Rádiobiologické aspekty reožarovania a ich modelovanie pri stanovení tolerančnej dávky u orgánov v riziku

Souhrn

Východiská: Reožarovanie, v kombinácii so systémovou a bio­logickou liečbou, sa v súčasnosti stáva významnou opciou pre recidivujúce tumory a „in-field“ sekundárne malignity, pokiaľ je chirurgia kontraindikovaná. Rozvoj zobrazovacích metód a nových ožarovacích techník v rádioterapii vytvorili priestor pre vývoj a aplikáciu presnejších postupov reožarovania s využitím rádiobio­logického modelovania účinkov v režimoch hypofrakcionácie a jej extrémneho módu – stereotaxie. Normálne tkanivá a orgány po rádioterapii dokážu regenerovať a opraviť svoje poškodenie. Zvyšková tolerančná dávka orgánov v riziku (OaR) je však značne rozdielna. Pri tkanivách so skorou odpoveďou dochádza temer ku kompletnej obnove v priebehu niekoľkých mesiacov, takže druhá séria ožiarenia by mohla byť aplikovaná skoro v rovnakej výške dávky. Pre tkanivá a orgány s neskorou odpoveďou rozsah poškodenia závisí na výške celkovej dávky z ožiarenia, štruktúre funkčných subjednotiek a na intervale medzi sériami. Výrazná obnova prebieha do 3–6 mesiacov u kože, sliznice, miechy a pľúc. Iné tkanivá, napr. obličky, srdce, mechúr, disponujú len malou regeneračnou kapacitou.

Cieľ: Príspevok, fokusovaný na reožarovanie, poskytuje prehľad o hodnotách kumulatívnej bio­logickej efektívnej dávky (BEDcum) jednotlivých orgánov v riziku (OaR) extirpovaných z retrospektívnych štúdii, metodike stanovenia reziduálnych dávok s popisom pôvodného modelu autorov príspevku zapracovaného do výpočtu pravdepodobnosti komplikácií normálnych tkanív (normal tissue complication probability – NTCP) pri individuálnych ožarovacích plánoch reožarovania pomocou programu „BioGray“ vyvinutom na pracovisku autorov.

Klíčová slova:

reožarovanie – kumulatívna BED – model REG pre zvyškovú tolerančnú dávku OaR pri reožarovaní – NTCP – SW BioGray

Úvod

Problematika reožarovania v prípadoch relapsu nádorového ochorenia či „infield“ sekundárnych malignít predstavuje podstatne náročnejší proces rozhodovania v posúdení jeho benefitu vs. rizika pre pacienta v porovnaní s procesom pri iniciálnej rádioterapii. Retrospektívne štúdie síce poskytujú odhad prípustných kumulatívnych dávok na OaR, neposkytujú však algoritmy a metódy pre stanovenie zvyškovej (dodatkovej) tolerančnej dávky v zložitých individuálnych klinických situáciách reožarovania.

Panely expertov v článkoch [3,7] pocielených multi-institucionálnych pries­kumoch manažmentu postupov reožarovania u tumorov hlavy a krku i u extrakranialnych tumorov dospeli k záveru, že súčasný stav je charakterizovaný:

• vysokou heterogenitou postupov reožarovania medzi inštitúciami
• nedostatočnou databázou poznatkov z retrospektívnych štúdii
• kritickým výberom pacientov na reožarovanie.

Skupiny expertov z uvedených prehľadov odporučili dodržiavanie nasledovných podmienok pre indikáciu reožarovania:

• kontraindikácie chirurgie!
• priaznivá lokalizácia recidívy resp. sekundárneho tumoru
• reožarovanie s kuratívnym zámerom vyžaduje ekvivalentnú bio­logickú dávku EQD2 ≥ 60 Gy a malo by byť spojené s chemoterapiou (zahrňujúcou bio­logickú liečbu)
• realistické možnosti minimalizácie dávky v OaR
• dostatočný interval od iniciálnej RT ≥ 6 mesiacov
• dobre definovateľný objem recidívy resp. sekundárneho tumoru (klinický cieľový objem – CTV)
• využitie dokonalejších terapeutických technológií a režimov hypofrakcionácie: rádioterapia s modulovanou intenzitou (IMRT), objemovo modulovaná oblúková rádioterapia (VMAT), stereotaktická rádiochirurgia (SRS) a frakcionovaná stereotaktická rádiochirurgia (FSRT).

