. Application of the new American Thyroid Association guidelines leads to a substantial rate of completion total thyroidectomy to enable adjuvant radioactive iodine. Surgery 2017; 161 (1): 127–133. Doi: 10.1016/j.surg.2016.05.056.

7. Lamartina L, Durante C, Lucisano G et al. Are Evidence-Based Guidelines Reflected in Clinical Practice? An Analysis of Prospectively Collected Data of the Italian Thyroid Cancer Observatory. Thyroid 2017; 27 (12): 1490–1497. Doi: 10.1089/thy.2017.0299.

8. Dhir M, McCoy KL, Ohori NP et al. Correct extent of thyroidectomy is poorly predicted preoperatively by the guidelines of the American Thyroid Association for low and intermediate risk thyroid cancers. Surgery 2018; 163 (1): 81–87. Doi: 10.1016/j.surg.2017.04.029.

9. Nasef HO, Nixon IJ, Wreesmann VB. Optimization of the risk-benefit ratio of differentiated thyroid cancer treatment. Eur J Surg Oncol 2018; 44 (3): 276–285. Doi: 10.1016/j.ejso.2018.01.077.

10. Paluskievicz CM, Chang DR, Blackburn KW et al. Low-Risk Papillary Thyroid Cancer: Treatment De-Escalation and Cost Implications. J Surg Res 2022; 275: 273–280. Doi: 10.106/j.jss.2022.01.019.

11. Haymart MR, Goldner WS. Thyroid Cancer Clinical Guidelines and the De-escalation of Care. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2020; 146 (11): 1082–1083. Doi: 10.1001/jamaoto. 2020.3260.

12. Hartl DM, Hadoux J, Garcia C et al. Les stratégies de désescalade pour les cancers différenciés de la thyroïde. Bull Cancer 2021; 108 (12): 1132–1144. Doi: 10.1016/j.bulcan.2021. 07.008.

13. Kikumori T, Takeuchi D., Takano Y et al. Optimal surgical strategy derived from de-escalation of surgical treatment for intermediate-risk papillary thyroid carcinoma. J-STAGE 2023; 40 (3): 140–144. Doi: https: //doi.org/10.11226/ojjaes.40.3_140.

14. Ito Y, Higashiyama T, Takamura Y et al. Risk factors for recurrence to the lymph node in papillary thyroid carcinoma patients without preoperatively detectable lateral node metastasis: validity of prophylactic modified radical neck dissection. World J Surg 2007; 31 (11): 2085–2091. Doi: 10.1007/s00268-007- 9224-y.

15. Ducoudray R, Trésallet C, Godiris-Petit G et al. Prophylactic lymph node dissection in papillary thyroid carcinoma: is there a place for lateral neck dissection? World J Surg 2013; 37 (7): 1584–1591. Doi: 10.1007/s00268-013- 2020-y.

16. Haddad RI, Bischoff L, Ball D et al. Thyroid Carcinoma, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022; 20 (8): 925–951. Doi: 10.6004/jnccn.2022.0040.

17. Kim SK, Woo JW, Lee JH et al. Radioactive iodine ablation may not decrease the risk of recurrence in intermediate-risk papillary thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer 2016; 23 (5): 367–376. Doi: 10.1530/ERC-15-0572.

18. Krajewska J, Kukulska A, Oczko-Wojciechowska M et al. Early Diagnosis of Low- -Risk Papillary Thyroid Cancer Results Rather in Overtreatment Than a Better Survival. Front Endocrinol (Lausanne) 2020; 11: 571421. Doi: 10.3389/fendo.2020.571421.

19. Haaga E, Kalfert D, Ludvíková M et al. Non-Invasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features Is Not a Cytological Diagnosis, but It Influences Cytological Diagnosis Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Cytol 2022; 66 (2): 85–105. Doi: 10.1159/000519757.

20. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26 (1): 1–133.

