Farmakogenetika v personalizácii liečby pediatrických pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva (IBD)

Souhrn

Pacienti s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva vykazujú významné odlišnosti vo fenotypových prejavoch ochorenia ako aj odpovedi na liečbu. Výrazná interindividuálna variabilita liečebnej odozvy viedla v posledných rokoch k výskumným iniciatívam zameraným na identifikáciu genetických markerov schopných prispieť k optimalizácii liečebných stratégií. Do klinickej praxe sa implementovalo napríklad vyšetrovanie prediktívnych markerov tiopurínmi-indukovanej myelosupresie. Na druhej strane, markery súvisiace s novšími liečebnými možnosťami, akou je napríklad biologická liečba, sa v bežnej praxi zatiaľ nevyužívajú. Článok ponúka prehľad pokrokov na poli farmakogenetiky IBD, sumarizuje známe farmakogenetické markery ako aj tzv. kandidátne gény a zaoberá sa ich perspektívnym využitím v personalizácii liečby IBD.

Klíčová slova:

farmakogenetika – deti – nešpecifické zápalové ochorenia čreva – personalizovaná liečba

Korespondenčná adresa:

MUDr. Daniela Kosorínová
Klinika detí a dorastu, JLF UK a UNM
Kollárova 2
036 59 Martin
Slovenská republika
danielakosorinova@gmail.com

ÚVOD

Rastúca incidencia nešpecifických zápalových ochorení čreva (inflammatory bowel disease, IBD) v dospelej aj pediatrickej populácii predstavuje globálny problém. Aktuálne sa pohybuje na úrovni 0,5-1% populácie rozvinutých krajín.⁽¹⁾ Na základe najnovších vedeckých poznatkov sa hlavným cieľom liečby IBD stalo navodenie slizničného hojenia, definované ako obnovenie integrity zápalovo poškodeného epitelu a homeostatickej funkcie sliznice čreva.^(2,3) V manažmente IBD v detskom veku hrá okrem medikamentóznej liečby kľúčovú úlohu nutričná terapia. Exkluzívna enterálna výživa (EEV) predstavuje zlatý štandard na navodenie remisie ľahkej a stredne ťažkej formy Crohnovej choroby (CD) s luminálnym postihnutím. V prípade ulceróznej kolitídy (UC) sa neodporúča, nakoľko absentujú relevantné dáta o jej účinnosti.⁽⁴⁾ Pokiaľ ide o medikamentóznu liečbu, bola niekoľko desaťročí k dispozícií len tzv. konvenčná liečba zahŕňajúca aminosalicyláty, kortikosteroidy a imunosupresíva, ako sú tiopuríny a metotrexát. Pokrok v chápaní imunologického podkladu ochorenia prispel k rozšíreniu liečebných možností o biologickú liečbu a tzv. malé molekuly (napríklad tofacitinib). Napriek revolučnému vplyvu biologickej liečby na prognózu IBD, existuje skupina pacientov, u ktorých liečba zlyhá. Problémom je výrazná variabilita liečebnej odozvy v zmysle účinnosti a nežiadúcich účinkov. Výber najvhodnejšieho typu a dávky liečiva, má potenciál brániť relapsom ochorenia a vzniku nežiadúcich účinkov. Preto sa dnes čoraz väčší význam prikladá potrebe optimalizácie a personalizácie liečby.

