Postižení štítné žlázy po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby v dětském věku a v adolescenci, zkušenosti z 30 let sledování

Souhrn

Cíl studie: Použití léčebného ozáření a vysokodávkované chemoterapie je spojeno s rizikem časných i pozdních komplikací. Postižení štítné žlázy je známým problémem doprovázejícím alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby (HSCT – hematopoietic stem cell transplantation). Cílem této práce je zhodnotit výskyt a projevy postižení štítné žlázy u pacientů, kteří v našem centru podstoupili alogenní transplantaci v dětském věku a adolescenci (Transplantační jednotka kostní dřeně, Klinika dětské hematologie a onkologie, Fakultní nemocnice Motol, Praha).

Pacienti a metody: Jedná se o retrospektivní analýzu dat pacientů, kteří podstoupili HSCT v dětském věku a v adolescenci a následně u nich bylo diagnostikováno postižení štítné žlázy. Funkci štítné žlázy jsme hodnotili klinicky a laboratorně v době před transplantací, šest měsíců a každý rok po transplantaci. Sonografické vyšetření bylo prováděno u pacientů s prokázanou tyreopatií a preventivně pak v delším časovém odstupu po transplantaci (více než pět let, zejména u skupiny ozářených pacientů). Zhodnotili jsme data 463 pacientů (295 mužů, 168 žen), transplantovaných v mediánu věku 7,8 roku (rozmezí 0,1–20,5) v letech 1989 až 2018. V době hodnocení přežíval každý z nich nejméně jeden rok po transplantaci. Pro maligní onemocnění bylo léčeno 301 pacientů (65 %). Jedna třetina pacientů měla jako součást předtransplantační přípravy celotělové ozáření (CTO), přípravný režim zahrnující použití Busulfanu byl uplatněn u téměř 50 % pacientů. Nepříbuzného dárce mělo 327 pacientů, u 33,4 % byl dárcem shodný sourozenec nebo jiný rodinný dárce.

Výsledky: Postižení štítné žlázy bylo diagnostikováno u 169 pacientů (36,5 % z celkového počtu) v mediánu dva roky (rozmezí: 0,4–21,3 roku) po HSCT. Primární hypotyreóza byla nejčastějším postižením (110 pacientů, 65,1 %), klinické příznaky mělo pouze devět pacientů. Zvýšené hladiny autoprotilátek (aTPO, aTG) byly detekovány u 95 pacientů. Uzly štítné žlázy byly v rámci ultrazvukového vyšetření nalezeny u 28 pacientů, v mediánu 11,5 roku (5,1–23,4) po transplantaci, 14 se již léčilo pro poruchu funkce štítné žlázy (hypotyreóza = 8, autoimunitní onemocnění štítné žlázy – AITD = 6). U osmi pacientů (1,7 % z celkového počtu, 28,5 % pacientů s uzlem) byl diagnostikován karcinom štítné žlázy v mediánu 10,8 roku (rozmezí 5,4–21,5 let) po transplantaci, sedm pacientů z osmi mělo přípravný režim s CTO.

Závěry: Alogenní transplantace kmenových buněk krvetvorby je léčebnou modalitou pro řadu maligních i nemaligních onemocnění. Se stále se zlepšujícími výsledky léčby je nyní pozornost věnována také oblasti pozdních následků léčby u dlouhodobě přežívajících pacientů. Postižení štítné žlázy je jednou z nejčastějších komplikací. Je proto nezbytné pravidelně (po 6–12 měsících) kontrolovat a vyšetřovat funkci štítné žlázy klinicky a zejména laboratorními parametry. Riziko sekundárních malignit těchto pacientů roste v čase. Pečlivé sledování zahrnující ultrazvukové vyšetření (za 1–3 roky) je velmi důležité pro časnou detekci nádorů, zejména u pacientů po celotělovém záření.

