Imunostimulační a protinádorový účinek extraktů z Reishi a Coriolu na úrovni klinických studií a stav jejich zavedení do praxe

Souhrn

Východiska: Houby Reishi a Coriolus se dlouhodobě užívají v Asii k léčbě různých onemocnění, především respiračních infekcí, plicních onemocnění a v posledních letech navíc i k léčbě nádorů. Za jejich hlavní bio­aktivní komponenty se považují polysacharidy a triterpeny. Preklinické i klinické studie na lidech u nich prokázaly jak imunomodulační, tak přímý protinádorový účinek. Extrakty z těchto hub jsou proto v Asii užívány v období po onkologické léčbě anebo i během ní v kombinaci s chemoterapií a radioterapií. Extrakty z Coriolu jsou již přes 30 let oficiálně schváleny v Japonsku a Číně jako účinný a současně netoxický imunostimulační doplněk léčby, podávaný zejména adjuvantně po operaci nádorových onemocnění. Cíl: Tento souhrnný článek má za cíl rozbor doposud proběhlých klinických studií s Reishi a Coriolem u onkologických pacientů a jejich meta­analýz. Závěr: Jak extrakty z Reishi, tak extrakty z Coriolu, ať již užívané v kombinaci se standardní onkologickou léčbou, anebo samostatně v období po ní, prokázaly přínos ve zlepšení imunitních funkcí, s nádory spojených příznaků a celkového stavu pacientů. Ve studiích také prodloužily přežití bez příznaků návratu onkologického onemocnění i celkové přežití. Jsou dobře tolerované dokonce u pokročilých onemocnění a lze je užívat dlouhodobě. Na základě klinicky prokázané účinnosti a bezpečnosti jsou indikovány v ně­kte­rých zemích jako doplňková léčba pro mnoho druhů nádorů.

Klíčová slova:

Reishi – Ganoderma lucidum – polysacharidy – Coriolus – polysacharid K – PSK – polysacharidový peptid – PSP – imunostimulace

Úvod

Extrakty z Reishi vzbuzují pozornost nejen u lidí s častými respiračními infekcemi, ale i u oslabených onkologických pacientů, kteří hledají možnosti, jak zabránit návratu nádorového onemocnění a zlepšit kvalitu svého života. Vedle Rei­shi je při podobných indikacích vyhledávána také houba Coriolus. Studie s extrakty z Reishi a Coriolu již postoupily od laboratorních experimentů až po randomizované prospektivní dvojitě zaslepené klinické studie na lidech a proběhly i jejich metaanalýzy, které potvrdily přínos pro imunitně oslabené onkologické pacienty [1]. Tento souhrnný článek se proto po krátkém popsání experimentálních podkladů zaměří především na výsledky klinických studií, které mají pro praxi největší význam.

Důvodem zvolení tohoto tématu je jeho aktuálnost a skutečnost, že v Asii jsou ně­kte­ré z těchto extraktů již oficiálně schváleny a běžně používány jako účinná a současně netoxická součást standardní léčby onkologických pacientů. Vedle prokázaného imuno­stimulačního vlivu se projevuje dobrá tolerabilita v pokročilých stadiích onemocnění, zlepšení kvality života, zmírnění únavy [2] a hepatoprotektivní účinek [3]. Za výhodu se považuje také účinnost a možnost použití u skupiny dětských pacientů s nezralou nebo nádory oslabenou imunitou, a to v prevenci jak samotných nádorů, tak i častých virových infekcí dýchacích cest [4,5].

Původ Reishi a experimentální studie jejího imunostimulačního a protinádorového účinku

Reishi vychází z japonského pojmenování houby, která je latinsky nazývána Ganoderma lucidum, čínsky pak Ling Zhi. Co se týče jejích zdravotních účinků a vlivu na imunitu, je mezi asijskými houbami rozhodně nejzajímavějším zástupcem. Patří mezi nejvíce v praxi užívané a v současné době je u nás registrovaná jako doplněk stravy. S oblibou se používá u dospělých i u dětí. Navíc má schválené zdravotní tvrzení o podpoře přirozené imunity, což se zatím v našich podmínkách u ostatních druhů houbových extraktů nepodařilo prosadit. Zdravotní tvrzení jsou informace, které již mají dostatečný podklad ve vědeckých studiích a současně musejí být schváleny Evropskou komisí. Pokročila tedy v rámci studií a zkušeností ze všech asijských hub nejdále.

V Asii je Reishi známa pro použití v různých indikacích již přes 4 000 let a historicky je dokonce považována za klíčový medikament tradiční čínské medicíny. V překladu je nazývána „zázračnou houbou“, „houbou nesmrtelnosti“ anebo „houbou dlouhověkosti“. Je o ní známo, že podporuje fungování imunitního systému, a dle ně­kte­rých studií dokáže bojovat i proti mnoha druhům virů, mezi které patří respirační viry [6,7], viry Ebstein-Barrové [8,9], herpetické viry [10,11], papilomaviry [12] a další. Především z důvodu jejího pozitivního vlivu na imunitu se v Evropě stala centrem pozornosti u lidí se sklonem k častým infekcím dýchacích cest, astmatem anebo chronickou bronchitidou, ale také u onkologických pacientů po léčbě, kteří hledají přirozené metody podpory imunity a odstranění únavy [13].