21. Twining CL, Lupo MA, Tuttle RM. Implementing Key Changes in the American Thyroid Association 2015 Thyroid Nodules/Differentiated Thyroid Cancer Guidelines Across Practice Types. Endocr Pract 2018; 24 (9): 833–840. Doi: 10.4158/EP-2018-0130.

22. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper DS, Doherty GM et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19 (11): 1167–1214. Doi: 10.1089/thy.2009.0110.

23. Filetti S, Durante C, Hartl D et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019; 30 (12): 1856–1883. Doi: 10.1093/annonc/mdz400.

24. Samaan NA, Schultz PN, Hickey RC et al. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinomas: a retrospective review of 1599 patients. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75 (3): 714–720. Doi: 10.1210/jcem.75.3.1517360.

25. DeGroot LJ, Kaplan EL, McCormick M, Straus FH. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71 (2): 414–424. Doi: 10.1210/jcem-71-2-414.

26. Mazzaferri EL, Young RL. Papillary thyroid carcinoma: a 10 year follow-up report of the impact of therapy in 576 patients. Am J Med 1981; 70 (3): 511–518. Doi: 10.1016/0002-9343 (81) 90573-8.

27. Hay ID, Thompson GB, Grant CS et al. Papillary thyroid carcinoma managed at the Mayo Clinic during six decades (1940–1999): temporal trends in initial therapy and long-term outcome in 2444 consecutively treated patients. World J Surg 2002; 26 (8): 879–885. Doi: 10.1007/s00268-002-6612-1.

28. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Differentiated thyroid cancer presenting initially with distant metastasis. Am J Surg 1997; 174 (5): 474–476. Doi: 10.1016/s0002-9610 (97) 00158-x.

29. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg 2007; 246 (3): 375–384. Doi: 10.1097/SLA.0b013e31814697d9.

30. Shah JP. Re: Extent of surgery affects papillary thyroid cancer. Ann Surg 2008; 247 (6): 1082–1084. Doi: 10.1097/SLA.0b013e3181758d93.

31. Song E, Han M, Oh HS et al. Lobectomy Is Feasible for 1–4 cm Papillary Thyroid Carcinomas: A 10-Year Propensity Score Matched-Pair Analysis on Recurrence. Thyroid 2019; 29 (1): 64–70. Doi: 10.1089/thy.2018.0554.

32. Kim SK, Park I, Woo JW et al. Predicting Factors for Bilaterality in Papillary Thyroid Carcinoma with Tumor Size <4 cm. Thyroid 2017; 27 (2): 207–214. Doi: 10.1089/thy.2016. 0190.

33. Hauch A, Al-Qurayshi Z, Randolph G et al. Total thyroidectomy is associated with increased risk of complications for low- and high-volume surgeons. Ann Surg Oncol 2014; 21 (12): 3844–3852. Doi: 10.1245/s10434-014-3 846-8.

34. Sawant R, Hulse K, Sohrabi S et al. The impact of completion thyroidectomy. Eur J Surg Oncol 2019; 45 (7): 1171–1174. Doi: 10.1016/ j.ejso.2019.03.018.

35. Lebbink CA, Links TP, Czarniecka A et al. 2022 European Thyroid Association Guidelines for the management of pediatric thyroid nodules and differentiated thyroid carcinoma. Eur Thyroid J 2022; 11 (6): e220146. Doi: 10.1530/ETJ-22-0146.

36. Bulanova Pekova B, Sykorova V, Mastnikova K et al. RET fusion genes in pediatric and adult thyroid carcinomas: cohort characteristics and prognosis. Endocr Relat Cancer 2023; 30 (12): e230117. Doi: 10.1530/ERC-23-0117.

37. Baek JH, Lee JH, Valcavi R et al. Thermal ablation for benign thyroid nodules: radiofrequency and laser. Korean J Radiol 2011; 12 (5): 525–540. Doi: 10.3348/kjr.2011.12.5.525.

