Histamínová intolerancia v detskom veku – kazuistiky z praxe

Souhrn

Histamínová intolerancia (HIT) je ochorenie, ktoré zaraďujeme do skupiny potravinových intolerancií. V pediatrickej populácii bolo realizovaných len niekoľko štúdií, ktoré sa zaoberali danou problematikou. HIT môže vzniknúť ako následok nadmernej akumulácie histamínu v organizme a poruchy metabolizácie histamínu. Klinický obraz HIT tvorí mnoho nešpecifických príznakov a symptómov, ktoré často imitujú alergické ochorenia. Histamínová intolerancia predstavuje diagnostický problém, spoľahlivá diagnostická metóda totiž nie je k dispozícii. V klinickej praxi sa často využíva stanovenie aktivity a koncentrácie diaminooxidázy (DAO) v sére a v bioptickej vzorke z črevného epitelu, či molekulovo-genetické vyšetrenie polymorfizmov v géne pre diaminooxidázu. Avšak uvedené spektrum vyšetrení poskytuje len dodatočnú informáciu, pretože nevedie k potvrdeniu alebo vylúčeniu tohto ochorenia. Diagnóza býva obvykle stanovená klinicky na základe pozitívnej odpovede pacientov na nízkohistamínovú diétu a rozsiahlym diagnostickým vylúčením iných ochorení.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
histamínová intolerancia, deti, diaminooxidáza, DAO, molekulovo-genetické vyšetrenie, nízkohistamínová diéta

ÚVOD

Histamínová intolerancia patrí do skupiny nežiadúcich reakcií na potraviny, ktoré nie sú sprostredkované reakciami imunitného systému. Ochorenie vzniká v dôsledku nerovnováhy medzi akumuláciou histamínu v organizme a kapacitou pre jeho metabolickú degradáciu. Diaminooxidáza (DAO) a histamín-N-metyltransferáza (HNMT) sú dva hlavné enzýmy, ktoré sa podieľajú na katabolizme histamínu v organizme. Porucha degradácie histamínu na základe zníženej aktivity DAO s výsledným nadbytkom histamínu v organizme môže vyvolať široké spektrum klinických prejavov, ktoré často napodobňujú alergické reakcie [1].

V uvedenej práci prinášame opis piatich kazuistických prípadov detí s rôznorodými ťažkosťami, u ktorých sa dôkladnou anamnézou, diagnostickým vylúčením iných ochorení a predovšetkým priaznivým efektom nízkohistamínovej diéty stanovila diagnóza histamínovej intolerancie.

KAZUISTIKA Č. 1

14-ročné dievča bolo v roku 2013 hospitalizované v spádovej nemocnici pre suspektnú bilaterálnu retrobulbárnu neuritídu a keratokonjunktivitídu s postupnou úplnou stratou vízu v trvaní približne 5–7 dní. Pred hospitalizáciou sa u dieťaťa opakovane vyskytovali angioedémy mihalníc. V rámci diferenciálnej diagnostiky boli u pacientky počas hospitalizácie komplexne vyšetrené reumatologické a imunologické parametre, pričom bola zistená mierna variabilná hypogamaglobulinémia v triede IgG a IgM. Ostatné laboratórne parametre boli v pásme fyziologických hodnôt. Vizuálne evokované potenciály, MR vyšetrenie, ako aj likvorologické vyšetrenie bolo kompletne negatívne. Po pulznej kortikoterapii sa klinický stav promptne zlepšil a v nasledujúcom období sa už podobné ťažkosti neopakovali.

Dievča bolo odoslané do Centra pre liečbu a diagnostiku primárnych imunodeficientných stavov na Klinike detí a dorastu (KDaD) JLF UK a UNM. Komplexným vyšetrením sa v úvode zistila mierna deficiencia CD8⁺ T–lymfocytov, variabilná dvoj až trojizotypová hypogamaglobulinémia v triede IgG, IgM, IgA, deficiencia podtriedy IgG₁ a IgG₃ s fyziologickou koncentráciou IgG₂. Vakcinačný test s dostatočným nárastom protilátok proti pertusickému aj tetanickému toxoidu, ako aj fenotypizácia B-lymfocytov spochybnili pôvodne zvažovanú diagnózu bežnej variabilnej imunodeficiencie. Hereditárny angioedém ani iné poruchy komplementového systému neboli na základe panelu relevantných vyšetrení potvrdené.

