Atezolizumab a bevacizumab v léčbě hepatocelulárního karcinomu

Atezolizumab je molekula cílené imunomodulační imunoterapie – imunoglobulin IgG, humanizovaná monoklonální protilátka ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů imunitní tolerance (tzv. checkpoint inhibitors), cílená proti antigenu PD-L1 (programmed cell death-1 ligand). Antigen, resp. ligand PD-L1, může být exprimován na povrchu nádorové buňky nebo nádor infiltrujících imunitních (dendritických) buněk a díky své vazbě na receptor PD-1 (programmed cell death-1 receptor) na povrchu T-lymfocytů inhibuje protinádorovou imunitní cytotoxickou reakci a tvorbu cytokinů. Svou vazbou na PD-L1 atezolizumab zablokuje interakci vůči receptoru PD-1, a tak zablokuje inhibici protinádorové imunity a naopak navodí její reaktivaci [1].

Atezolizumab je indikován v monote­rapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem po předchozí chemoterapii obsahující platinu, nebo u pacientů, kteří jsou považováni za nezpůsobilé k léčbě cis-platinou a jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 5 %; k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) po předchozí chemoterapii, přičemž pacientům s NSCLC s aktivačními mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) nebo přestavbami genu ALK má být také podávána cílená léčba před podáním etazolizumabu; v kombinaci s nab-paklitaxelem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím triple negativním karcinomem prsu (tripple negative breas cancer – TNBC), jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 1 % a kteří nebyli léčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění [2].

Bevacizumab je molekula cílené antiangiogenní imunoterapie – imunoglobulin IgG, humanizovaná monoklonální protilátka cílená proti ligandu, resp. proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (vascular endothelial growth factor A – VEGF-A). VEGF-A prostřednictvím vazby na adekvátní receptory VEGFR-1 a VEGFR-2 následnou stimulací navazujících signálních drah podporuje neovaskularizaci a vaskulární permeabilitu a tímto mechanizmem se tak podílí na podpoře růstu nádorů. Díky vazbě bevacizumabu na VEGF je znemožněna vazba tohoto růstového faktoru, resp. ligandu, na receptory VEGFR na povrchu endoteliálních buněk, tím i stimulace navazujících signálních drah a ve výsledku je tak inhibována novotvorba cév nádoru a jeho růst [3]. Terapie cílená proti VEGF také přispívá k podpoře efektu terapie s anti-PD-1 a anti-PD-L1 díky odblokování VEGF-zprostředkované imunosuprese a díky podpoře infiltrace T-lymfocytů do nádoru [4,5].

Bevacizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů v široké řadě malignit s přesně specifikovanými typy chemoterapie a další okolnosti, jednotlivě uvedené v kompletním znění SPC léčiva. Mezi základní indikační okruhy patří obecně: metastazující karcinom tlustého střeva nebo rekta v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin; metastazující karcinom prsu v 1. linii léčby v kombinaci s paklitaxelem nebo kapecitabinem; neresekabilní pokročilý, metastazující nebo rekurentní nemalobuněčný plicní karcinom nedlaždicový v 1. linii léčby v režimu s platinou nebo erlotinibem; pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny v 1. linii léčby v kombinaci s interferonem alfa-2a; úvodní léčba nebo léčba rekurence pokročilého epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice v kombinaci s chemoterapií; přetrvávající, rekurentní nebo metastazující karcinom děložního čípku v kombinaci s chemoterapií [6].

