Prostorová analýza recidiv glioblastomů v závislost na taktice adjuvantní radioterapie (stanovení cílových objemů dle RTOG vs. EORTC): představení akademické studie

Souhrn

Východiska: Glioblastom představuje nejčastější a zároveň nejagresivnější primární mozkový nádor dospělých. Radioterapii podstupuje naprostá většina pacientů s tímto onemocněním. Význam správného konturingu (stanovení cílových objemů) v radioterapii glioblastomů v současnosti stále stoupá. Dvěma základními přístupy ke konturování glioblastomů jsou postup „americký“ dle Pracovní skupiny pro radioterapii v onkologii (Radiation Therapy Oncology Group – RTOG), tzv. RTOG contouring approach s definicí dvou cílových objemů, a postup „evropský“ dle Evropské organizace pro výzkum a léčbu nádorových onemocnění (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC), tzv. EORTC contouring approach s definicí jednoho cílového objemu. Oba přístupy v definování cílových objemů jsou považovány za standardní a v praxi se výběr konkrétního postupu liší i dle zvyklostí daného pracoviště. Významným parametrem hodnocení přístupu ke konturingu je prostorové hodnocení následných recidiv, tzv. patterns of failure (PoF).

Cíl: Akademická klinická studie GlioART srovnává RTOG a EORTC přístupy v prospektivním nastavení a se zohledněním všech parametrů nutných pro validní hodnocení následných recidiv – definice recidiv, specifikace MR prokazujícího progresi, specifikace techniky plánované radioterapie, molekulárně bio­logické charakteristiky glioblastomů, rozsah resekce a lokalizace původního glioblastomu. Cílem tohoto textu je představit zmiňovanou studii GlioART a diskutovat přidružená témata spojená s definováním cílových objemů radioterapie.

Závěr: Výsledky akademické studie GlioART mohou definovat doporučení ovlivňující každodenní praxi v radioterapii glioblastomů.

Klíčová slova:

glioblastom – radioterapie – konturování – patterns of failure – GlioART

Úvod

Primární mozkové tumory patří v porovnání s ostatními onkologickými dia­gnózami se svou incidencí 8/100 000 obyvatel mezi méně časté nádory. Bohužel ty nejagresivnější – glioblastomy – tvoří asi polovinu všech primárních zhoubných nádorů mozku. Pro své bio­logické chování jsou tyto tumory řazeny mezi nejhůře léčitelná onemocnění vůbec, a tím představují i přes relativně nízkou incidenci závažný zdravotní problém. I přes pokroky v komplexní onkologické léčbě gliomů zůstávají výsledky této léčby neuspokojivé. Udávaný medián přežití 14–17 měsíců s pětiletým přežitím 10 % je pozorován především u pacientů s příznivými prognostickými faktory, kteří absolvují kompletní adjuvantní onkologickou terapii [1]. Medián celkového přežití se přes veškeré úsilí za posledních 30 let prodloužil pouze o několik měsíců [2]. I z tohoto důvodu je nutný další výzkum a vývoj nových terapeutických postupů [3].

Standardní multidisciplinární léčba glioblastomů je založena na kombinaci několika léčebných modalit, kdy je základem maximální možná resekce bez neurologických následků. Následuje intenzivní adjuvantní léčba v podobě adjuvantní konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie alkylačním cytostatikem temozolomidem – tzv. Stuppův režim [1,4]. Cílem této adjuvantní terapie je dosáhnout co nejdelší lokální kontroly onemocnění – oddálení progrese a prodloužení celkového přežití.