Klíčová slova:

postižení štítné žlázy – transplantace kmenových buněk krvetvorby – detský vek – karcinomy – dlouhodobé sledování

ÚVOD

Transplantace kmenových buněk krvetvorby je vysoce efektivním léčebným postupem nejen pro maligní, ale i pro řadu nemaligních onemocnění. V současné době je touto léčebnou modalitou vyléčeno více než 80 % pacientů. Rozlišujeme transplantace alogenní (od jiného dárce) či autologní (k převodu jsou použity vlastní kmenové buňky). Dárcem pro alogenní transplantaci je HLA shodný příbuzný dárce (zpravidla sourozenec, případně rodinný shodný dárce), nepříbuzný dárce s HLA plnou shodou či akceptovatelnou neshodou, méně často jsou používané tzv. haploidentické transplantace – od neshodného dárce po úpravě štěpu deplecí T-lymfocytů. V dětském věku jsou hlavními indikacemi k alogenní transplantaci u maligních onemocnění relapsy akutních leukémií (akutní lymfoblastická leukémie, akutní myeloidní leukémie), vzácněji se u dětí vyskytující myelodysplastický syndrom, juvenilní myelomonocytární leukémie či chronická myeloidní leukémie, méně často jiná maligní onemocnění (lymfomy, raritně solidní nádory). Z nemaligních onemocnění dominuje v našich podmínkách těžká aplastická anémie, vrozená selhání kostní dřeně (Fanconiho anémie, Blackfanova-Diamondova anémie aj.), vzácné těžké vrozené imunodeficitní stavy (syndrom těžké kombinované imunodeficience, Wiskottův-Aldrichův syndrom, ADA-deficience aj.), některé typy vrozených metabolických vad (mukopolysacharidóza typu I, adrenoleukodystrofie, kongenitální erytropoetická porfyrie aj.). Autologní transplantace jsou v současné době téměř výhradně používány v rámci komplexní léčby některých typů solidních nádorů či jejich recidivy (neuroblastomy vysokého rizika, Ewingův sarkom, lymfomy). Jako zdroj kmenových buněk krvetvorby u dětských pacientů slouží nejen kostní dřeň, stimulované periferní kmenové buňky, ale i pupečníková krev [1, 2].

Počty transplantovaných pacientů narůstají, v Evropě se v roce 2014 uskutečnilo více než 40 000 transplantací, z toho více než 4000 u dětí [3]. V České republice každoročně podstoupí alogenní transplantaci kolem 30 dětských pacientů. Od roku 1989, kdy byl zahájen transplantační pediatrický program na Klinice dětské hematologie a onkologie FN v Motole, bylo do konce roku 2019 alogenně transplantováno 634 pacientů. Díky zlepšujícím se výsledkům léčby, vývoji nových léčebných postupů i kvalitní podpůrné péči se zvyšuje počet dlouhodobě přežívajících pacientů. Očekává se, že v roce 2030 bude jen v USA více než 500 000 pa­cientů, kteří podstoupili HSCT (hematopoietic stem cell transplantation). Do popředí zájmu pak logicky vstupuje otázka kvality jejich dalšího života, otázka pozdních následků proběhlé terapie a předčasné možné morbidity vyléčených pacientů [4–8]. U dospělých pacientů stoupá použití přípravných předtransplantačních režimů s redukovanou intenzitou, u dětí se nadále obvykle používá intenzivní myeloablativní režim s využitím vysokodávkované chemoterapie (CHT), někdy v kombinaci s celotělovým ozářením (CTO). Vyšší intenzita předtransplantační přípravy snižuje riziko neúspěchu transplantace. To je ale spojeno s vyšším rizikem časných i pozdních komplikací. Některé následky mohou vznikat i v důsledku GVHD (reakce štěpu proti hostiteli), některé se mohou objevit i několik let po transplantaci a mohou být trvalé. Nejčastějšími komplikacemi v dětském věku jsou endokrinopatie, výrazné zastoupení má zejména postižení štítné žlázy [9]. I v běžné české populaci dětí a mladistvých je onemocnění štítné žlázy nejčastější endokrinopatií a autoimunitní onemocnění štítné žlázy (AITD) je nejčastější tyreopatií, se kterou se v ordinaci dětského praktického lékaře a endokrinologa setkávají [10, 11].