Účinnost bevacizumabu a atezolizumabu u hepatocelulárního karcinomu

Studie fáze I–II

Léčba s bevacizumabem v rámci studií fáze II u pacientů s pokročilým karcinomem jater dosahovala v monoterapii léčebné odpovědi 13–14 % [7,8]. Ve studii fáze Ib GO30140 kombinující podávání bevacizumabu s atezolizumabem u pacientů s neléčeným neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem byl v původním studijním rameni A pozorován přijatelný bezpečnostní profil a nadějná protinádorová aktivita, kdy objektivní léčebné odpovědi dosáhlo 36 % pacientů, nezávisle hodnocený medián přežití bez progrese byl 7,3 (5,4–9,9) měsíce a medián celkového přežití 17,1 (13,8–nedosaženo) měsíce. Při srovnání výsledků pacientů v následném rameni F s randomizací do skupiny léčené bevacizumabem s atezolizumabem oproti skupině s pouze atezolizumabem bylo lepších výsledků dosaženo při kombinační léčbě: přežití do progrese – medián 5,6 (3,6–7,4) vs. 3,4 (1,9-5,2) měsíce (p = 0,0108) a objektivní léčebné odpovědi 20 vs. 17%. Byl tak potvrzen význam podpůrného efektu bevacizumabu s předpokladem ještě dalšího zlepšení pozorovaných výsledků s delší dobou sledování pacientů (medián sledování v rameni F s randomizací byl 6,6 měsíce oproti 12,4 měsíce v původní skupině pacientů ramene A) [9,10].

Studie fáze III – IMbrave150

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III IMbrave150 hodnotila účinnost a bezpečnost kombinované léčby atezolizumab-bevacizumab ve srovnání s léčbou sorafenibem u systémově nepředléčených pacientů s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem [11].

Onemocnění pacientů bylo verifikováno histologicky, cytologicky nebo klinicky na základě kritérií (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacientů s cirhózou [12]. Performance status pacientů podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musel být 0–1 a skóre jaterních funkcí (Child-Pugh skóre) muselo být A. Vyloučeni byli pacienti s autoimunitním onemocněním, infekční hepatitidou B nebo C a s jícnovými nebo žaludečními varixy s rizikem krvácení nebo s krvácením.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1 k léčbě kombinací atezolizumab-bevacizumab (n = 336) nebo k léčbě sorafenibem (n = 165), stratifikováni byli podle geografické oblasti (Asie bez Japonska vs. zbytek světa), makrovaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření onemocnění (přítomnost vs. nepřítomnost), výchozí hladiny alfa-fetoproteinu (< 400 vs. ≥ 400 ng/ml) a celkový stav ECOG (0 vs. 1).

Pacienti zařazení do skupiny atezolizumab-bevacizumab byli léčeni atezolizumabem v dávce 1 200 mg a bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny. Dávkování ve skupině léčené sorafenibem bylo 400 mg 2× denně. Léčba probíhala do neakceptovatelné toxicity nebo ztráty klinického prospěchu – léčba tedy byla možná i přes progresi nemoci, pakliže zkoušející dále pozoroval přítomnost klinického prospěchu a nebyly přítomny projevy a symptomy ukazující na jednoznačnou progresi nemoci. Redukce dávky byla možná pouze ve skupině se sorafenibem a to z důvodu nežádoucích účinků. V případě ukončení léčby atezolizumabem nebo bevacizumabem mohla léčba druhým léčivem z kombinace pokračovat dále.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (doba od randomizace do smrti z jakékoliv příčiny) a přežití bez progrese (čas od randomizace do progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 hodnocené nezávisle, nebo smrti z jakékoli příčiny). Sekundární cíle zahrnovaly míru objektivní odpovědi (procento pacientů s potvrzenou úplnou nebo částečnou léčebnou odpovědí) a dobu trvání odpovědi (čas od první zdokumentované úplné nebo částečné odpovědi do progrese onemocnění nebo smrti) podle zkoušejícího a podle nezávislého hodnocení s využitím kritérií RECIST 1.1 a pro hepatocelulární karcinom modifikovanými kritérii RECIST (mRECIST) [13] s využitím počítačové tomografie nebo magnetické rezonance každých 6 týdnů do týdne 54, následně pak každých 9 týdnů.