Radioterapie zaznamenala v posledním desetiletí bouřlivý rozvoj v souvislosti se zdokonalováním výpočetní techniky, vyšší dostupností zobrazovacích metod a dokonalejšími systémy radioterapie [2,5]. Základní principy a postupy (tzv. workflow) však zůstávají neměnné: lékař-radioterapeut určí pomocí zobrazovacích metod tzv. cílový objem, do kterého je aplikována předepsaná dávka ionizujícího záření pomocí individuálního ozařovacího plánu připraveného radiologickým fyzikem. Stanovení cílových objemů (konturování) je jedním z klíčových momentů celého procesu radioterapie, protože se při nesprávném konturování jedná o systematickou chybu, kterou již nelze v dalším průběhu radioterapie eliminovat. Jinými slovy, pokud jsou na začátku cílové objemy stanoveny nesprávně, bude již celá léčba zářením suboptimální (chybná), i kdyby plánující fyzik vytvořil bezchybný ozařovací plán a ozařování ve všech jednotlivých frakcích probíhalo bez náhodných či systematických chyb na ozařovně. Na druhou stranu nelze v individuálních případech vždy přesně určit, jaký je správný postup konturování cílových objemů. V první řadě je samozřejmě nutné se opřít o pub­likované konturovací atlasy zohledňující mimo jiné bio­logické chování daných nádorů, nicméně definování těchto cílových objemů pro ozařování je často také záležitost zrcadlící individuální zkušenost a cit daného radiačního onkologa a jeho detailní znalosti anatomie a radiologie (podle hesla „contouring is sometimes more an art than the science“, tj. konturování je někdy spíše umění než věda). Hodnocení stanovování cílových objemů v radioterapii glioblastomů je cílem prospektivní multicentrické akademické studie GlioART, která je představena v tomto článku.

Cílové objemy v radioterapii glioblastomů

Existuje několik rovnocenných přístupů ve stanovení (konturování) klinických cílových objemů u glioblastomů. Dvěma základními přístupy jsou postup „americký“ dle Pracovní skupiny pro radioterapii v onkologii (Radiation Therapy Oncology Group – RTOG), tzv. RTOG contouring approach s definicí dvou cílových objemů) [6,7], a postup „evropský“ dle Evropské organizace pro výzkum a léčbu nádorových onemocnění (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC), tzv. EORTC contouring approach s definicí jednoho cílového objemu [8]. Cílové objemy dle EORTC jsou obecně menší než dle RTOG, kde je velký objem tkáně ozařován střední dávkou v 1. fázi radioterapie. Obecně se předpokládá, že menší zatížení normální mozkové tkáně vede k menšímu výskytu nežádoucích účinků. Optimální stanovení cílových objemů u glioblastomů vždy představuje nalezení kompromisu mezi možnou toxicitou a lokální kontrolou onemocnění. Existují také další práce popisující jiné strategie stanovení cílových objemů (obecně se jedná o lemy menší než 2 cm při konstrukci klinického cílového objemu) [9]. Téma správného definování cílových objemů v radioterapii glioblastomů je dále vysoce aktuální také ve vztahu k širšímu využití multiparametrického zobrazování mozku, jako je např. i kombinace s vyšetřením pozitronovou emisní tomografií (PET) vč. ¹¹C-methioninového PET [10,11]. Dosud nebylo provedeno žádné randomizované srovnání zmiňovaných dvou hlavních konturovacích strategií, v praxi se často postupuje i dle zvyklostí daného pracoviště. Ně­kte­ré velké multicentrické studie zahrnující radioterapii (CENTRIC, RTOG 0525, RTOG 3508 a další) tak umožňují ozařování oběma postupy se stratifikovanou randomizací dle zvoleného přístupu a z dosud publikovaných dat nevyplývá výrazný rozdíl v základních parametrech přežití – celkové přežití (overall survival – OS) a přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) [8].

Patterns of failure

Z pohledu radioterapie (RT) je, kromě hodnocení OS a PFS, také důležité prostorové hodnocení následných recidiv, a to ve vztahu k původní radioterapii, k oblastem, kde byla původně aplikována vysoká dávka záření, tzv. patterns of failure (PoF). Vyhodnocení charakteru recidivy (centrální, marginální, distální atd.) je důležitým nástrojem, jak určit, který konturovací postup je výhodnější. Neexistuje jednotný postup hodnocení recidiv, většina autorů však kategorizuje recidivy ve vztahu k lokalizaci 95% izodózy (oblasti, která obdržela při radioterapii alespoň 95 % předepsané dávky) [9,12,13]. Chang et al kategorizovali rekurence na centrální, in-field, marginální a distální (tab. 1, obr. 1) [14]. Stejné dělení jsme použili i v naší předchozí studii hodnotící recidivy u anaplastických astrocytomů [15] a v představované studii GlioART.

Četné studie (většina retrospektivních) srovnávaly PoF při použití různých konturovacích postupů a výsledky ukázaly vysoké procento centrálních recidiv bez ohledu na zvolený postup konturování. Různé studie používaly různé předpisy RT dávky a různé postupy hodnocení PoF, základním minimálním požadavkem pro validní srovnání však je plánování RT prostřednictvím magnetické rezonance (MR) a provedení RT v kombinaci s chemoterapií (Stuppův režim). Přehled dosavadních studií a výsledků hodnocení PoF je v uvedenv tab. 2.