Optimalizovať liečbu IBD je možné stratifikáciou pacientov na základe klinických a farmakogenetických markerov. Nepriaznivý priebeh ochorenia súvisí napríklad s jeho skorým začiatkom, pohlavím či potrebou kortikosteroidov počas prvého vzplanutia, pričom u rizikových pacientov je trendom tzv. top-down prístup – včasné zahájanie liečby monoklonálnymi protilátkami.^(5,6) Keďže klinické faktory vplývajú na rozdiely v terapeutickej odpovedi len minimálne, výskumná pozornosť sa aktuálne sústreďuje na farmakogenetiku. Cieľom farmakogenetiky je individuálny výber optimálneho farmaka, pri ktorom možno predpokladať najvyššiu efektivitu pri najnižšom riziku nežiadúcich účinkov. K potrebe identifikácie genetických biomarkerov súvisiacich s liečebnou odozvou prispievajú aj finančné náklady spojené s liečbou IBD. Typickým príkladom takéhoto markera je stanovenie polymorfizmu tiopurín S-metyltransferázy (TPMT) pred začatím liečby tiopurínmi. V článku uvádzame prehľad doposiaľ identifikovaných farmakogenetických markerov so zameraním na 5-ASA, tiopuríny, glukokortikoidy a biologickú liečbu (tab. 1). 

5-AMINOSALICYLÁTY

Deriváty kyseliny 5-aminosalicylovej (5-ASA), mesalazín a sulfasalazín, predstavujú prvú líniu liečby na navodenie a udržanie remisie pacientov s ľahkou a stredne ťažkou formou UC. Kombinácia perorálnych a topických preparátov vykazuje vyššiu efektivitu v porovnaní s perorálnou monoterapiou a to aj v indukcii remisie extenzívnej UC. Pri netolerancii 5-ASA možno pristúpiť ku  kombinácii s rektálnymi kortikosteroidmi.⁽⁸⁾ 5-ASA účinkujú lokálne na črevnú sliznicu a do systémovej cirkulácie sa vstrebávajú minimálne. Následne dochádza k ich N-acetylácii, predominantne N-acetyl-transferázou 1 (NAT1), v menšej miere NAT2. Genetické polymorfizmy týchto enzýmov ovplyvňujú rýchlosť acetylácie, pričom viac ako 50% kaukazskej populácie patrí k pomalým acetylátorom. Zo záverov viacerých štúdií vyplynula len zanedbateľná úloha genotypov NAT v predikcii odpovede na 5-ASA.^(9,10)

5-ASA vo všeobecnosti možno považovať za bezpečnú, efektívnu a finančne nenáročnú liečebnú alternatívu. Medzi relatívne časté nežiadúce účinky patrí flatulencia, nauzea, hnačka a bolesti brucha. K menej častým radíme pankreatitídu, nefrotoxicitu a hepatotoxicitu.^(11,12) Napriek zriedkavému výskytu 5-ASA indukovanej nefrotoxicity (0,2%), až u 70% pacientov dôjde k ireverzibilnému obličkovému poškodeniu. Heap a kol. identifikovali ako determinant 5-ASA indukovanej nefrotoxicity alelu HLA-DRB1*03:01 spojenú až s 3-násobným rizikom rozvoja nefrotoxicity. Klinická využiteľnosť alely je limitovaná jej pomerne častým výskytom v populácii, ako aj nízkou frekvenciou nežiadúcej reakcie. Preto sa rutinné vyšetrovanie HLA-DRB1*03:01 v rámci manažmentu IBD neodporúča.⁽¹³⁾

Suzuki a kol. potvrdili signifikantnú asociáciu medzi génom RGS17 (regulator of G-protein signaling 17) a alergickou reakciou na mesalazín s predpokladanou dedičnosťou približne 25%.⁽¹⁴⁾ Alergická reakcia sa prejavuje vysokou horúčkou a krvavými hnačkami, pričom častokrát je ju náročné odlíšiť od exacerbácie základného ochorenia. Úloha RGS17 v patogenéze IBD a farmakogenetike mesalazínu nie je úplne objasnená. Známa je jeho úloha negatívneho modulátora signálov receptorov spojených s G-proteínom pri niektorých typoch rakoviny.⁽¹⁵⁾