V období 3/2018–1/1019 bylo do léčby atezolizumab-bevacizumab zařazeno 336 pacientů, se sorafenibem pak 165 pacientů. Základní charakteristiky obou skupin byly srovnatelné. Populace pacientů zahrnovala i podskupinu vysoce rizikových pacientů, např. s makrovaskulární invazí (40 %), invazí do žlučových cest nebo postižením > 50 % objemu jater.

V době hodnocení v 8/2019 při mediánu sledování 8,6 měsíce zemřelo ve skupině atezolizumab-bevacizumab méně pacientů (28,6 vs. 39,4 %) a celkové přežití zde bylo signifikantně delší: odhadované přežití v 6. a 12. měsíci bylo 84,8 a 67,2 % oproti 72,2 a 54,6 % ve skupině léčené sorafenibem (poměr rizik 0,58; p < 0,001), medián celkového přežití ve skupině atezolizumab-bevacizumab nebyl dosažen a u pacientů léčených sorafenibem měl hodnotu 13,2 měsíce. Ve skupině atezolizumab-bevacizumab zprogredovalo nebo zemřelo méně pacientů (58,6 vs. 66,1 %) a přežití bez progrese zde bylo signifikantně delší: v 6. měsíci 54,5 vs. 37,2 % a medián 6,8 vs. 4,3 měsíce (poměr rizik 0,59; p < 0.001) (graf. 1, 2).

Objektivní léčebná odpověď byla ve skupině atezolizumab-bevacizumab dosažena podle RECIST 1.1 u 27,3 vs. 11,9 % pacientů (p < 0,001) a podle mRECIST u 33,2 vs. 13,3 % pacientů (p < 0,001). Zatímco celkem 5,5 % pacientů ve skupině atezolizumab-bevacizumab dosáhlo kompletní odpovědi, u sorafenibu to nebyl žádný pacient. Kontroly nad onemocněním (objektivní odpověď a stabilní nemoc) bylo dosaženo u 73,6 % pacientů léčených atezolizumabem a bevacizumabem oproti 55,3 % na sorafenibu a bylo i větší odhadované zastoupení pacientů s trváním léčebné odpovědi > 6 měsíců (87,6 vs. 59,1 %).

Medián doby trvání léčby atezolizumabem byl 7,4 měsíce, bevacizumabem 6,9 měsíce a sorafenibem 2,8 mě­-síce, přičemž mediány dávkové intenzity byly 98 (54–104) %, 97 (44–104) % a 96 (27–100) %.

Pacientem hodnocené zhoršení kvality života mělo medián nástupu za 11,2 měsíce ve skupině atezolizumab-bevacizumab oproti 3,6 měsíce u pacientů léčených sorafenibem (poměr rizik 0,63; 95% CI 0,46–0,85).

Nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně (NCI CTC-AE verze 4.0) a bez ohledu na příčinu byly udávány u 98,2 % pacientů skupiny atezolizumab-bevacizumab a 98,7 % při léčbě sorafenibem. Události stupně 3 nebo 4 byly zastoupeny u 56,5 a 55,1 %, události stupně 5 pak u 4,6 a 5,8 % pacientů. Přerušení a ukončení užívání studijní medikace z důvodu nežádoucích účinků bylo u 49,5 a 15,5 % pacientů skupiny atezolizumab-bevacizumab oproti 41,0 a 10,3 % ve skupině se sorafenibem (redukce dávky zde byla provedena u 37,2 % pacientů).

Bezpečnostní profil

Mezi nejčastěji pozorované nebo významně klinicky vystupující nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně pozorované v rámci studie fáze III – IMbrave150 [11] patřily ve skupině atezolizumab-bevacizumab: hypertenze (29,8 %), únava (24 %), proteinurie (21 %), svědění (19,5 %), elevace jaterních testů (13,1–19,5 %), gastrointestinální obtíže (12,2–18,8 %), vyrážka (12,5 %), reakce spojené s infuzí (11,2 %), epistaxe (10,3 %) a krvácení do horní části gastrointestinálního traktu bylo zaznamenáno u 7 % pacientů skupiny atezolizumab-bevacizumab oproti 4,5 % při léčbě sorafenibem (ve skupině léčby sorafenibem mezi hlavní nežádoucí účinky patřily: průjem (49,4 %), palmoplantární erytrodysestezie (48,1 %), hypertenze (24,4 %), nechutenství (24,4 %), únava (18 %), vyrážka (17,3 %), elevace jaterních testů (9–16,7 %) a alopecie 14 %.