V přírodě se Reishi vyskytuje u kořenů listnatých stromů, pro medicínské účely se však již mnoho let pěstuje uměle za dodržení speciálních podmínek. Za účinné se z Reishi považují pouze kvalitně provedené a čisté extrakty, které mají dobrou bio­logickou dostupnost a jsou zbavené nestravitelného chitinu; nelze tedy použít pouhý prášek z usušené houby. Reishi obsahuje řadu účinných bio­aktivních složek, které se dají získat různými metodami extrakce. Studie tvrdí, že za jejím vlivem na imunitu a protinádorovým potenciálem stojí především v ní obsažené polysacharidy a triterpeny [13–15], ale na imunomodulačním účinku se může podílet i organické germanium a ně­kte­ré jiné složky [16]. Reishi obsahuje přes 100 různých typů polysacharidů, z nichž jsou jako bio­logicky aktivní sledovány zejména beta-D-glukany [16]. Výrobci doplňků stravy by proto měli garantovat nejen kvalitu a čistotu extrakce, ale udávat také procento obsahu polysacharidů, které ukazuje na intenzitu účinnosti produktu. V praxi se procento polysacharidů v dostupných extraktech z Reishi pohybuje v širokém rozmezí 10–50 % a za ideální jsou považovány a ve studiích používány produkty s obsahem ≥ 25 %. Navíc se na trhu objevují extrakty, které kromě polysacharidů udávají také procento obsažených triterpenů, a jejich obsah se pohybuje v rozmezí 4–20 %. Pro Rei­shi specifické triterpeny, zejména lanostanového typu, prokázaly v řadě studií protizánětlivý i protinádorový účinek [16–19], a proto jsou produkty s jejich zvýšeným obsahem doporučovány u chronických zánětlivých nebo nádorových onemocnění.

Imunostimulační a protinádorový účinek Reishi byl potvrzen v řadě experimentálních a preklinických studií [20]. Byl popsán imunomodulační efekt skrze aktivaci T i B lymfocytů. Vlivem extraktu z Reishi dochází ke zvýšení počtu T lymfocytů a NK buněk (natural killer cells, tzv. přirození zabíječi) zodpovědných za buněčnou imunitu i k jejich aktivizaci ve smyslu zvýšené sekrece cytokinů [21]. Reishi dle studií zvyšuje cytotoxicitu NK buněk a schopnost fagocytózy makrofágů. Tyto složky imunity hrají klíčovou roli v obranyschopnosti nejen proti infekcím, ale i proti nádorovým buňkám [22,23]. Glykoproteiny z Reishi vedle T lymfocytů stimulují i proliferaci a diferenciaci B lymfocytů zodpovědných za protilátkovou imunitní odpověď. Byla popsána několikanásobně vyšší produkce B lymfocytů ze sleziny, jejich větší objem i schopnost vyšší produkce protilátek [24]. Polysacharidy z Reishi však mohou mít vedle imunostimulačního efektu také přímé protinádorové působení. V tomto smyslu proběhla řada experimentálních studií, ve kterých došlo k útlumu růstu různých druhů nádorových buněk, a to až o 60 % [13,25,26]. V experimentech byl kromě inhibice proliferace nádorových buněk popsán antimetastatický a antiangiogenní účinek [13]. Stejně jako polysacharidy také celá řada pro Rei­shi specifických triterpenů prokázala schopnost aktivace jednotlivých složek imunity i přímých protinádorových mechanizmů způsobující zástavu buněčného cyklu a apoptózu, tedy smrt nádorových buněk [17,18]. Experimentální studie prokázaly protinádorový účinek na příkladu řady druhů nádorů a delší přežívání nemocného při nádorovém onemocnění [14].

Klinické studie s Reishi u onkologických pacientů

Na základě předchozích studií bylo zjištěno, že v určitém stadiu nádorových onemocnění dochází k imunosupresi s oslabením imunitních funkcí [27,28] a stav je ještě dále potenciován vlivem chemoterapie [29], což zhoršuje prognózu a přežití pacientů. Dokonce i po vyléčení z nádoru může po chemoterapii přetrvávat dlouhodobý stav oslabení imunity, který pak skrytě napomáhá návratům onemocnění, ale i vzniku sekundárních malignit anebo sklonu k opakovaným a chronickým infekcím [29]. Extrakty z Reishi pro tyto pacienty představují díky svojí prokázané účinnosti na imunitní systém a dobré tolerabilitě i při dlouhodobém podávání netoxickou možnost podpory přirozené obranyschopnosti.