I když lze z výsledků sumarizovaných v tab. 2 usuzovat na menší počet centrálních recidiv (a tím pádem větší počet marginálních nebo distálních recidiv) u kohort pacientů ozařovaných dle EORTC konturovacího postupu (na jeden cílový objem), je nutné vzít v potaz limitace prezentovaných výsledků. Lemy při konstrukci cílových objemů nebyly jednotné, jedná se o retrospektivní studie, ne všichni pacienti byli léčeni moderními konformními technikami radioterapie s modulovanou intenzitou svazku, studie se lišily v postupu hodnocení PoF. Jedině prospektivní randomizovaná studie minimalizující výše zmíněná omezení může jednoznačně popsat charakter recidiv po daném konturovacím postupu. Prozatím retrospektivní studie porovnávající tyto dva postupy neprokázaly obecný předpoklad, že větší celkový plánovací cílový objem (dle RTOG) vede k signifikantní redukci marginálních a distálních recidiv.

Dále je pro validní hodnocení recidiv také nutná jednoznačná specifikace MR vyšetření prokazující progresi. Především u časných MR studií provedených po ukončení konkomitantní chemoradioterapie je častý fenomén tzv. pseudoprogrese (obraz imponující jako progrese, léze však spontánně regreduje i bez léčby). V současné době jsou při hodnocení léčebné odpovědi u vysokostupňových gliomů široce akceptována kritéria RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology – hodnocení odpovědi v neuroonkologii)  (tab. 3) [16,17].

Pro validní hodnocení recidiv je také nutná jednoznačná specifikace techniky plánované radioterapie. Mezi v současnosti nejpoužívanější techniky patří 3D konformní radioterapie (3D-CRT) nebo ještě konformnější radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (intensity modulated radiation therapy – IMRT), případně pohybová IMRT, tj. objemově modulovaná radioterapie kyvem (volumetric modulated arc radiation therapy – VMAT). Pomocí VMAT lze dosáhnout toho, že předepsaná dávka bude přesně obklopovat plánovací cílový objem (planned target volume – PTV). V případě 3D-CRT se někdy stírají rozdíly mezi stanovením cílového objemu dle jednotlivých konturovacích postupů. Zvláště rozdělení PoF mezi in-field a marginální je extrémně závislé na konformitě radioterapie. Rozdílnou konformitu mezi 3D-CRT a VMAT ukazuje obr. 2. Pro validní hodnocení PoF je také nutná detailní histopatologická a molekulárně bio­logická charakteristika glioblastomů dle revidované WHO klasifikace z roku 2016 [18]. Dále je nutné zohlednit ně­kte­ré molekulárně bio­logické charakteristiky, které byly popsány ve vztahu k invazivitě glioblastomů, jako je například mutační stav genů izocitrátdehydrogenázy (IDH) [19] nebo metylační stav promotoru genu pro O6-metylguanin DNA metyltransferázu (MGMT) [20]. Všechny výše uvedené faktory ovlivňující validní hodnocení recidiv jsou v prospektivní studii GlioART zohledněny.

GlioART

GlioART (ART – adjuvantní radioterapie) je prospektivní multicentrická randomizovaná analýza závislosti recidiv glioblastomů na taktice adjuvantní radioterapie (stanovení cílových objemů dle RTOG vs. EORTC) (schéma 1). Jedná se o akademickou, investigátorem iniciovanou klinickou studii srovnávající dvě zavedené standardní metody. Studie byla schválena příslušnou etickou komisí (číslo jednací 2018/3257/MOU) a Radou klinického výzkumu Masarykova onkologického ústavu. Všichni pacienti zařazení do studie podepisují informovaný souhlas se svou účastí v této studii.