TIOPURÍNY

Azatioprín a jeho analóg 6-merkaptopurín sú najvyužívanejšími koritikoid-šetriacimi imunosupresívami na udržanie remisie a prevenciu pooperačnej rekurencie IBD.⁽¹⁶⁾
Vyskytujú sa v tzv. prodrug forme a intracelulárne sú konvertované na aktívne metabolity. Pri nízkej cene je ich hlavnou nevýhodou variabilná účinnosť a toxicita ovplyvnená farmakokinetikou liečiva a výskytom genetických polymorfizmov. Nežiadúce reakcie delíme na dávkovo-nezávislé ako pankreatitída či flu-like príznaky a dávkovo-závislé, ku ktorým patrí myelosupresia a hepatotoxicita. Zaujímavé je, že napriek nižšiemu štandardnému dávkovaniu tiopurínov v ázijských krajinách v porovnaní s Európou, je incidencia dávkovo-závislých reakcií oveľa vyššia v ázijskej populácii. Za determinanty nežiadúcich reakcií boli identifikované polymorfizmy v HLA oblasti ako aj polymorfizmy génov zapojených v metabolizme tiopurínov.⁽²²⁾

Tiopurínmi-indukovaná myelosupresia

Najčastejšou a potenciálne život-ohrozujúcou nežiadúcou reakciou spojenou s tiopurínmi je myelosupresia, predominantne leukopénia. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby tiopurínmi, pričom závažné formy vznikajú zvyčajne v priebehu prvého mesiaca. Frekventnejšie je popisovaná v krajinách Východnej Ázie v porovnaní s kaukazskou populáciou, čo odzrkadľuje vplyv genetického pozadia na metabolizmus tiopurínov.^(18,19) S tiopurínmi-indukovanou myelosupresiou súvisí predovšetkým aktivita TPMT a nudix hydrolázy 15 (NUDT15).

Európska spoločnosť pre detskú gastroenterológiu, hepatológiu a výživu (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) odporúča pred zahájením liečby tiopurínmi stanoviť aktivitu enzýmu a genotyp TPMT. Doposiaľ najväčšia svetová randomizovaná štúdia skúmajúca prínos TPMT genotypizácie preukázala, že úprava dávkovania na základe genotypu vedie k štatisticky signifikantnej redukcii myelotoxicity.⁽²¹⁾ TPMT hrá dôležitú úlohu v katabolizme 5-MP na neaktívny metylmerkaptopurín, čím znižuje dostupnosť aktívnych metabolitov. Bolo popísaných viac ako 20 variantov TPMT génu, z nich 16 spojených so zníženou aktivitou enzýmu. Troma najčastejšími, zodpovednými približne za 95% prípadov nízkej enzymatickej aktivity, sú TPMT*2, TPMT*3B a TPMT*3C.⁽²⁰⁾
Homozygoti pre uvedené varianty majú pri štandardnom dávkovaní najvyššie riziko myelosupresie z dôvodu úplného chýbanie enzýmu. Heterozygotnosť asociuje so strednou aktivitou enzýmu. Pri normálnej aktivite TPMT možno liečbu tiopurínmi začať plnými dávkami. V prípade intermediárnej aktivity sa odporúča dávku redukovať o 30-70% a pri nízkej alebo úplne chýbajúcej aktivite na 10% štandardnej dávky, prípadne zvážiť alternatívnu liečbu (tab. 2).⁽²¹⁾ Približne 10% kaukazskej populácie disponuje variantom TPMT spojeným s vyššou náchylnosťou k myelosupresii. Na druhej strane v ázijskej populácii je výskyt TPMT-deficitných alel relatívne nízky. Menej ako 5% svetovej populácie je nositeľom deficitnej alely, pričom polymorfizmy TPMT prispievajú k celkovej toxicite tiopurínov iba približne v 10–25%, čo limituje výťažnosť vyšetrenia.⁽²³⁾ K toxicite tiopurínov prispievajú aj interindividuálne rozdiely vo farmakokinetike liečiva v kombinácii so zložením črevného mikrobiómu.⁽²⁴⁾