Většina klinických studií s extrakty z Reishi proběhla v zemích jako Čína anebo Japonsko, kde je tato houba považována za standardní součást imunomodulační léčby vč. onkologických indikací. Např. v roce 2003 byla zveřejněna studie s 34 pacienty s pokročilými nádory různých lokalit, kterým byl podáván extrakt z Reishi v dávce přes 5 g denně (1 800 mg 3× denně) nalačno před jídlem po dobu 12 týdnů. V použitém extraktu byla standardizovaná dávka polysacharidů 25 %. Buněčná imunita se u 80 % z nich zvýšila ve smyslu aktivace NK buněk, zvýšení počtu CD56+, IFN- g a interleukinu 2. Naopak došlo k poklesu hladin prozánětlivého TNF-a [30].

Stejný autor pak vedle toho prezentoval výsledky multicentrické dvojitě zaslepené klinické studie, která zhodnotila efekt totožného standardizovaného extraktu z Reishi u pacientů s pokročilým karcinomem plic. Zahrnuto bylo 68 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s extraktem z Reishi a do kontrolní skupiny s placebem bez onkologické léčby. Sledování probíhalo 12 týdnů a stabilizace se zastavením růstu nádoru bylo dosaženo u 35 % pacientů léčených Reishi oproti 22 % pacientů v kontrolní neléčené skupině. Laboratorně byly vlivem extraktu z Reishi prokázány známky imunostimulace, konkrétně zvýšení celkového počtu T lymfocytů, NK buněk, CD56+ a IFN- g. Navíc Reishi v této studii na základě zhodnocení Karnofského skóre zlepšila kvalitu života ve srovnání s placebem a vedla k ústupu vedlejších příznaků, jako byl kašel, nespavost anebo únava [2].

Později jiný autor popsal v randomizované dvojitě zaslepené studii po 6 měsících perorálního podávání extraktu z Reishi zvýšené množství lymfocytů u dětských imunokompromitovaných pacientů ve srovnání s kapslemi placeba. Jednalo se celkem o 29 onkologických pacientů ve věku 2–18 let s různými druhy malignit (leukémie a solidní nádory) po léčbě chemoterapií. Celková denní dávka byla volena v závislosti na věku dětských pacientů v rozmezí 1 200–1 800 mg standardizovaného extraktu Reishi a doba podávání byla kontinuálně půl roku [4].

Přínos Reishi pro imunitu dětí potvrdila na jiném modelu také další dvojitě zaslepená studie, tentokrát z Kolumbie, která se zaměřila na zdravé děti ve věku 2–5 let a prokázala po 12 týdnech podávání beta-glukanů z Reishi zvýšení celkového počtu lymfocytů (CD3+, CD4+, CD8+) oproti placebu. Závěrem autorů bylo, že Reishi má aktivizující vliv na imunitní buňky i u dětí, a může proto u této k častým respiračním infekcím náchylné skupiny pomoci tvořit imunitní ochranu [5].

Metaanalýza provedená v roce 2012 z proběhlých randomizovaných klinických studií došla k závěru, že přidání extraktu z Reishi ke standardní onkologické léčbě zvyšuje léčebnou odpověď 1,27×, tedy o téměř jednu třetinu. Reishi dle autorů zlepšuje imunitní funkce, prodlužuje přežití pacientů s pokročilými nádory a má pro praxi přínos vzhledem ke svojí prokázané účinnosti, nízké toxicitě a možnosti dlouhodobého adjuvantního podávání [31].

Později v roce 2014 bylo v klinické studii vlivem Reishi potvrzeno snížení stupně imunosuprese, která doprovází růst nádoru. Karcinomy vylučují imunitu tlumící působky, které potlačují protinádorovou reaktivitu organizmu, čímž se vyhýbají přirozené kontrole nad onemocněním. Jak již bylo zmíněno výše, tento pokles imunitních funkcí je pak u onkologických pacientů známkou špatné prognózy. Celkem byla ve studii odebrána krev 12 pacientům s karcinomem plic a laboratorně sledována reakce imunitních buněk na extrakt z Reishi. Reishi dokázala antagonizovat imunosupresivní stav, který se u onkologických pacientů projevoval sníženou aktivitou lymfocytů. Závěrem této studie bylo, že polysacharidy z Reishi se jeví jako atraktivní imunitní podpora v adjuvantní léčbě oslabených onkologických pacientů [32].

Za přednádorový rizikový stav před vznikem kolorektálního karcinomu je považována přítomnost adenomů. V Japonsku byl proto u kolonoskopií dia­gnostikovaných kolorektálních adenomů 123 pacientům podáván spórový extrakt z Reishi a tito byli srovnáni se 102 pacienty bez léčby. Léčba extraktem v dávce 1 500 mg denně trvala po dobu 12 měsíců a na konci tohoto období byla u léčené i neléčené skupiny provedena kontrolní kolonoskopie ke zhodnocení efektu. Rozdíl byl signifikantní. Velikost adenomů se vlivem Reishi zmenšila průměrně o 1,4 mm, zatímco u skupiny bez léčby došlo naopak k nárůstu v průměru o 1,7 mm. Závěrem této studie proto bylo, že extrakt z Reishi může mimo jiné tlumit vývoj kolorektálních adenomů představujících přednádorový stav ve střevech [33].