V ďalšom priebehu sa u pacientky vyskytovali recidivujúce bolesti brucha, pruritus celého tela, recidivujúci erytém tváre až charakteru motýľového exantému, intermitentný angioedém pravého líca, nosa a pier s afebrilným priebehom a vylúčením zubného fokusu (obr. 1). Dievča bolo rehospitalizované v spádovej nemocnici, pričom podozrenie na možný vývoj systémového ochorenia spojiva bolo komplexnými vyšetreniami vylúčené. Počas hospitalizácie dominovali v klinickom obraze u dieťaťa výrazné angioedémy pier, celotelový pruritus a exantémy s relatívne uspokojivým efektom antihistaminík. Pre prejavy idiopatickej urtikárie bolo dievča nastavené na pravidelnú liečbu antihistaminikami s následným čiastočným zmiernením príznakov. Kontrolné vyšetrenia v ambulancii detskej imunológie a alergológie na KDaD nepotvrdili účasť imunitných reakcií ani iných ochorení na klinických ťažkostiach pacientky. Doplňujúcou informáciou bol laboratórny záchyt významne zníženej až nemerateľnej sérovej aktivity DAO pri normálnej koncentrácii DAO v sére (tab. 1). Vyšetrenie funkcie DAO vo vzorke z črevného epitelu nebolo realizované. Na základe klinického obrazu a doterajších komplexných vyšetrení bola suponovaná diagnóza histamínovej intolerancie. Pacientke bola odporučená nízkohistamínová diéta a v prípade ťažkostí aj perorálna substitúcia DAO pred hlavným jedlom.

Pri nasledujúcej kontrole sa pacientkin klinický stav na nízkohistamínovej diéte výrazne zlepšil, bolesti brucha už neboli prítomné, sporadicky sa vyskytli angioedémy pier, ale bez jasnej súvislosti s jedlom. Perorálna substitúcia DAO pri prihrievaných jedlách zabránila vzniku ťažkostí u dievčaťa, no pri zakázaných potravinách nebola účinná. Laboratórne nastala postupná korekcia hypogamaglobulinémie. Molekulovo-genetickým vyšetrením bola dokázaná prítomnosť minoritnej alely v géne kódujúcom diaminooxidázu (tab. 2), ktorá vedie k redukcii aktivity DAO a je podkladom klinických ťažkostí pacientky v kontexte histamínovej intolerancie.

KAZUISTIKA Č. 2

Ďalej predstavujeme 5-ročné dievčatko, ktoré je v dispenzarizácii imunoalergológa, gastroenterológa a dermatovenerológa pre chladovú urtikáriu, výskyt angioedémov a suspektnú potravinovú alergiu. U dievčaťa bola od dojčenského veku prítomná xerodermia. Po konzumácii ryže a ryžových produktov sa u nej vyskytovali riedke, spenené stolice a abdominalgie. Gastroenterológom odporučená bezlepková a bezmliečna diéta nepriniesla zjavný pozitívny efekt. Vo veku 2,5 roka sa u dieťaťa objavili kožné prejavy atopickej dermatitídy. Okrem toho, v jarných a letných mesiacoch sa u nej vyskytovala aj recidivujúca mapovitá urtikária s miernym pruritom pri pobyte v chlade, pri kontakte s chladom a s chladnejšou vodou. Podanie antihistaminík malo len mierny efekt na zmiernenie ťažkostí dievčaťa.

Dieťa bolo odoslané do ambulancie detskej alergológie a imunológie na KDaD. V rámci imunoalergologického vyšetrenia boli zrealizované kožné prick testy, ktorými bola potvrdená senzibilizácia na alergény brezy a plesní, čo zodpovedalo akcentácii sezónnych ťažkostí z horných dýchacích ciest v rámci alergickej rinokonjunktivitídy, avšak pravdepodobne bez vzťahu ku kožným prejavom. Laboratórnymi vyšetreniami bola zistená len hraničná hodnota IgM a parciálna deficiencia lektínu viažúceho manózu (MBL), pričom ostatné imunologické parametre boli vo fyziologickom referenčnom rozmedzí. Vyšetrením špecifických IgE bola detekovaná nízka reaktivita voči alergénom ryže s účasťou na kožných a tráviacich ťažkostiach po expozícii. Zároveň bola pozorovaná mierna senzibilizácia na alergény arašidu, vlašského orecha a vaječný žĺtok, avšak bez klinickej relevancie, keďže pacientka tieto potraviny tolerovala. Komponentová diagnostika potvrdila senzibilizáciu na hlavný alergén roztočov domáceho prachu (rDer f 2 a rDer p 2) s podielom na chronických príznakoch alergickej rinokonjunktivitídy. Zároveň bol realizovaný odber sérovej aktivity DAO, pričom bola preukázaná znížená aktivita daného enzýmu, ktorá podľa referenčných hodnôt zodpovedá pravdepodobnej HIT. Rodičom dieťaťa bolo najskôr odporučené sledovanie možných klinických prejavov po požití potravín s obsahom histamínu.