V súvislosti s tiopurínmi-indukovanou leukopéniou čínski vedci identifikovali silnú asociáciu s missense mutáciou v géne kódujúcom NUDT15.⁽⁷⁾ Enzým zodpovedá za defosforyláciu aktívnych metabolitov tiopurínu a jeho znížená aktivita sa spája s liekovou toxicitou. Popísané sú tri klinicky relevantné genetické varianty: rs116855232, rs746071566 a rs186364861. U homozygotov aktivita NUDT15 úplne absentuje, preto majú nižšiu toleranciu liečiva a na rozvoj leukopénie im stačí kratší čas (19 vs. 135 dní u pacientov s normálnou aktivitou enzýmu). Na rozdiel od TPMT sú varianty NUDT15 časté vo východnej Ázii (9,8%) a hispáncov (3,9%) a zriedkavé v európskej populácii (0,2%). Preto má vyšetrovanie NUDT15 v prevencii včasnej leukopénie význam predovšetkým v ázijských krajinách.^(7,26) Ako potenciálny kandidát predikcie myelosupresie pre populáciu východnej Ázie sa ukazuje aj variant génu asociovaného s tukovou hmotnou a obezitou – FTO p.A134T (frekvencia variantu u Kórejcov – 58,1 vs. 0,1% v západnej populácii).^(27,28) 

Tiopurínmi-indukovaná pankreatitída

Tiopurínmi-indukovaná pankreatitída (TIP) je závažným od dávky nezávislým nežiaducim účinkom postihujúcim 2–7% pacientov.⁽²⁹⁾ Vyskytuje sa zvyčajne v prvých 3–4 týždňoch liečby. K rizikovým faktorom patrí fajčenie a užívanie glukokortikoidov, avšak patogenéza vzniku nie je objasnená. Doposiaľ nie sú k dispozícii klinické testy schopné odhaliť pacientov so zvýšeným rizikom TIP. V roku 2014 mapovanie HLA II oblasti identifikovalo varianty v HLA-DQA1-HLA-DRB1 ako silné determinanty TIP u Európanov trpiacich IBD. Nosičstvo HLA-DQA1*02:02-HLA-DRB1*07:01 sa spája s 2,5-násobnou pravdepodobnosťou rozvoja TIP a u homozygotov až s 5-násobnou. Pred zaradením vyšetrenia do praxe sú však nevyhnutné ďalšie štúdie na veľkých kohortách.⁽³⁰⁾

Tiopurínmi-indukovaná alopécia

Tiopurínmi indukovaná alopécia (TIA) je od dávky závislá reakcia vyskytujúca sa najmä v ázijskej populácii s incidenciou 1,5%.⁽²⁰⁾ Napriek tomu, že sa nejedná život-ohrozujúcu komplikáciu, nepriaznivo ovplyvňuje pacientov psychický stav. Vo veľkej japonskej štúdii bolo nosičstvo alely NUDT15 R139C spojené až s 10-násobne zvýšeným rizikom TIA. V literatúre sú dostupné kazuistické prípady z celého sveta, v ktorých alopécia vystupuje ako možná predzvesť závažnej myelosupresie. Predpokladaným spoločným mechanizmom vzniku je smrť hematopoetického prekurzora a bunky vlasovej cibuľky, v dôsledku akumulácie toxických metabolitov tiopurínu u geneticky predisponovaných jedincov.⁽³¹⁾ Voľbou alternatívnej liečby u homozygotov pre NUDT15 R139C je možné znížiť riziko tiopurínmi-indukovanej myelosupresie ako aj TIA.