Spektrum nežádoucích účinků pozorované v rámci studie IMbrave150 bylo srovnatelné se spektrem známým u jednotlivých hodnocených léčiv, kdy bývá nejčastěji udáváno:

Atezolizumab – kromě časté únavy u zhruba třetiny pacientů a občasné kloubní bolestivosti lze dále očekávat nechutenství, nevolnost a průjmy (cca 20 %), vyrážky a svědivost (≤ 20 %), reakce související s infuzí (≤ 5 %), jiné vzácnější rekce (≤ 5 %), jako jsou imunitně podmíněné endokrinopatie (diabetes, hypo/hyper funkce štítné žlázy, hypofyzitida, insuficience nadledvin – hypokortikalizmus), kolitida, pneumonitida, hepatitida (elevace bilirubinu, ALT, AST), neuropatie (myastenia gravis, Guillain-Barré) a pankreatitida (elevace amylázy, lipázy). Rozvoj komplikací je možný i několik měsíců po poslední aplikaci, často jsou imunitně podmíněné a většinou reverzibilní při přerušení léčby a nasazení kortikoidů nebo podpůrné péče [1,2].

Bevacizumab – typické jsou především rozvoj a akcelerace hypertenze (cca 40–80 %), krvácivost, především slizniční, a mírné epistaxe (≤ 50 %), žilní nebo arteriální tromboembolie (≤ 15 %), proteinurie (cca 15 %), nefrotický syndrom (≤ 2 %), reakce související s infuzí (cca 5 %), zhoršené hojení ran, perforace a píštěle s vyšším rizikem v oblasti chirurgických výkonů a ozařování v oblasti GIT (≤ 3 %) a urovaginální u pokročilých karcinomů děložního čípku  (≤ 17 %) [3,6].

Závěry

Studie IMbrave150 potvrdila původní pozorování studie fáze IB ve smyslu efektu léčby cílené jak na signální dráhy vázané na blokádu PD-L1 (atezolizumab), tak i VEGF (bevacizumab). Byly zde prokázány významně lepší výsledky ve smyslu dosažení a trvání léčebné odpovědi, přežívání do progrese a celkového přežívání při léčbě kombinací atezolizumabu s bevacizumabem oproti sorafenibu v rámci 1. linie systémové léčby u pacientů v celkově dobrém stavu (ECOG 0–1, Child-Pugh A) s neresekabilním pokročilým nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem. Léčba kombinací atezolizumabu s bevacizumabem přinesla snížení rizika úmrtí (42 %) a progrese (41 %), prodloužení mediánu přežití do progrese o 2,5 měsíce a signifikantně delší celkové přežití oproti léčbě sorafenibem. Navíc i stav zhoršené kvality životy nastupoval v této skupině pacientů zřetelně později než při sorafenibu (medián 11,2 vs. 3,6 měsíce). Ve studii nebyl hodnocen vliv stavu PD-L1/PD-1 na výsledky.

Velmi pozitivní výsledky léčby v kombinaci atezolizumab-bevacizumab vedly k jejímu zařazení k sorafenibu a lenvatinibu jako možnosti 1. linie systémové léčby (stupeň evidence a stupeň doporučení: IA) v rámci aktualizované verze doporučení Evropské společnosti pro lékařskou onkologii pro léčbu pokročilého (Barcelona Clinic Liver Cancer – C) hepatocelulárního karcinomu [14].