V kontexte s týmito odporúčaniami, stanovenie akceptovateľného plánu pre 2. sériu s paliatívnym či kuratívnym zámerom je vlastne riešením multiparametrickej funkcie pravdepodobnosti komplikácií normálnych tkanív (normal tissue complication probability – NTCP) s parametrami:

NTCP = F (BED₁, DVH₁, REG_pauza, BED₂, DVH₂)         (1)

kde DVH₁ a DVH₂ sú dávkovo-objemové histogramy dostupné z plánovacieho systému (TPS); BED₁ a BED₂ sú bio­logicky efektívne dávky v 1. a 2. sérii; REG_pauza je funkcia regenerácie OaR = F (X), ktorá bude popísaná nižšie.

Riešenie tejto komplexnej úlohy vyžaduje kvantitatívne zahrnutie a simultánne posúdenie uvedených parametrov nielen z plánovacieho systému (TPS), ale i použitie vhodného softwaru pre rádiobio­logické modelovanie BED/ (EQD₂) a dvoch bio­štatistických mier: pravdepodobnosť lokálnej kontroly nádoru (tumor control probability –TCP) /normal tissue complication probability (NTCP). Takýto nástroj v súčasnosti, žiaľ, nie je štandardným vybavením rádioterapeutických pracovísk.

Cieľom príspevku je poskytnúť:

• tabuľkový prehľad o reziduálnych tolerančných dávkach v EQD₂ pre vybrané OaR stanovených z retrospektívnych štúdií reožarovania
• popis analytického modelu REGpause pre výpočet reziduálnej tolerančnej dávky na OaR
• ukážky výstupov z programu BioGray pri rôznych klinických scenároch reožarovania.

Materiál a metodika

Z retrospektívnych štúdií [2,6–9,11,12] bolo zistené, že regenerácia tkanív a orgánov v riziku (OaR) s neskorou odpoveďou umožňuje aplikáciu 2. série do úrovne 50–80 % bio­logicky efektívnej dávky (BED) vo vzťahu k iniciálnemu ožiareniu. To znamená, pokiaľ hladina tolerancie orgánu v 1. sérii už dosiahla hranicu akceptovateľnej tolerancie, v 2. sérii môžu OaR tolerovať kumulatívnu dávku BED v hodnotách 150–180 % iniciálnej dávky. V situácii, že orgán v 1. sérii bol ožiarený len na úrovni napr. 50 % svojej tolerancie, v 2. sérii možno aplikovať dávku podstatne vyššiu (o vypočítaný rozdiel nedosiahnutej hladiny tolerancie). Významnú úlohu zohráva tiež volumová závislosť tolerancie OaR pri reožarovaní a interval medzi iniciálnou rádioterapiou a reožarovaním. Regenerácia OaR je prevažne saturovaná do 2 rokov [2,9]. Pre odhad resp. stanovenie zvyškovej tolerancie OaR navrhla F. Stewart [12] koncept tzv. „kumulatívnej percentuálnej dávky” (%BEDcum), ktorý možno vyjadriť vzťahom (2):

%BED_cum = %BED_{I séria} + %BED_retr.

Grafické zobrazenie vzťahu %BED_retr. vs. %BED_1.seria pre štyri vybrané tkanivá (koža, pľúca, miecha a obličky) je demonštrovaný na obr. 1.

Rádiobio­logická veličina BED sa častejšie vyjadruje v termíne normalizovanej totálnej dávky (NTD) alebo ekvivalentnej bio­logickej dávky (EQD₂) vzťahovanej ku konvenčnej frakcionácii s dávkou na frakciu = 2 Gy denne definovanej vzťahom (3):

kde RE vyjadruje relatívnu efektívnosť novej frakcionácie v tvare: RE = (1 + d_new/ (α/β)) N_new = počet frakcii, d_new = dávka/frakciu, α/β = koeficient radiosenzibility.

Z retrospektívnej štúdie [6] venovanej reožarovaniu mozgu pri 3 terapeutických modalitách – konformálnej externej terapii (CRT), stereotaktickej chirurgie (SRS) a frakcionovanej stereoradioterapie (FSRT) boli získané dáta o výške tolerovateľnej kumulatívnej dávky vyjadrenej v EQD2, ktoré neviedli k rádionekrózam mozgu.