KORTIKOSTEROIDY

Postavenie kortikosteroidov v manažmente pediatrických IBD sa za posledné roky výrazne zmenilo. V prípade UC so strednou a vysokou aktivitou sú stále využívané v indukčnej liečbe, avšak pri CD ich nahradila EEV.⁽⁸⁾ V liečbe CD sú indikované len v prípade netolerancie EEV alebo jej neefektivite po 2–4 týždňoch liečby.⁽⁴⁾ Silný protizápalový účinok je sprostredkovaný väzbou na intracelulárny receptor a následnou inhibíciou T-buniek. Relatívne rýchlo zmierňujú symptómy ochorenia, avšak vzhľadom k širokému spektru nežiadúcich účinkov je žiadúce pátrať po markeroch nápomocných v predvídaní klinickej odpovede. Najlepšie preskúmaný je gén pre glukokortikoidný receptor NR3C1. Dôsledkom génových polymorfizmov je narušenie tvorby komplexu glukokortikoid-glukokortikoidný receptor, čo ovplyvňuje procesy transaktivácie a transrepresie.⁽²³⁾ Známe sú tri polymorfizmy asociované so zníženou citlivosťou na endogénne aj exogénne glukokortikoidy – TthIII1, ER22/23EK a GR-9β. Naopak so zvýšenou citlivosťou na glukokortikoidy sa spája Bcl1 a N363S, a to v dospelej aj detskej populácii.^(27,33) Ich úloha pri voľbe liečby zatiaľ nie je úplne preskúmaná.

Na rozdieloch v terapeutickej odozve sa podieľajú aj hlavné efektory glukokortikoidov. Najlepšie popísaná je lieková efluxná pumpa P-glykoproteín (P-gp), kódovaná génom rezistencie voči viacerým liečivám MDR1 (multidrug resistance mutation 1). P-gp, exprimovaný na povrchu lymfocytov a črevných buniek, aktívne vytláča z bunky štrukturne nesúvisiace látky, vrátane glukokortikoidov, čim znižuje ich intracelulárne koncentrácie. So signalizačnou dráhou glukokortikoidného receptora pravdepodobne interferujú aj zápalové cytokíny zúčastňujúce sa patogenézy IBD.^(25,32)

MONOKLONÁLNE PROTILÁTKY PROTI TNF-𝝰

Uvedenie biologickej liečby do klinickej praxe významne ovplyvnilo manažment imunitných ochorení vrátane IBD. Napriek vysokej efektivite anti-TNF liečby (pokles počtu hospitalizácii a operačných zákrokov, udržania remisie, zlepšenie kvality života) približne tretina pacientov na biologickú liečbu neodpovedá vôbec (primárne non-respondérstvo) a u ďalšej tretiny s úvodne dobrou odpoveďou dôjde k relapsu ochorenia (sekundárna strata odpovede).^(33,34)
Za najvýznamnejší patomechanizmus je považovaná tvorba neutralizujúcich protilátok proti anti-TNF tzv. imunogenicita. Približne 65% pacientov liečených infliximabom (IFX) a 38% liečených adalimumabom (ADA) vytvoria protilátky napriek súbežnej liečbe imunosupresívami.^(35,36) V celogenómovej štúdii zahŕňajúcej 1240 pacientov s CD bola za genetický determinant imunogenicity identifikovaná alela HLA-DQA1*05, ktorá asociuje s 2-násobným rizikom vytvorenia protilátok nezávisle od použitého liečiva, veku, dávky a súbežnej liečby imunomodulátorom.⁽³⁷⁾ V rámci predpovedania odpovede na anti-TNF sa skúmajú gény kódujúce jednotlivé úrovne zápalovej odpovede, predovšetkým samotný TNF-α a jeho receptor, ako aj gény vrodenej imunity a apoptózy.⁽³⁸⁾