U 15 pacientů s gynekologickým karcinomem byla zaznamenána vlivem léčby Reishi stabilizace onemocnění. Jednalo se o celkem 21 pacientek, které se nacházely v pokročilém stadiu gynekologického karcinomu s progresí onemocnění i přes minimálně 2 série chemoterapie. Randomizace u nich proběhla do skupiny s vodným extraktem z Reishi, do skupiny se spóry z Reishi a do skupiny s placebem bez jakékoliv další léčby. Obě formy extraktu z Reishi prokázaly klinický efekt ve srovnání s placebem. Z celkového počtu 15 léčených došlo u 5, tj. u 33 % pacientek k zastavení růstu nádoru, tedy ke stabilizaci onemocnění, a to bez významnějších nežádoucích účinků. Neléčená kontrolní skupina vykazovala ve všech případech naopak zhoršení stavu s progresí nádoru. V této studii byly použity vysoké dávky 3 000 mg extraktu 2× denně po dobu 12 týdnů [34].

U onkologických pacientů je kromě oslabené imunity častým problémem i únava, kterou dle předchozích zkušeností může Reishi také zmírnit. Studie z roku 2012 popsala ústup únavy a zlepšení kvality života při probíhající onkologické léčbě. Jednalo se celkem o 48 pacientek s karcinomem prsu, které byly v rámci zaslepené studie randomizovány do skupiny s extraktem z Reishi v dávce 1 000 mg 3× denně po dobu 4 týdnů a do kontrolní skupiny s placebem. Skupina s Reishi brzy po užívání zaznamenala více fyzické a psychické výkonnosti, aktivity, zlepšení spánku a pokles úzkostí a depresí. Tolerance Reishi byla velmi dobrá a dle krevních odběrů se nezhoršily ani jaterní a ledvinné funkce ve srovnání s kontrolní skupinou. V souhlase s ostatními studiemi byl vlivem Reishi zaznamenán pokles prozánětlivého cytokinu TNF-a v krevním séru. Závěrem autorů bylo podpoření hypotézy, že Reishi pomáhá odstranit únavu i depresivní stavy onkologických pacientů [35].

Vedle toho Reishi prokazuje na základě experimentálních a klinických studií také antioxidační a hepatoprotektivní účinek. Léčba jaterních poškození je proto jednou z dalších indikací Rei­shi v Asii. Randomizovaná klinická studie 42 zdravých jedinců prokázala vlivem extraktu z Reishi snížení jaterních enzymů a zvýšení antioxidační kapacity v krevní plazmě ve srovnání se skupinou, která dostala pouze placebo [3].

V jiné randomizované kontrolované klinické studii byl popsán účinek na ústup fibromyalgie [36], což by mohlo představovat další příznivý efekt pro onkologické pacienty.

Reishi se historicky používá v Asii také pro léčbu virových respiračních a herpetických infekcí. Odhalen byl však i ústup papilomavirových infekcí, které jak známo zasahují do procesu kancerogeneze. V klinické studii byl popsán efekt kombinace Reishi a Coriolu na vymizení HPV infekce dutiny ústní o 88 % oproti pouhým 5 % v kontrolní skupině. Za pomoci PCR ze stěru byly u 61 z celkem 472 pacientů s chronickými zánětlivými změnami v dutině ústní identifikovány papilomaviry rizikových typů 16 a 18, které jsou původci karcinomů. U pozitivních případů byla následně provedena randomizace do 2 skupin tak, aby se od sebe vzájemně nelišily podílem jednotlivých rizikových typů HPV ani jinými faktory, které by mohly zkreslit výsledky. U 36 pacientů (36/41), tedy u 88 % případů, které byly léčeny pomocí kombinace extraktu z Reishi a Coriolu po dobu 2 měsíců, došlo k vymizení infekce. V kontrolní skupině zůstali naopak téměř všichni pozitivní kromě 1 pacienta (1/20), tedy kromě 5 % [12].

Obecně již s extrakty z Reishi proběhla řada klinických randomizovaných dvojitě zaslepených studií, které potvrdily přínos pro onkologické pacienty. Jejich výhodou je dobrá tolerabilita a možnost dlouhodobého podávání během léčby i po ní (tab. 1).

Vedlejší účinky a možné interakce Reishi

Reishi není mutagenní a považuje se za bezpečný doplněk stravy [37]. Řada klinických studií na zdravých i onkologických pacientech a jejich metaanalýz prokazuje, že extrakty z Reishi jsou nejen bezpečné, ale i velmi dobře tolerované [20]. Nepopisuje se u nich vyvolání autoimunitních onemocnění, jak tomu býváme svědky u jednostranně působících imunostimulačních léků. Reishi je pacienty s ně­kte­rými atoimunitními chorobami dokonce i vyhledávána jako doplněk stravy. Podobně jako u ostatních doplňků stravy anebo léků se ale na světě vyskytují jedinci popisující alergickou kožní reakci, jako je vyrážka a svědění, i když u Reishi jsou to pouze vzácné případy.

Ve vyšších dávkách však může mít, podobně jako ostatní extrakty z asijských druhů hub, určité antiagregační působení. Toto může být na straně jedné žádoucím efektem v rámci prevence kardiovaskulárních chorob a ischemických příhod, ale na straně druhé může interagovat se současnou antiagregační léčbou, jejíž účinky tak zvyšuje. Ze stejného důvodu se doporučuje extrakty z asijských hub vysazovat alespoň týden před plánovaným chirurgickým zákrokem.