Článek shrnuje zkušenosti s problematikou postižení štítné žlázy za období 30 let fungování dětského transplantačního programu. Transplantovaní pacienti představují z hlediska rizika rozvoje tyreopatie velmi rizikovou populaci, s kterou se potkává nejen endokrinolog, ošetřující hematolog, ale samozřejmě i praktický lékař. Analýza dat poskytuje ucelený pohled na tuto specifickou problematiku.

PACIENTI A METODIKA

Zhodnotili jsme retrospektivně data pacientů, kteří podstoupili HSCT v dětském věku a v adolescenci a následně u nich bylo diagnostikováno postižení štítné žlázy. Celkový soubor tvoří 463 pacientů (295 mužů, 168 žen), kteří byli transplantování v mediánu věku 7,8 roku (rozmezí 0,1–20,5) v letech 1989 až 2018 a v době hodnocení žili nejméně jeden rok po transplantaci. V době vyhodnocení byl medián věku 20,5 roku (rozmezí 1,7–42,6), doba od transplantace byla v rozmezí 1,0–30,1 roku (medián 13,3). Tři sta jeden pacient (65 %) byl léčen pro maligní onemocnění. Třetina pacientů byla transplantována z důvodu nemaligního onemocnění, nejčastěji pro těžkou aplastickou anémii a kongenitální selhání kostní dřeně, závažný imunodeficit a metabolické vady. Před transplantací bylo již léčeno chemoterapií, případně radioterapií 219 pacientů (47,3 %). Téměř jedna třetina pacientů měla jako součást předtransplantační přípravy celotělové záření, přípravný režim zahrnující použití Busulfanu byl použit u téměř 50 % pacientů. Tři sta dvacet sedm pacientů bylo transplantováno od nepříbuzného dárce, 31,4 % od shodného sourozeneckého nebo rodinného dárce (tab. 1).

Úvodní vyšetření štítné žlázy (klinické a laboratorní) jsme provedli před HSCT, dále pak šest a 12 měsíců po HSCT k detekci akutní poruchy funkce štítné žlázy. V rámci následného pravidelného sledování po HSCT proběhlo klinické a laboratorní vyšetření (fT4, TSH, a-Tg, anti-TPO) štítné žlázy jedenkrát ročně, u pacientů s příznaky tyreopatie častěji podle potřeby. Téměř polovina pacientů (45,1 %) měla v době sledování alespoň jedenkrát provedeno sonografické vyšetření štítné žlázy, které vykonal zkušený sonografista (obvykle tyreolog), část pacientů byla vyšetřena opakovaně v intervalu 1–3 let, při nálezu uzlu po 6–12 měsících.

DEFINICE PORUCH ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

Primární hypotyreóza byla definována lehkou elevací TSH (tyreotropin, TSH <10 IU/ml) s normální koncentrací fT4 (volný tyroxin) při subklinické hypotyreóze či zvýšením TSH a snížením fT4 při manifestní primární hypotyreóze. Centrální hypotyreóza byla charakterizována snížením nebo nízkou hladinou fT4 při dolní hranici normy a snížením TSH. Hypertyreózu definuje snížená hladina TSH s normálním (subklinická) či zvýšeným (manifestní) fT4 a fT3. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy je většinou doprovázeno pozitivitou autoprotilátek – proti tyroidální peroxidáze (aTPO) a/nebo proti tyreoglobulinu (aTG). U Gravesovy-Basedowovy choroby je hyperfunkce štítné žlázy spojena s pozitivitou protilátek proti receptoru pro TSH (aTSHR neboli TRAK). Uzly štítné žlázy byly zjištěny ultrazvukovým vyšetřením, při podezření na maligní proces bylo provedeno histologické vyšetření (aspirační biopsie tenkou jehlou, nález byl po operaci potvrzen histologickým vyšetřením).