Gény kódujúce TNF-𝝰 a jeho receptory

Klinická využiteľnosť génov kódujúcich TNF-α a jeho receptory zostáva sporná. Predpokladá sa, že s neefektivitou biologickej liečby súvisia najmä polymorfizmy promótora TNF‑𝛂 génu.⁽³⁸⁾ Viacerí autori potvrdili úlohu alely A vo variante TNF-308 (rs1800629) ako induktora non-respondérstva, nezávisle od použitého liečiva. Podľa Netz a kol. sa nosičstvo alely A pri liečbe IFX spája až s 3-násobným rizikom non-respondérstva.⁽³⁹⁾ Proti týmto záverom stojí belgická štúdia, ktorá nezaznamenala rozdiel v zastúpení polymorfizmu medzi skupinou non-respondérov a skupinou s dobrou odpoveďou na IFX.⁽⁴⁰⁾

TNF-α sprostredkuje biologickú aktivitu väzbou na povrchové bunkové receptory kódované génmi z TNF-α receptorovej superrodiny 1A (TNFRSF1A) a 1B (TNFRSF1B). Dobre známa je súvislosť receptorových mutácii so vznikom autoimunitných ochorení, vrátane CD a UC. Niektoré genotypy asociujú zároveň s náchylnosťou na CD aj slabou odpoveďou na IFX, ako napríklad TNFRSF1A rs767455. Vedľajším mechanizmom, ktorým by polymorfizmy mohli modifikovať liečebnú odozvu, je ovplyvnením hladín C-reaktívneho proteínu.⁽⁴¹⁾

Gény súvisiace s vrodenou imunitou

Farmakogenetické štúdie sa v súvislosti s odpoveďou na anti-TNF preparáty zamerali aj na prvý identifikovaný gén súvisiaci so vznikom CD NOD2/CARD15. Funguje ako receptor rozpoznávajúci patogény, čím nepriamo ovplyvňuje expresiu TNF-α. Štúdie jednohlasne dospeli k záveru, že tri hlavné rizikové varianty pre CD – rs2066844, rs2066845, rs41450053 s odpoveďou na anti-TNF nemajú súvis.^(42,43) Na druhej strane Bank a kol. v dánskej štúdii s pacientami liečenými ADA a IFX identifikoval súvislosť polymorfizmov pre TLR4 (Toll like receptor 4) rs5030728 a rs1554973 s odpoveďou na biologickú liečbu, ich efekt je však sporný.⁽³⁹⁾

Odpoveď na anti-TNF liečbu ovplyvňujú aj hladiny exprimovaných cytokínov udržujúce chronický zápal. Predpokladá sa, že geneticky podmienená vysoká aktivita dráhy IL1β udržiava zápal aj napriek anti-TNF liečbe, čím vedie k jej neefektivite. Hypotézu podporuje aj štúdia Bank a kol. popisujúca asociáciu medzi C alelou rs1143634 v géne IL1𝞫, ktorá podmieňuje zvýšené hladiny interleukínu, a slabou odpoveďou na anti-TNF liečbu.⁽³⁹⁾ Na druhej strane, mutácie znižujúce sérové hladiny IL1β sú spojené s priaznivou odpoveďou na anti-TNF. Jedným z mechanizmov znižujúcim hladiny IL1β je inhibícia signalizačnej kaskády väzbou protizápalového cytokínu, antagonistu receptora IL1 (IL1RA), na ich spoločný aktivačný receptor. Polymorfizmus rs4251961
IL1RA, vedúci k zníženému vylučovaniu rovnomenného proteínu a tým zvýšenému vylučovaniu IL1β, asociuje s non-respondérstvom. K vylučovaniu IL1β dochádza aj aktiváciou faktora NFκB, ktorého transkripcia je inhibovaná proteínom IκBα. Polymorfizmus rs696 NFKB1A génu, kódujúci IκBα, je pri UC spojený so zníženou expresiou proteínu a tým non-respondérstvom.⁽⁴⁴⁾