Primárním cílem je explorační hodnocení PoF v závislosti na strategii stanovení cílových objemů v radioterapii glioblastomů s moderní, vysoce konformní radioterapií s modulovanou intenzitou svazku a s validním hodnocením progrese dle RANO kritérií. Cílem studie je prokázat, že při způsobu konturování dle EORTC (na jeden cílový objem) není větší zastoupení marginálních recidiv než při konturování dle RTOG (na dva cílové objemy). Podle dostupné literatury lze při konturování dle RTOG očekávat 5 % marginálních recidiv, klinicky významný rozdíl v počtu marginálních recidiv byl stanoven jako 15 %. Plánovaný celkový počet zařazených pacientů na základě těchto údajů je 190. Oba způsoby konturování (dle RTOG a dle EORTC) jsou standardní zavedené metody v radioterapii glioblastomů. Další tradiční onkologické sledované parametry, jako je OS nebo PFS, jsou pak cíli sekundárními, mezi které také patří hodnocení kvality života a kognitivních funkcí (k potvrzení předpokladu, že u pacientů randomizovaných do ramene s konturováním dle EORTC, kde jsou obecně menší objemy ozařovaného mozku, bude menší deteriorace kognitivních funkcí). Nelze očekávat výraznější rozdíl např. v parametru OS a ani to není cílem této studie.

Hlavním vstupním kritériem je celkový stav pacienta umožňující podání standardní adjuvantní onkologické terapie (normofrakcionovaný režim RT, Stuppův režim) [4]. Jedním z důležitých vylučujících kritérií je časná progrese onemocnění zachycená na plánovacím MR pořízeném pro účely plánování radioterapie nebo menší než subtotální rozsah primární resekce tumoru (obě tyto situace jsou totiž logicky silnými prediktory centrálního charakteru recidivy bez ohledu na konturovací strategii v radioterapii). Další vstupní a vylučující kritéria jsou součástí kompletního studiového protokolu.

Do jednotlivých ramen (ozařování dle RTOG a dle EORTC) budou pacienti randomizováni permutační stratifikovanou blokovou randomizací. Stratifikační kritéria představují faktory pravděpodobně ovlivňující invazivitu glioblastomu, jako je IDH status (lze předpokládat, že u IDH mutovaných glioblastomů bude více noncentrálních recidiv [19]), nebo stav metylace promotoru genu pro MGMT [20] (lze předpokládat, že pacienti s metylovaným promotorem genu pro MGMT mají více vzdálených rekurencí). Důležitý je také rozsah resekce. Lze předpokládat, že u pacientů po subtotální resekci (STR, definované pro účely této studie jako resekce ≥ 90 % tumoru) bude více recidiv centrálních – v místě ponechaného makroskopického rezidua. Posledním stratifikačním faktorem je pak lokalizace původního glioblastomu dle Limovy klasifikace [21]. Lze předpokládat, že glioblastomy skupiny Lim 1 budou vykazovat více distálních recidiv [21] (jedná se o hodnocení nálezu na předoperačním MR; dle kontaktu sytící se léze s kortexem a se subventrikulární zónou se nádory kategorizují na Lim1: kontakt sytící se léze s kortexem i subventrikulární zónou, Lim2: kontakt sytící se léze pouze se subventrikulární zónou, Lim3: kontakt sytící se léze pouze s kortexem a Lim 4: bez kontaktu sytící se léze s kortexem nebo subventrikulární zónou).

Radioterapie

Pacienti zařazení do studie jsou ozařováni IMRT, přičemž je možný libovolný způsob IMRT, např. helikální tomoterapie nebo VMAT. V procesu plánování je nutné dodržení přesného zakreslení cílových objemů dle studiového protokolu a kritických orgánů. Samotné zahájení ozařování musí nastat nejpozději 6 týdnů po operaci (max. 42. den po operaci).

Při konturování dle RTOG jsou definovány dva cílové objemy, radioterapie je rozdělena na dva kurzy a po ozáření prvního většího objemu pokračuje radioterapie jako sekvenční boost (cone-down technika) na druhý, menší cílový objem. Zásadní rozdíl oproti konturování dle EORTC je v zahrnutí oblastí s patologickým signálem (hyperintenzita) na FLAIR (T2) váženém MR zobrazování, což je oblast odpovídající edému, dle ně­kte­rých studií však i oblast s přítomnými nádorovými buňkami migrujícími podél vláken bílé hmoty. Detailnější popis metodiky konstrukce cílových objemů a kritických orgánů [22] je již nad rámec tohoto textu. Kritické orgány jsou u všech pacientů konturovány stejně, bez ohledu na strategii konturování cílových objemů. Struktury jsou konturovány použitím plánovacího CT, resp. MR. Ně­kte­ré struktury jsou preferenčně konturovány prostřednictvím CT (např. oční bulby, kochlea a další), jiné struktury preferenčně prostřednictvím MR (chiazma, mozkový kmen a další).