Reishi má kromě toho i určité antidiabetické a antihypertenzivní působení. Snížení krevního cukru a krevního tlaku pak může být na straně jedné pro mnoho jedinců výhodou, na straně druhé pro jiné představovat nežádoucí efekt. Je proto třeba i toto brát v potaz při jejím doporučení konkrétnímu pacientovi [13].

Klinické studie s Coriolem u onkologických pacientů

Vedle Reishi je v onkologických studiích dokonce ještě více sledována podobná asijská dřevokazná houba, u nás známá jako Coriolus, latinsky Coriolus versicolor anebo Trametes versicolor. Označována je také názvem Yun Zhi v Číně anebo Kawaratake v Japonsku. V českém překladu je známa jako outkovka pestrá. Přestože v posledních letech přibylo mnoho studií vč. klinických podporujících přínos extraktů z Coriolu pro onkologické pacienty, a v asijských zemích jsou dokonce lékaři oficiálně schváleny a používány, u nás zatím nejsou zaregistrovány ani jako doplněk stravy. Z toho důvodu zůstává prodej Coriolu v ČR stále ještě legislativně složitější.

V Číně je Coriolus využíván jako imunoterapeutikum zejména v onkologických indikacích, ale i při léčbě hepatopatie, hyperlipidemie, chronické bronchitidy a ně­kte­rých jiných onemocnění [38]. Extrakty z mycelia této houby jsou asijskými studiemi prezentované jako netoxická a účinná léčba s pouze minimem nežádoucích účinků. Od 70. let, tedy více než 30 let, jsou proto v Číně i Japonsku standardně používány lékaři v kombinaci s chemoterapií a radioterapií anebo v následné léčbě onkologických pacientů [39].

V Japonsku proběhlo v roce 1976 na základě předchozích klinických studií a zkušeností oficiální schválení polysacharidu z Coriolu jako součásti léčby karcinomů trávicí soustavy, plic a prsu. Jeho klinické používání je následně datováno od roku 1977 a po dalším zhodnocení v roce 1989 byly indikace navíc rozšířeny o adjuvantní léčbu pacientů po resekci karcinomů žaludku anebo kolorekta, u kterých kombinace extraktu z Coriolu s pooperační chemoterapií prokazatelně prodlužuje přežití [40].

Coriolus obsahuje mnoho složek vč. beta-glukanů, podobně jako Reishi. Polysacharid K (PSK) neboli krestin extrahovaný z Coriolu se v Japonsku považuje za účinný a bezpečný produkt běžně užívaný během léčby nádorů. Nežádoucí účinky jsou u něj zaznamenávány jen zřídka. Polysacharidový peptid (PSP) je dalším specifickým extraktem z Coriolu, produkovaným zase v Číně. PSK a PSP jsou sobě podobné bio­aktivní látky [41].

V klinických studiích prokázal PSK schopnost imunostimulace skrze zvýšení aktivity T lymfocytů, NK buněk, sekrece interleukinu 2 a IFN- g. U 20 pacientů po kurativním odstranění karcinomu žaludku ve III. stadiu onemocnění byla provedena pooperační randomizace do skupiny se samotnou chemoterapií a do skupiny s chemoterapií spolu s přidáním PSK. Po 5 týdnech pooperační léčby byla v krevním séru pacientů s PSK signifikantně nižší chemoterapií indukovaná apoptóza T lymfocytů. Naopak pokud byli pacienti pouze na chemoterapii, došlo k vyššímu stupni imunosuprese. Závěrem této studie z roku 2008 proto bylo, že PSK z Coriolu dokáže snížit nežádoucí účinek reaktivního oslabení imunity vyvolaného chemoterapií [42].

V roce 2010 pak jiní autoři v podobně koncipované randomizované klinické studii přidali PSK k adjuvantní chemoterapii 21 pacientům po resekci karcinomu žaludku stadií II–III a srovnali ji s chemoterapií samotnou. Začátek podávání byl načasován 2 týdny po operaci. Při prodlouženém podávání 3 000 mg PSK denně po dobu alespoň 1 roku byly zaznamenány významné rozdíly v přežití. U pacientů s přidáním PSK jako následné léčby přežívalo po 3 letech 62 %, kdežto v kontrolní skupině při chemoterapii bez další následné léčby pouze 12 %. V subanalýze N2 uzlinových metastáz bylo 3leté přežití ve skupině s PSK 75 % oproti 0 % v kontrolní skupině. Navíc bylo v souladu i s jinými studiemi v krevním séru pacientů vlivem PSK prokázáno snížení stupně imunosuprese, která provází onkologická onemocnění [43].