Na chronickom zápale pri IBD sa podieľa aj zápalový cytokín IL23, produkovaný makrofágmi a dendritickými bunkami. Polymorfizmy kódujúce podjednotku IL23, IL23R, predisponujú ku vzniku CD a niekoľko variant zároveň ovplyvňuje odpoveď na IFX u pacientov so stredne ťažkou UC. Genotyp AA pre rs1004819 a GG pre rs2201841 asociuje s priaznivou odpoveďou na IFX. Na druhej strane genotyp GG pre rs7517847 sa spája s nedostatočnou odpoveďou.⁽⁴⁵⁾ Ďalšou významnou molekulou prispievajúcou k alterovanej zápalovej odpovedi v čreve je IL-17. Nosičstvo alely A pre rs2275913 v IL17A asociuje s nereagovaním na anti-TNF liečbu, podobne aj varianty génov IL18 a JAK2 vedúce k zvýšenej expresii kódovaných proteínov.^(44,46) Všeobecne možno predpokladať, že pacienti s geneticky podmienenou silnou zápalovou odpoveďou poháňanou inými cytokínmi ako TNF‑α (IL-1β, IL-18 a i.) nebudú profitovať z anti-TNF liečby.⁽⁴⁴⁾

Gény apoptózy a autofágie

V súvislosti s klinickou odozvou na IFX sa potvrdila spojitosť s génmi pre FAS ligand (FASL) a kaspázu 9 (CASP9). FASL väzbou na transmembránový proteín podobne ako CASP9 vedú k aktivácii apoptotickej kaskády. Polymorfizmy pre FASL v pozícii -843 a CASP9 v pozícii -93 sú asociované s priaznivou odpoveďou na liečbu IFX. Nositelia genotypu FASL-843 C/C a C/T vykazujú lepšiu odpoveď na liečbu IFX v 4. týždni v porovnaní s genotypom T/T. Hlavatý a kol. uvádzajú, že súbežná liečba IFX s azatioprínom alebo merkaptopurínom má potenciál tlmiť efekt nepriaznivých genotypov.⁽⁴⁷⁾
Tento efekt možno pozorovať v prvých 6–12 mesiacoch konkomitantnej liečby. Následne je, za priaznivých okolností, možné zvážiť monoterapiu biologikom.⁽⁴⁾

Ako potenciálny marker liečebnej odozvy na ADA vystupuje gén náchylnosti na CD – s autofágiou súvisiaci gén ATG16L1 (autophagy-related 16-like 1), zodpovedný za spracovanie intracelulárnych baktérií. Pacienti s genotypom ATG16L1 TT rs10210302 odpovedajú na liečbu ADA lepšie v porovnaní s genotypom CC.⁽⁴⁸⁾ U detských pacientov sa zároveň potvrdila asociácia alely T v rs2241880 so slabou odpoveďou na ADA aj IFX.⁽⁴⁹⁾

Gén ZNF133

Početné výskumné iniciatívy si dali za úlohu zlepšiť možnosť predpovedať terapeutickú odpoveď na antiTNF-α, a to napríklad kombináciou výsledkov genetických analýz a klinických charakteristík. Kórejsko-nemecký tím identifikoval polymorfizmus rs2228273 v ZNF133 (proteín zinkového prsta), súbežnú liečbu tiopurínmi a telesnú hmotnosť menej ako 50 kg ako markery primárneho non-respondérstva na IFX.⁽⁵⁰⁾ Biologická úloha ZNF133 zostáva do veľkej miery neobjasnená. Známy je jeho efekt na potlačenie transkripcie S100A4 väzbou na transkripčný korepresor. Vysoké hladiny S100A4, člena rodiny kalcium-viažucich proteínov S100, boli zaznamenané u pacientov s reumatoidnou artritídou a slabou klinickou odpoveďou na IFX spôsobenou tvorbou protilátok proti biologiku.⁽⁵¹⁾