V domácom prostredí sa u pacientky vyskytovali abdominalgie a zhoršenie ekzematických prejavov na koži v súvislosti s konzumáciou ovsených vločiek. Po kysnutých výrobkoch a maku boli u dieťaťa prítomné výrazné abdominalgie a hnačka, po ryži a ryžových výrobkoch ekzematické prejavy na koži. Pretrvávali prejavy chladovej urtikárie na koži. Prísna diéta bez ryže viedla len k čiastočnému zmierneniu klinických príznakov.

Pri kontrolnom vyšetrení u imunoalergológa bol zrealizovaný chladový test s ľadom, ktorý bol negatívny. Komplexným zhodnotením jednotlivých vyšetrení a klinických ťažkostí bola u dievčatka suponovaná diagnóza HIT s odporučením nízkohistamínovej diéty. Zároveň bolo zrealizované molekulovo-genetické vyšetrenie, ktorým bola dokázaná prítomnosť jednej rizikovej minoritnej alely génu kódujúceho DAO, čím sa preukázala genetická predispozícia k zníženej aktivite DAO. Na dietetických opatreniach sa klinický stav pacientky významne zlepšil, pričom podávanie DAO v perorálnej liekovej forme nebolo realizované. Hlavným diagnostickým znakom HIT bol u danej pacientky priaznivý vplyv nízkohistamínovej diéty na jej klinické ťažkosti.

KAZUISTIKA Č. 3

Ďalším pacientom je 11-ročný chlapec v dispenzarizácii imunoalergológa pre recidivujúce infekcie dýchacích ciest (RIDC), alergickú rinitídu, atopický ekzém, perzistujúci kašeľ a suspektnú polyvalentnú potravinovú alergiu. Anamnesticky sa u dieťaťa vyskytovali urtikariálne prejavy na koži nejasnej etiológie, perzistujúci kašeľ akcentovaný námahou spolu s dyspnoe a niekoľkoročné intermitentné bolesti brucha, nepravidelné stolice, hnačka a obstipácia, až chronická fisúra rekta. Rodičia chlapca udávali, že po konzumácii chleba a jogurtov dochádzalo u dieťaťa k progresii abdominalgií a výskytu makulopapulózneho exantému na koži tváre a hrudníka. Pacient bol nastavený na liečbu antihistaminikami, antileukotriénmi, inhalačnými kortikoidmi. V rámci diferenciálnej diagnostiky klinických ťažkostí bola u chlapca zrealizovaná 24-hodinová pH-metria, gastrofibroskopia aj kolonoskopia s odberom bioptických vzoriek, ktoré boli bez patologického nálezu. Laboratórnymi vyšetreniami sa preukázala selektívna deficiencia IgA (IgA <0,024 g/l) vrátane deficiencie oboch podtried IgA, ktorá viedla k vyššej respiračnej chorobnosti. Ostatné imunologické parametre boli v pásme fyziologických hodnôt. Vyšetrením špecifických IgE bola dokázaná mierna senzibilizácia na alergén jablka, pšeničnej a ražnej múky (1. trieda) v.s. bez klinickej relevancie. Komponentová diagnostika potvrdila miernu senzibilizáciu na termostabilný alergén kravského mlieka – kazeín, senzibilizáciu na hlavný alergén brezy a skrížene reagujúce alergény arašidu (Ara h8), lieskovca, broskyne, sóje a kiwi, bez senzibilizácie na zásobné proteíny daných potravín, a teda bez rizika systémových reakcií. Ďalej bola zistená senzibilizácia na hlavný druhovo-špecifický alergén paliny a ambrózie, a aj významná senzibilizácia na alergény trávy s účasťou na alergickej rinitíde. Sérová aktivita a koncentrácia DAO bola na dolnej hranici normy (tab. 1). Rodičom chlapca bolo odporučené sledovanie možných reakcií po potravinách s vysokým obsahom histamínu.