Japonská studie publikovaná v časopise Lancet v roce 1994 zahrnovala větší skupinu 262 pacientů po chirurgickém odstranění karcinomu žaludku, kterým byla v rámci adjuvantní léčby po operaci podávána buďto chemoterapie samotná, anebo tatáž chemoterapie s přidáním PSK v denní dávce 3 000 mg. Pacienti byli monitorováni 5–7 let. Výsledky byly podobné, pacienti po přidání PSK přežívali déle a navíc bylo prokázáno méně návratů onemocnění. Statisticky signifikantně se vlivem PSK prodloužilo 5leté období bez příznaků recidivy onemocnění na 71 % oproti 59 % kontrolní skupiny a 5leté celkové přežití na 73 % oproti 60 %. Léčba tímto extraktem měla u pacientů kromě zlepšení výsledků onkologické léčby i dobrou snášenlivost, a závěrem autorů proto bylo doporučení jejího přidání k chemoterapii u pacientů po kurativní gastrektomii [44].

Jiná multicentrická japonská studie byla zveřejněna v roce 2000 a srovnala chemoterapii samotnou s chemoterapií s přidáním 3 000 mg PSK denně. Celkem zahrnovala 751 pacientů po kurativní resekci karcinomu žaludku, kteří byli v pooperačním období randomizováni. V subanalýze po stratifikaci dle poměru granulocytů k lymfocytům (G/L) bylo delší 5leté přežití u pacientů s přidáním PSK 69 % oproti 55 % při chemoterapii samotné. Poměr G/L nad 2 v krevním séru pacientů může být dle autorů marker dobré odpovědi na léčbu PSK. Zvýšení přežívání po přidání PSK k chemoterapii autoři přikládají imunostimulačnímu působení a vlivu na zvýšení počtu granulocytů a lymfocytů v krvi pacientů [45].

Souhrnný článek publikovaný v roce 2007 zhodnotil 8 randomizovaných kontrolovaných studií na celkem 8 009 pacientech po odstranění karcinomu žaludku a potvrdil hypotézu, že přidání PSK z Coriolu k adjuvantní chemoterapii je účinnou cestou k prodloužení přežití. Celkem bylo srovnáno 4 037 případů, kterým byl k chemoterapii přidán extrakt z Coriolu, s kontrolní skupinou 3 972 pacientů s chemoterapií samotnou. V rámci obou srovnávaných skupin nebyla nalezena významná heterogenita ve studiích, která by mohla zkreslit výsledky. Rozdíl v přežití byl statisticky významný ve prospěch přidání extraktu z Coriolu. Závěrem autorů bylo, že PSK představuje účinnou možnost adjuvantní imunoterapie v onkologii [46].

Stejný efekt byl však vysledován i u dalších druhů nádorů, řada studií proběhla např. u karcinomů tlustého střeva a rekta. Jedna z těchto studií z roku 2009 zahrnovala celkem 63 pacientů ve věku nad 70 let po operaci kolorektálního karcinomu a retrospektivně srovnala efekt adjuvantního přidání PSK k chemoterapii s chemoterapií samotnou. Období 3 let bez příznaků návratu onemocnění bylo zaznamenáno v 76 % po přidání PSK oproti pouhým 48 % u adjuvantní chemoterapie samotné. Rozdíl byl také v celkovém 3letém přežití: 81 % oproti 53 %. Nebyly zaznamenány významné nežádoucí účinky, tolerabilita PSK byla i u těchto pacientů velmi dobrá [47].

Jiná studie ze stejného období byla koncipována již prospektivně a zhodnotila 101 pacientů v Japonsku, kteří byli v rámci randomizace podobným způsobem léčeni adjuvantní chemoterapií s přidáním PSK, a to v intervalu denního podávání nepřetržitě 2 roky po odstranění kolorektálního karcinomu. Po 10letém sledování bylo potvrzeno vlivem přidání PSK významně delší přežívání 82 % oproti 51 % v kontrolní skupině s pouhou adjuvantní chemoterapií. U pacientů s vyšším stadiem uzlinových metastáz anebo přítomností cévní invaze ve stadiu C dle Dukesovy klasifikace byl rozdíl v 10letém přežívání ještě výraznější: 81 % oproti 26 %. Na základě svých výsledků autoři podpořili zavedení PSK do onkologické léčby, zejména u pokročilých onemocnění [48].

Metaanalýza randomizovaných prospektivních klinických studií publikovaných mezi lety 1980 a 2004 zahrnula tři velké studie s celkem 1 094 pacienty. Nebyla nalezena heterogenita, která by znemožňovala zhodnocení těchto studií, a statisticky významně bylo potvrzeno delší období bez návratu onemocnění i delší celkové přežití vlivem přidání PSK k adjuvantní chemoterapii po operacích kolorektálního karcinomu. Po 5 letech byla recidiva zaznamenána u 28 % při přidání PSK k chemoterapii oproti 34 % při pouhé chemoterapii. Celkové 5leté přežití bylo prodlouženo na 79 % oproti 72 % [49].