VÝSLEDKY

U celkem 169 pacientů (36,5 % z celkového počtu) bylo diagnostikováno postižení štítné žlázy v mediánu dvou let (rozmezí: 0,4–21,3 roku) po transplantaci. Dalších sedm pacientů mělo hypofunkci štítné žlázy již před transplantací, tito pacienti byli z hodnoceného souboru vyloučeni. Nejčastější doba manifestace poruchy funkce štítné žlázy byla v prvních dvou letech po transplantaci (celkem 109 pacientů, 64,5 %), v prvních pěti letech pak byla nalezena u 78,7 % pacientů (graf 1). Primární hypotyreóza byla nejčastějším nálezem (110 pacientů, 65,1 %), v naprosté většině se jednalo o subklinickou formu (101 pacientů), manifestní formu mělo pouze devět pacientů. U žádného pacienta jsme nediagnostikovali centrální hypotyreózu. Hypertyreózu měl jeden pacient, další čtyři pacienti po fázi přechodné hypotyreózy přešli do fáze hypertyreózy, vyžadující tyreostatika. Zvýšené hladiny autoprotilátek (aTPO, aTG, TRAK) mělo celkem 95 pacientů (56,2 % ze souboru, 20,5 % všech transplantovaných pacientů), obvykle ve spojení s hypofunkcí (n = 50) či hyperfunkcí (n = 5) štítné žlázy, při eufunkci štítné žlázy byly protilátky detekovány u dalších 39 pacientů (tab. 2).

Uzly štítné žlázy byly zjištěny u 28 pacientů. U osmi z těchto pacientů byl diagnostikován karcinom štítné žlázy v rozmezí 5,4–21,5 let po transplantaci. Jednalo se o čtyři ženy a čtyři muže, věk v době transplantace byl 3,2–12,4 roku (medián 6,6). Sedm z osmi pacientů (88 %) pacientů mělo přípravný režim s CTO 10–14,4 Gy (graf 2). Akutní reakci štěpu proti hostiteli mělo sedm z osmi pacientů, chronickou reakci pak polovina. U všech pacientů se jednalo o papilární karcinom štítné žlázy, klinické stadium I T1–T2N0M0. Všichni podstoupili operační výkon (obvykle totální tyroidektomii), tři z nich ještě následně podání radiojodu. Všichni žijí 1,3–10,9 let po diagnóze malignity a jsou trvale dispenzarizováni (tab. 3).

Léčbu L-thyroxinem (Euthyrox, Letrox) mělo celkem 115 pacientů, většina pro projevy primární hypotyreózy. Jedenáct pacientů dostává léčbu jako substituci po tyroidektomii (TTE), dva pacienti pro pozitivní autoprotilátky a dva pro nález benigního uzlu při normální hladině TSH i fT4 (graf 3). Pacient s primárním projevem hypertyreózy včetně klinických projevů byl úspěšně léčen tyreostatiky, léčba byla po roce ukončena. Čtyři pacienti po přechodné fázi hypotyreózy se substituční léčbou pak vyžadovali při laboratorních známkách hypertyreózy tyreostatika, u jednoho z nich s ohledem na průběh onemocnění byla provedena TTE. Bez léčby je sledováno jedenáct pacientů s projevy subklinické hypotyreózy, 35 pacientů s pozitivitou autoprotilátek a normální hladinou TSH, fT4 a šest pacientů s nálezem malého a nerostoucího uzlu na ultrazvuku.

U části pacientů byla tyreopatie přechodná a funkční projevy či hladiny autoprotilátek se normalizovaly. U 31 pacientů (32,6 %) vymizely autoprotilátky, u 18 z nich bez léčby. Sedmnáct pacientů s projevy hypotyreózy (15,5 %) po normalizaci hodnot hormonů štítné žlázy léčbu L-thyroxinem ukončilo a pokračuje v pravidelném sledování.