V obou ramenech je předepsána stejná standardní celková dávka záření 60 Gy, která je normalizována tak, že 95 % plánovacího cílového objemu je pokryto 100 % předepsané dávky. Součástí studiového protokolu pak jsou detailní souhrny dávkově objemových parametrů pro tvorbu ozařovacího protokolu, včetně akceptabilních limitů a prioritizace jednotlivých kritických orgánů.

Konkomitantní temozolomid je podáván perorálně od prvního do posledního dne radioterapie, maximálně však 49 dní. Denní dávka pro tuto konkomitantní fázi je 75 mg/m². Měsíc (28 ± 3 dny) po ukončení konkomitantní chemoradioterapie pokračuje pacient ve standardní léčbě adjuvantní chemoterapií. Temozolomid je podáván perorálně jednou denně po dobu pěti po sobě jdoucích dní (D1–D5) v 28denním (± 3 dny) cyklu. Dávka v prvním cyklu je 150 mg/m² a den, s následným navýšením dávky na 200 mg/m² a den od druhého cyklu za předpokladu žádné toxicity větší než druhého stupně (> grade 2toxicita).

Sledování po léčbě a vyhodnocení patterns of failure

Jako základní srovnávací MR studie (baseline scan) pro další kontrolní MR v rámci follow up slouží plánovací MR pro RT, resp. MR s nadirem sledovaných hodnot (RANO kritéria). Kontrolní MR jsou plánovány po dvou měsících, vždy maximálně 14 dní před zahájením kaž­dého sudého cyklu (cyklus 2, 4, 6) adjuvantní terapie. První MR po ukončení chemoradioterapie tak vychází cca 6–8 týdnů po ukončení radioterapie. Dle uvážení ošetřujícího lékaře může být kontrolní MR indikováno kdykoli mimo tento rozpis a snímky jsou také analyzovány dle RANO kritérií. Po ukončení adjuvantní chemoterapie je pacient dále sledován do progrese v rámci běžné klinické praxe. Současně s každým MR je vyhodnocen ošetřujícím lékařem klinický stav a dávka užívaných kortikoidů. Zároveň pacient také absolvuje psychologické vyšetření kognitivních funkcí a vyplní standardizovaný dotazník kvality života (do progrese). Datum MR studie, kde dojde k progresi dle RANO kritérií, je východiskem pro výpočty PFS. S touto MR studií je dále pracováno v rámci vyhodnocení PoF.

Prostorové vyhodnocení recidivy ve vztahu k oblasti ozářené vysokou dávkou záření je prováděno radioterapeutem. MR definující progresi dle RANO (MR_RANO) kritérií je použita k analýze PoF, konkrétně T1 vážená sekvence s podáním kontrastní látky. V plánovacím software radioterapie je provedena standardní fúze obrazů: MR_RANO je registrováno do původního plánovacího CT. Radioterapeut, ev. ve spolupráci s radiologem, provede zakreslení oblasti recidivy pro následné hodnocení PoF. Pomocí běžné funkce plánovacího systému radioterapie, tzv. dávkově objemového histogramu, je vyhodnocena procentuální část recidivy, která byla v oblasti vysoké dávky záření. Vysoká dávka záření je definována jako alespoň 95 % předepsané dávky, tedy 57 Gy. Dle objemu recidivy, který je uvnitř 95% izodózy (izodóza je pomyslná čára spojující body ozářené danou dávkou; definuje oblast, uvnitř které byla aplikována minimálně tato dávka) jsou následně recidivy rozděleny na centrální, in-field, marginální a distální (tab. 1).

Závěr

Glioblastom zůstává nadále jednou z nejfatálnějších onkologických dia­gnóz. Pokračující výzkum a vývoj či modifikace léčebných metod jsou nutné v hledání cest, jak zlepšit léčbu a péči o tyto pacienty. Radioterapie zůstává jednou ze základních léčebných metod v managementu glioblastomu. S pokračujícím technologickým vývojem radioterapie a s větší dostupností zobrazovacích metod nabývá na významu správná definice cílových objemů jakožto jedna z nejdůležitějších částí procesu léčby zářením. GlioART je prospektivní multicentrická randomizovaná analýza závislosti recidiv glioblastomů na taktice adjuvantní radioterapie. Jedná se o akademickou, investigátorem iniciovanou klinickou studii srovnávající dvě zavedené standardní metody (stanovení cílových objemů dle RTOG vs. EORTC). Výsledky mohou definovat doporučení ovlivňující každodenní praxi v radioterapii glioblastomů.