Později bylo v roce 2010 také na příkladu kolorektálního karcinomu v randomizované studii zhodnoceno 30 pacientů ve stadiích onemocnění II–III, kteří byli léčeni zevní radioterapií a chemoterapií bez přidání nebo s přidáním PSK. Vlivem PSK bylo zaznamenáno zvýšení počtu NK buněk v krevním séru pacientů, které jak známo představují důležitou složku protinádorové imunity, a naopak nižší hladiny tzv. inhibitorů apoptotických proteinů (IAP), které jsou jedním z markerů rychlejšího růstu nádoru a špatné prognózy onemocnění. Vedle toho bylo zachyceno více cytotoxických T lymfocytů ve zdravé sliznici kolem nádorů. Autoři proto shrnuli, že PSK může podpořit nejen celkovou imunitní obranyschopnost v krevním séru, ale i lokální slizniční imunitu v ozařovaném poli [50].

Další studie se zaměřily také na jiné druhy nádorů, a to s podobnými výsledky. Imunostimulační efekt extraktu z Coriolu byl popsán v roce 2012 v závislosti na použité dávce v klinické randomizované studii zahrnující 23 pacientek po léčbě karcinomu prsu. Jednalo se o perorální přidání PSK z Coriolu v odstupňovaných dávkách 3 000 mg, 6 000 mg a 9 000 mg denně po dobu 6 týdnů. Po zhodnocení 9 léčených případů byl při vyšších dávkách 6 000 mg a 9 000 mg PSK zaznamenán oproti kontrolní skupině vzestup celkového počtu lymfocytů i specificky NK buněk, tedy aktivizace složek imunologického dohledu nad nádory. Autoři na základě svých výsledků považují extrakt z Coriolu ve zvýšených dávkách až 9 000 mg denně za přínosný a současně bezpečný pro imunokompromitované onkologické pacienty [51].

Jiná studie se zaměřila na 38 karcinomů nosohltanu léčených radioterapií anebo chemoradioterapií. Extrakt z Coriolu byl po léčbě přidán 21 z nich a ostatní představovali kontrolní skupinu. Ve skupině s přidáním Coriolu došlo ke snížení výskytu vzdálených metastáz a prodloužení 5letého přežití [52]. K prodloužení přežití přidáním PSK po operaci došlo také u karcinomu jícnu [53], močového měchýře [54] anebo již zmiňovaného prsu [55].

Studie na příkladu karcinomu močového měchýře po jeho chirurgickém odstranění provedla pooperační randomizaci 187 pacientů do 4 skupin: A – bez další léčby, B – s chemoterapií, C – s PSK, D – s chemoterapií a PSK. Denní dávka PSK byla v této studii 3 000 mg. Po 3 letech bylo procento bez recidivy následující: A – 39 %, B – 38 %, C – 59 %, D – 50 %. Stejným způsobem bylo vedle toho randomizováno 71 pacientů po operaci recidiv onemocnění a výsledky 3 let bez návratu onemocnění byly: A – 15 %, B – 28 %, C – 49 %, D – 31 %. Po zahrnutí obou skupin do analýzy, tedy celkem 258 pacientů jak s primárním, tak i s recidivujícím onemocněním, byly výsledky následující: A – 33 %, B – 36 %, C – 56 %, D – 43 %. Extrakt z Coriolu tedy snížil riziko návratu onemocnění jak v monoterapii při srovnání se skupinou bez jakékoliv pooperpační léčby (C vs. A), tak i při kombinaci s chemoterapií oproti pacientům s chemoterapií samotnou (D vs. B). To, že v celkové analýze vyšla skupina se samotným PSK paradoxně lépe než skupina s kombinací PSK a chemoterapie (C vs. D), vysvětlují autoři možností oslabení imunity dlouhodobě podávanou chemoterapií [54].

U karcinomu prsu s přítomnou vaskulární invazí byla ve studii s 227 pacientkami v pooperačním období srovnána chemoterapie samotná a chemoterapie v kombinaci s PSK. Po 10 letech bylo zaznamenáno bez návratu onemocnění 74 % a celkově přežívalo 81 % pacientek při chemoterapii s PSK oproti pouhým 65 % v kontrolní skupině s chemoterapií samotnou. Tolerance PSK byla i v této studii dobrá [55].

U karcinomu plic proběhla řada jak retrospektivních, tak prospektivních randomizovaných studií. Jejich souhrnná analýza v roce 2015 potvrdila zlepšení imunitních funkcí, kvality života i délky přežití vlivem přidání PSK anebo jiného extraktu z Coriolu ke standardní chemoterapii. V randomizovaných studiích byly používány převážně denní dávky 3 000 mg PSK nebo PSP dohromady s chemoterapií. Vlivem uvedených extraktů došlo ke snížení délky trvání dřeňového útlumu po chemoterapii. V krevním séru pacientů byly prokázány vyšší hladiny hemoglobinu, krevních destiček, leukocytů, neutrofilů, IgG a IgM protilátek, IL-1, IL-2, aktivity NK buněk, počtu CD4+ a poměru CD4+/CD8+. Po přidání extraktů z Coriolu k chemoterapii však nedošlo pouze ke zlepšení krevního obrazu a imunitních funkcí, ale i ke stabilnější tělesné hmotnosti pacientů. Dále studie zaznamenaly méně s nádory spojených příznaků, jako je únava, nechutenství, nevolnost, noční pocení, palpitace, dušnost, nespavost, úzkosti apod. Extrakty z Coriolu neovlivnily krevní srážlivost a ve studiích je pacienti užívali bez vedlejších účinků až 5 let. Vzhledem k imunostimulačnímu působení by však jejich užívání mělo být u jedinců s autoimunitními chorobami a u pacientů na imunosupresivní léčbě nebo po transplantaci kostní dřeně kontraindikováno. Autoři ve svém závěru podpořili hypotézu protinádorového účinku extraktů z Coriolu cestou imunomodulace a aktivace imunitního dohledu nad nádory. Coriolus dle nich dokáže zmírnit imunosupresi, která doprovází chemoterapii, a to bez rizika postižení ledvinných anebo jaterních funkcí. Zlepšuje tak tolerabilitu onkologické léčby [56].