38. Durante C, Hegedüs L, Czarniecka A et al. 2023 European Thyroid Association Clinical Practice Guidelines for thyroid nodule management. Eur Thyroid J 2023; 12 (5): e230067. Doi: 10.1530/ETJ-23-0067.

39. Haar GT, Coussios C. High intensity focused ultrasound: physical principles and devices. Int J Hyperthermia 2007; 23 (2): 89–104. Doi: 10.1080/02656730601186138.

40. Jin H, Lin W, Lu L, Cui M. Conventional thyroidectomy vs thyroid thermal ablation on postoperative quality of life and satisfaction for patients with benign thyroid nodules. Eur J Endocrinol 2021; 184 (1): 131–141. Doi: 10.1530/EJE-20-0562.

41. Orloff LA, Noel JE, Stack BC Jr et al. Radiofrequency ablation and related ultrasound-guided ablation technologies for treatment of benign and malignant thyroid disease: An international multidisciplinary consensus statement of the American Head and Neck Society Endocrine Surgery Section with the Asia Pacific Society of Thyroid Surgery, Associazione Medici Endocrinologi, British Association of Endocrine and Thyroid Surgeons, European Thyroid Association, Italian Society of Endocrine Surgery Units, Korean Society of Thyroid Radiology, Latin American Thyroid Society, and Thyroid Nodules Therapies Association. Head Neck 2022; 44 (3): 633–660. Doi: 10.1002/hed.26960.

42. Parente DN, Kluijfhout WP, Bongers PJ et al. Clinical Safety of Renaming Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Is NIFTP Truly Benign? World J Surg 2018; 42 (2): 321–326. Doi: 10.1007/s00268-017- 4182-5.

43. Enumah S, Fingeret A, Parangi S et al. BRAF V600E Mutation is Associated with an Increased Risk of Papillary Thyroid Cancer Recurrence. World J Surg 2020; 44 (8): 2685–2691. Doi: 10.1007/s00268-020-05521-2.

44. Li X, Kwon H. The Impact of BRAF Mutation on the Recurrence of Papillary Thyroid Carcinoma: A Meta-Analysis. Cancers (Basel) 2020; 12 (8): 2056. Doi: 10.3390/cancers120 82056.

45. Vuong HG, Le HT, Le TTB et al. Clinicopathological significance of major fusion oncogenes in papillary thyroid carcinoma: An individual patient data meta-analysis. Pathol Res Pract 2022; 240: 154180. Doi: 10.1016/j.prp.2022.154180.

ORCID autorů

J. Astl 0000-0002-8022-0200,

B. Peková Bulanová 0000-0002-8571-164X,

J. Rotnágl 0000-0003-2692-0342,

R. Holý 0000-0001-8073-3658,

B. Bendlová 0000-0001-7008-8675,

O. Vorobiov 0000-0001-5314-1075,

J. Soukup 0000-0001-7169-4386,

J. Hložek 0000-0002-3584-9747.

Přijato k recenzi: 10. 4. 2024
Přijato k tisku: 8. 7. 2024
as. MUDr. Jiří Hložek
Klinika otorinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie
3. LF UK a ÚVN Praha
U Vojenské nemocnice 1200
160 00 Praha 6
Štítky
Audiologie a foniatrie Dětská otorinolaryngologie Otorinolaryngologie

Článek vyšel v časopise

Otorinolaryngologie a foniatrie

Číslo 3

2024 Číslo 3
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

plice
INSIGHTS from European Respiratory Congress
nový kurz

Současné pohledy na riziko v parodontologii
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Svět praktické medicíny 3/2024 (znalostní test z časopisu)

Kardiologické projevy hypereozinofilií
Autoři: prof. MUDr. Petr Němec, Ph.D.

Střevní příprava před kolonoskopií
Autoři: MUDr. Klára Kmochová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#