Výsledky sú zhrnuté v tab. 1.

Uvedená retrospektívna analýza poskytla ešte dva ďalšie významné závery:

1. od intervalu > 1 rok neexistuje korelácia výskytu rádionekróz a intervalom medzi iniciálnou rádioterapiou a 2. sériou – reožarovaním;
2. existuje štatisticky významná korelácia medzi výskytom rádionekróz a ožarovaným objemom mozgu (p = 0,016).

V práci [11] venovanej retrospektívnej analýze reožarovaní miechy boli získané nasledovné závery:

1. prípustná cumEQD₂ ≥ 60 Gy (cum %EQD₂ ≤ 140 %);
2. nebola zistená signifikantná korelácia radiačných myelitíd pri intervale > 1 rok.

V práci [2] boli sumarizované akceptovateľné kumulatívne dávky pre ďalšie OaR, ktoré sme, pre potrebu konzistencie s terminológiou v tab. 1 a prehľadnosti v nasledujúcich tabuľkách, konvertovali do hodnôt EQD₂.

V tab. 2 sú uvedené reziduálne tolerančné dávky EQD2 pre OaR v oblasti hlavy a krku a v tab. 3 pre extrakraniálnu oblasť.

Je potrebné poznamenať a zdôrazniť, že odhad tolerančných reziduálnych dávok v poslednom stĺpci tabuliek 2 a 3 predstavuje len prvú hrubú aproximáciu vzťahovanú na nasledovné podmienky:

1. iniciálna séria RT bola aplikovaná na hranici tolerančnej dávky OaR (stĺpec 2);
2. je stanovená k pauze medzi sériami = 1 rok;
3. nezahrňuje variabilitu tolerancie OaR v závislosti od ožiareného objemu OaR.

Z uvedeného vyplýva, že reziduálne tolerančné dávky môžu byť výrazne vyššie pri nižšej dávkovo-volumovej záťaži OaR (z DVH) v iniciálnej sérii, ale aj v sérii reožarovania. Tieto závislosti možno komplexne riešiť len pomocou vhodného softwaru zahrnujúceho reálne údaje z DVH plánovacích systémov (TPS), výpočtov EQD₂ a reálnej pauzy medzi sériami.

S využitím extirpovaných dát z retrospektívnych štúdii zhrnutých v tab. 2 a 3 o akceptovateľných kumulatívnych EQD₂ sme sa pokúsili vytvoriť analytický model, ktorý by umožnil výpočet zvyškovej tolerančnej dávky a simulovať predikciu NTCP v konkrétnych klinických prípadoch.

Metodika výpočtu reziduálnej tolerančnej dávky

Obnova u OaR s neskorou odpoveďou začína po 7–8 týždňoch od začiatku rádioterapie a končí prevažne po 2 rokoch. Tento proces regenerácie tkaniva však nie je lineárny. Autori príspevku preto navrhli analytický model, ktorý nahradzuje lineárny priebeh regenerácie tkanív sigmoidálnou krivkou vyjadrenou Poissonovou funkciou v tvare (4):

x = počet dní pauzy medzi iniciálnou sériou a sériou reožarovania; λ = d (inf) = 10,2 Gy = dávka v inflexnom bode sigmoidálnej krivky v (Gy).

Fitovaním konštanty λ modelu REG (pauza) = F (x) pre miechu sme z retrospektívnych dát [10,11] stanovili hodnotu λ =10,2 Gy pri pauze 230 dní. Model takto umožňuje odhad zvyškovej tolerančnej dávky pre ľubovoľný časový interval medzi iniciálnou sériou a reožarovaním.

Rovnakým postupom ako bolo popísané pre miechu, boli vyfitované parametre Poissonovej funkcie F (x) pre zvyškové tolerančné dávky ostatných OaR uvedených v tab. 2 a 3. Tieto dáta budú postupne spresňované z nových klinických dát retrospektívnych štúdií. Algoritmus výpočtu pomocou modelu REG_pause je implementovaný do programu BioGray [4] a v interaktívnom dialógu (zmenou počtu frakcii resp. d/frakciu, pauza) možno simulovať rôzne scenáre pre optimálny plán reožarovania.