DISKUSE

Populace transplantovaných pacientů patří do rizikové skupiny s endokrinními komplikacemi, které vysoce převyšují frekvenci v běžné populaci a mají negativní dopad na kvalitu života vyléčených pacientů. Tyreopatie patří mezi komplikace nejčastější. Podle různých studií se uvádí výskyt v rozmezí 10–40 %, vyšší procento postižení udávají studie na dětských pacientech oproti skupině dospělých. V našem souboru má postižení štítné žlázy 36,5 % sledovaných pacientů. Nejčastější funkční poruchou je hypotyreóza, častěji je vyšší výskyt pozorován ve skupině ozařovaných pacientů, ale vyskytuje se i ve skupině pacientů léčených pouze chemoterapií. Méně častý je výskyt hypertyreózy, obvykle v souvislosti s autoimunitním postižením. Tvorba autoprotilátek je známou komplikací transplantace, může být spouštěčem poruchy funkce štítné žlázy, zejména projevů hypofunkce [12–14].

Autoimunitní onemocnění štítné žlázy je nejčastější získanou tyreopatií v běžné populaci dětí a dospívajících. Vyskytuje se u 2–3 % dětí, 8–10krát častěji u dívek, výskyt stoupá v období dospívání [10, 11]. V našem souboru byly zvýšené hladiny autoprotilátek zachyceny u 95 pacientů (20,5 % všech transplantovaných pacientů), toto číslo je významně vyšší než frekvence běžné populace, nicméně v souladu s publikovanými daty transplantovaných pacientů [15]. Tvorba autoprotilátek bývá spojována některými autory s rozvojem akutní a zejména chronické GVHD. V naší skupině nebyl výskyt GVHD vyšší ve srovnání s celkovým transplantačním souborem.

Nástup tyreopatií je obvykle velmi časný [16]. Naše výsledky jsou s tímto zjištěním v souladu. S výjimkou výskytu karcinomu štítné žlázy byla tyreopatie diagnostikována u 75 % pacientů během prvních pěti let po transplantaci. V našich datech nebyl nalezen statistický rozdíl výskytu tyreopatie podle základní diagnózy, pohlaví ani podle typu dárce, není rozdíl ani ve skupině pacientů předléčených chemoterapií či radioterapií. Ve skupině pacientů podstupující léčebnou radioterapii je výskyt nejvyšší, ale ani zde hodnoty nejsou na rozdíl od jiných studií statisticky signifikantní [14] (graf 4). Důvodem může být skutečnost, že v čase klesá počet zářených pacientů, je snaha redukovat režimy s CTO a nahrazovat je vysokodávkovanou chemoterapií. Výskyt akutní a zejména prolongované chronické GVHD je popisován některými studiemi jako významný rizikový faktor [7, 15, 16]. V našem souboru pacienti s chronickou GVHD mají vyšší výskyt tyreopatie, ale není signifikantní, akutní GVHD v našem souboru roli nehraje.

Vzhledem k vysokému riziku rozvoje tyreopatie je standardem dlouhodobého sledování monitorace funkce štítné žlázy. V našem centru podobně jako v zahraničí se vyšetření provádí v pravidelných intervalech, nejméně jednou ročně v rámci pravidelných kontrol nebo v případě zjištěné tyreopatie častěji. Sledují se klinické příznaky (struma, TK, puls a další příznaky tyreopatie), monitoruje se hladina fT4, TSH, aTPO, aTG. Jednoznačnou indikací k substituční léčbě L-thyroxinem jsou stavy po totální tyroidektomii, primární či centrální hypotyreóza. V případě subklinické hypotyreózy je vhodné vyšetření v odstupu tří měsíců zopakovat před případným zahájením léčby; důvodem je možné zvýšení tranzientního TSH. K časné léčbě se však často přistupuje při subklinické hypotyreóze s pozitivitou autoprotilátek. Jednotný přístup není k léčbě eutyroidních dětí s pouhou elevací autoprotilátek (tzv. izohormonální léčba s předpokladem možného ovlivnění patologické imunitní reakce), v současnosti je léčba v této situaci považována za neúčinnou. Po nasazení či úpravě dávky se doporučuje kontrola hladiny TSH a fT4 v odstupu alespoň 4–6 týdnů. Stejný postup provádíme u našich pacientů. Při zvýšené funkci štítné žlázy s obrazem tyreotoxikózy (Gravesova-Basedowova choroba) je metodou první volby podávání tyreostatik [8, 11].