MONOKLONÁLNE PROTILÁTKY PROTI INTERLEUKÍNOM, INTEGRÍNOM A MALÉ MOLEKULY

V súvislosti s odpoveďou na liečbu ustekinumabom (UST) bola doposiaľ publikovaná len jedna štúdia zaoberajúca sa úlohou jednonukleotidových polymorfizmov génu PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2), rs2542151 a rs7234029, u ktorých existuje preukázateľná súvislosť s chronickými zápalovými ochoreniami. UST je humánna monoklonálna protilátka proti IL12 a IL23, využívaná v liečbe stredne ťažkej a ťažkej CD a od roku 2019 aj UC dospelých. Vzhľadom k nedostupnosti relevantných dát pre pediatrickú populáciu, predstavuje rezervné liečivo pre refraktérne ochorenia a pre prípad sekundárnej straty odpovede na anti-TNF. Mechanizmus účinku UST spočíva vo väzbe na spoločnú  podjednotku IL12 a IL23, čím dochádza k poklesu aktivity Th1 a Th17 lymfocytov a potlačeniu tvorby cytokínov.⁽⁵²⁾ Retrospektívna štúdia zahŕňajúca 379 pacientov so stredne ťažkou a ťažkou CD potvrdila asociáciu rs7234029 s neodpovedaním na liečbu UST.⁽⁵³⁾ Využitie polymorfizmu ako potenciálneho biomarkera nedostatočnej odpovede na UST vyžaduje ďalšie skúmanie.

Aktuálne nie sú dostupné štúdie zaoberajúce sa farmakogenetickými markermi súvisiacimi s odpoveďou na liečbu vedolizumabom, humanizovanou monoklonálnou protilátkou proti integrínu α4β7. Podobne je to aj u relatívne novej skupiny liečiv, akými sú tzv. malé molekuly (inhibítory Janusovej kinázy, modulátory sfingozín-1-fosfátového receptora, inhibítory fosfodieesterázy 4 apod.).

ZÁVER

IBD v detskom veku sú vysoko heterogénnou skupinou ochorení z hľadiska fenotypu, prognózy a odpovede na liečbu. Potenciál predpovedať priebeh ochorenia spoločne s optimalizáciou liečby na základe klinickej odpovede dáva základ pre personalizovanejší prístup k pacientovi. Pod personalizovaným prístupom v aktuálnej pediatrickej praxi rozumieme zhodnotenie aktivity a fenotypu ochorenia, spoločne s rizikovými faktormi pre nepriaznivý vývoj ochorenia a komplikácie (vrátane genotypizácie TPMT), a následné rozhodnutie o liečbe individuálne pre daného pacienta.⁽⁵⁴⁾

Za účelom stratifikácie rizikových pacientov s IBD sa objavujú snahy o včasné prediktívne modelovanie, pričom kombinované genetické a klinické modely vykazujú superiórnu prediktívnu silu v porovnaní s modelmi opierajúcimi sa výlučne o genetické alebo klinické premenné.⁽⁵⁵⁾
Výzvou do budúcna zostáva zavedenie paušálneho farmakogenetického testovania pred začatím liečby IBD. Zaoberali sa ním napríklad nemeckí vedci, ktorí vytvorili tzv. farmakogenetický pas, zahŕňajúci genetické varianty TPMT, NUDT15, HLADQA*2:01-HLA-DRB*07:01 a HLADQA*05. V štúdii bol efektívny v predpovedaní 36% nežiadúcich reakcií spojených s tiopurínmi a anti-TNF-α v 150 prípadoch.⁽⁵⁶⁾ Podobný nástroj farmakogenetického testovania má potenciál zvýšiť benefit liečby a minimalizovať nežiadúce účinky voľbou alternatívnej liečebnej stratégie. Prínosom môže byť aj redukcia nákladov spojená s liečbou IBD, znížením nákladov na samotné liečivá a hospitalizáciu. Limitáciou farmakogenetických štúdií zostávajú nekonzistentné výsledky ako aj relatívne malé vyšetrované kohorty. Na získanie relevantných dát je nevyhnutná realizácia väčších celoštátnych a medzinárodných štúdií. |