Výsledky

Použitie navrhnutého modelu REGpause pre stanovenie zvyškovej tolerancie pri reožarovaní je demonštrované na príklade reožarovania pacienta s karcinómom laryngis. Pacient absolvoval primárnu liečbu s TD = 70 Gy v 35F/2Gy. Po 23 mesiacov došlo k indikácii sekundárnej malignity s lokalizáciou CTV posunutého kraniálne o 3–3,5 cm. Plán reožarovania spočíval v RT technikou IMRT s kuratívnym zámerom TD = 70 Gy v 35F/2 Gy.

Na obr. 2 sú ukázané izodózové plány s CTV aplikované v 1. sérii v r. 2015 a v 2 sérii. 2017. Z obrázku je zrejmé, že CTV sekundárnej malignity je posunuté kraniálne o 3–3,5 cm, pri ktorom v ožarovacom pláne už dochádza k minimálnemu zaťaženiu miechy pri reožarovaní. Na obr. 3 je výstup z SW BioGray pre reálny scenár 1. a 2. série s odlišnou polohou CTV v 2. sérii. Na obr. 4 je výstup pre hypotetický scenár – s rovnakou polohou CTV v oboch sériách.

Na oboch obrázkoch č. 3 a 4 – výstupoch z programu BioGray sú súčasne zobrazené i krivky NTCP odpovedajúce hypotetickej situácii, pri ktorej by miecha nedisponovala žiadnou regeneračnou kapacitou. V reálnom scenári – rozdielnych CTV by NTCP so zahrnutím regenerácie bolo = 0,3 %, bez zahrnutia regenerácie = 26 %, Pri totožných CTV by NTCP so zahrnutím regenerácie bolo = 33 % a bez zahrnutia regenerácie = 100 %. Tieto výsledky demonštrujú kľúčový význam potreby získania detailných podkladov o polohách CTV v 1. a 2. sérii a ich dopadu na možné prekročenie tolerancie OaR.

V prvom – reálnom prípade (rozdielnej polohy CTV) miecha v 2. sérii bola ožiarená nízkou dávkou (9 Gy), čo umožnilo aplikovať reožarovanie s kuratívnym zámerom.

V druhom – hypotetickom – scenári pri rovnakých CTV by požadovaný ožarovací plán viedol k neakceptovateľnej vysokej dávke na miechu, čo by spôsobilo fatálne prekročenie tolerancie miechy EQD2 = 66 Gy a NTCP = 33,0 %.

Diskusia

Súčasná databáza poznatkov o reožarovaní je stále nedostatočná. Chýbajú práce s detailnejším popisom manažmentu reožarovania so zahrnutím dostupných rádiobio­logických poznatkov. Medzinárodné odporúčania nezahrnujú poznatkovú databázu z pozorovaných výstupov akceptovaných kumulatívnych BED. Príspevok je pokusom kvantitatívne posúdiť zložité vzťahy v procese reožarovania s využitím dávkovo-volumovej štatistiky, využitia matematických modelov pre popis procesu regenerácie OaR a ich implementáciu do výpočtu NTCP. Využitie metodiky rádiobio­logického modelovania by mohlo viesť k posunu od paradigma verbalizmu v manažmente reožarovania ku kvantitatívnemu hodnoteniu týchto procesov a poznatkov z translačného výskumu prepojeného so súčasnými technologickými možnosťami aplikácie reožarovania technikami IMRT, VMAT, SRS a FSRT.

Záver

Kvantifikácia reziduálnych tolerančných dávok na OaR z retrospektívnych štúdií a implementácia navrhnutého modelu REGpauza, popisujúceho časovú závislosť regenerácie OaR po iniciálnej rádioterapii a využívajúceho dávkovo-volumovú dokumentáciu z TPS, otvára možnosti podrobnej rádiobio­logickej analýzy a simulácie rôznych scenárov v procese rozhodovania pri reožarovaní. Tento model a postup je v súčasnosti zabudovaný do opcii programu BioGray a stal sa dostupným pre jeho užívateľov. Zvýrazňuje sa nutnosť ďalšieho cieleného výskumu v manažmente reožarovania s využitím nástrojov, ktoré môže poskytovať – a už v súčasnosti poskytuje – „kráľovná vied“ matematika v rôznych odboroch medicíny, vrátane radiačnej onkológie.