Mezi nejzávažnější, život ohrožující potransplantační komplikace se řadí rozvoj sekundárních malignit. Karcinomy štítné žlázy patří mezi sekundárními malignitami mezi nejčastější. V běžné dětské populaci je výskyt karcinomů štítné žlázy raritní (3–5 případů na 100 000 ročně), po transplantaci je riziko výskytu signifikantně zvýšené. Histologicky se jedná nejčastěji o papilární karcinom, zejména jeho folikulární variantu. Hlavním rizikovým faktorem je radioterapie, z dalších pak mladší věk v době transplantace a ženské pohlaví, případně GVHD. Polovina pacientů je asymptomatická, s normální hladinou TSH. Ultrazvukové vyšetření se jeví jako nejdůležitější nejen v časné diagnostice karcinomů, ale i při odhalení uzlu s potenciální malignizací, která je v dětském věku výrazně vyšší než v dospělé populaci (10–25 % u dětí vs. 5 % u dospělých) [17, 18, 19]. V našem souboru byl karcinom štítné žlázy diagnostikován u 1,7 % všech pacientů. Tito pacienti byli transplantováni v časnějším věku, pohlaví jsou zastoupena stejně, ale naprostá většina pacientů (7/8) podstoupila celotělové záření jako předtransplantační přípravu v souladu s publikovanými daty [18, 19]. V této skupině je také vysoký výskyt jak akutní, tak chronické GVHD; podobně uvádějí vysoký výskyt GVHD některé studie, jiné však tento rizikový faktor nepotvrzují [17, 19]. Vzhledem k četným komplikacím, které léčbu transplantací provázejí, je nyní snaha redukovat toxicitu předtransplantační přípravy. Některé studie ale ukazují, že ani redukce intenzity chemoterapie a omezení záření nevedlo k snížení endokrinních komplikací zahrnujících tyreopatie a poruchu růstu [20].

Je tedy zřejmé, že monitorace endokrinopatií nadále zůstane důležitou součástí potransplantační péče. Zcela zásadní je spolupráce s endokrinology, kterými je léčba vedena, optimálně zejména v případě rozvoje uzlů s rizikem malignizace na zkušeném pracovišti. Nelze samozřejmě pominout ani roli praktických lékařů, kteří mohou na sledování a léčbě participovat. Záchyt tyreopatie v ordinaci praktických lékařů vyžaduje časnou referenci do transplantační ambulance. Vzhledem k tomu, že incidence uzlů štítné žlázy může být poddiagnostikována, ultrazvukové vyšetření by mělo být rutinním vyšetřením transplantovaných pacientů.

ZÁVĚR

Alogenní transplantace kmenových buněk krvetvorby je léčebnou modalitou pro řadu maligních i nemaligních onemocnění. Se stále se zlepšujícími výsledky léčby je detekce pozdních následků nezbytnou součástí péče po HSCT. Postižení štítné žlázy je jednou z nejčastějších komplikací, dominujícím projevem je hypotyreóza. Je tedy nutné pravidelně (po 6–12 měsících) kontrolovat a vyšetřovat funkci štítné žlázy klinicky a zejména laboratorními parametry. Závažnou a život ohrožující komplikaci představují sekundární malignity; jejich riziko po HSCT roste v čase a karcinomy štítné žlázy jsou dominující skupinou. Multioborová spolupráce, pravidelné laboratorní i ultrazvukové vyšetření je důležité k časnému odhalení nejen funkčních abnormit, ale i detekci časných stadií malignity.

Podpořeno projektem MZČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN v Motole).

Za pomoc při grafickém a statistickém zpracování dat děkuji Aleši Lukšovi z Kliniky dětské hematologie a onkologie.

Došlo 31. 7. 2020

Přijato 20. 9. 2020

Korespondující autorka:

MUDr. Petra Keslová

Klinika dětské hematologie a onkologie

FN Motol a 2. LF UK

V Úvalu 84

150 06 Praha 5 – Motol

e-mail: petra.keslova@fnmotol.cz