Také další studie prokazují zlepšení kvality života onkologických pacientů vlivem přidání extraktu z Coriolu. Na souboru pacientů s karcinomy hlavy a krku byla např. prokázána menší potřeba analgetik [57].

Obecně klinické randomizované studie prokázaly význam Coriolu především ve schopnosti imunostimulace oslabených onkologických pacientů a zlepšení jejich přežití a kvality života. Ve studiích se však volily vysoké denní dávky – minimálně 3 000 mg i více. Výhodou je podobně jako u extraktů z Reishi možnost dlouhodobého podávání jak během léčby, tak i po ní (tab. 2).

Závěr

Imunosuprese, která je vyvolána již samotnou přítomností zhoubného nádoru v těle, vede ke ztrátě imunitní kontroly nad onemocněním, urychlení šíření nádoru a zhoršení prognózy a přežití pacientů [27,28]. Tento stav oslabení imunity je pak ještě více vystupňován vlivem onkologické léčby, jako je operace a adjuvantní chemoterapie, a může dokonce přetrvávat i dlouhodobě po vyléčení. To vede nejen k častějším návratům onemocnění, ale skrytě také k výskytu druhotných nádorů a k oslabení imunity vůči řadě infekcí [29]. Chemoterapie je ve stavu imunosuprese onkologických pacientů tedy dvousečná zbraň, která sice v pooperačním období bojuje proti zbytkovým nádorovým buňkám, ale současně ještě více tlumí již tak oslabený imunitní systém. Z toho důvodu jsou v praxi, zejména pak v pooperačním období, s úspěchem zkoušeny možnosti kombinace standardních cytotoxických chemoterapeutik s imunostimulancii [54]. Extrakty z hub Reishi a Coriolu jsou přírodní produkty, které nejsou pro organizmus zatěžující a již v minulosti opakovaně prokázaly stimulující vliv na imunitní obranyschopnost jak proti infekcím, tak i proti nádorům. Do současné doby s nimi proběhla řada klinických studií, které zahrnovaly mimo jiné onkologické pacienty. Určitým limitem pro jejich zhodnocení může být variabilita používaných produktů, ale i přesto metaanalýzy těchto studií potvrdily nesporný účinek na zlepšení imunitních funkcí, snížení rizika recidiv, prodloužení přežití, zlepšení kvality života a současnou bezpečnost pro jedince oslabené nádorovým onemocněním a onkologickou léčbou. V asijských zemích, kde mají největší tradici, jsou mezi lékaři již oficiálně schválené jako účinné a bezpečné imunostimulační produkty pro onkologické pacienty, a staly se u nich dokonce běžným doplňkem standardní léčby. V ČR i dalších evropských zemích, kde nemají takovou historii, jsou sice také dostupné, ale zatím jen jako doplňky stravy. Klíčovým problémem u nás zůstává variabilita na trhu nabízených produktů. Vždy je proto potřeba volit pouze renomované firmy zaručující kvalitu extrakce, čistotu produktu a dostatečné procento v něm obsažených polysacharadidů. U extraktů z Reishi je pro onkologické pacienty vedle obsahu polysacharidů důležité také procento triterpenů. K dosažení klinického efektu jsou dle dostupných studií u standardizovaných extraktů potřeba denní dávky minimálně 3 000 mg a více pro dospělé, u dětí pak poloviční dle věku a váhy. Jedná se tedy o mnohem vyšší dávky, než jsou používané pro prevenci. Stran možných interakcí a omezení by se Reishi měli vyhnout jedinci s antiagregační léčbou anebo vyšším rizikem krvácení. Extrakty z Coriolu pro svůj silnější imunostimulační účinek zase nejsou vhodné pro pacienty s autoimunitními chorobami, po transplantaci kostní dřeně anebo při probíhající imunosupresivní léčbě.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem
studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential
confl icts of interest concerning drugs, products,
or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do
bi omedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript
met the ICMJE recommendation for biomedical
papers.
doc. MUDr. Břetislav Gál, Ph.D.
Klinika otorinolaryngologie
a chirurgie hlavy a krku
LF UK a FN sv. Anny v Brně
Pekařská 53
656 91 Brno
e-mail: b.gal@fnusa.cz
Obdrženo/Submitted: 21. 3. 2020
Přijato/Accepted: 26. 4. 2020