V domácom prostredí sa u chlapca vyskytovali kožné aj brušné ťažkosti, predovšetkým po príjme potravín s vysokým obsahom histamínu (napr. kyslá kapusta). Zavedenie bezlepkovej a bezmliečnej diéty viedlo k minimálnemu zlepšeniu klinického stavu. Podobne aj eliminačná diéta potravín podľa výsledkov vyšetrení špecifických IgE protilátok (orechy, kiwi, sója) nemala vplyv na klinické ťažkosti pacienta. Až vplyvom nízkohistamínovej diéty kompletne ustúpili urtikariálne prejavy, obstipácia a celkový klinický stav chlapca sa významne zlepšil. Molekulovo-genetické vyšetrenie u pacienta dokázalo prítomnosť jednej minoritnej (rizikovej) alely v géne kódujúcom DAO, čím sa preukázala aj genetická predispozícia k zníženej aktivite DAO (tab. 2).

KAZUISTIKA Č. 4

Aktuálne 6-ročné dievčatko v sledovaní pneumológa pre dermorespiračný syndróm a kardiológa pre hraničný QT interval bolo vo veku 2 rokov odoslané do ambulancie detskej imunológie a alergológie na KDaD pre recidivujúce infekcie dýchacích ciest a laboratórny záchyt ľahkej až stredne ťažkej neutropénie. Okrem prechodného mierneho zníženia indexu respiračného vzplanutia boli laboratórne imunologické vyšetrenia kompletne vo fyziologickom rozmedzí. Kožné prick testy preukázali senzibilizáciu na alergény liesky, paliny a psa. Po realizácii adenotómie a užívaní antileukotriénov a antihistaminík sa znížila aj frekvencia respiračných infektov u dieťaťa.

Vo veku 3 rokov sa u dievčatka opakovane vyskytla celotelová urtikária s dobrým efektom antihistaminík. Intermitentné prejavy urtikárie boli na tvári a končatinách pozorované po konzumácii kakaa a čokolády. V 4. roku u pacientky prvý krát objavili angioedémy v oblasti tváre a končatín po konzumácii potravín s vysokým obsahom histamínu. Pri kontrolnom vyšetrení u imunoalergológa boli realizované vyšetrenia, ktoré vylúčili hereditárny angioedém. Komponentová diagnostika ImunoCAP ISSAC s vyšetrením 112 alergénov bola negatívna, široký panel špecifických IgE (okrem miernej pozitivity mrkvy) bol negatívny. Dokázala sa významne znížená hodnota sérovej aktivity DAO, ako aj znížená koncentrácia sérovej DAO (tab. 1). Rodičom dievčatka bolo odporučené sledovanie reakcií po potravinách s vysokým obsahom histamínu, následne nízkohistamínová diéta a ev. perorálna substitúcia DAO vo forme kapsúl.

V ďalšom priebehu sa klinický stav pacientky pri nízkohistamínovej diéte a intermitentnej perorálnej substitúcii DAO zlepšil. Len pri diétnej chybe a náhodnom požití kakaa, čokolády, paradajok či čokoládového zákusku sa opäť vyskytla urtikária, ale bez prítomnosti angioedémov. Pri kontrolnom vyšetrení sa mierne zvýšila sérová aktivita DAO a poklesla sérová koncentrácia DAO (tab. 3). Molekulovo-genetické vyšetrenie u pacientky preukázalo prítomnosť jednej rizikovej minoritnej alely génu kódujúceho DAO, čím sa potvrdila genetická predispozícia pre zníženú aktivitu DAO (tab. 2).

KAZUISTIKA Č. 5

17-ročné dievča bez predchádzajúcich dispenzarizácií v špecializovaných ambulanciách bolo vyšetrené u nás pre niekoľko týždňov trvajúce recidivujúce prejavy urtikárie, ekzému a výrazného pruritu zhoršujúce sa najmä po kúpeli. V domácom prostredí si pacientka všimla výskyt ekzematických zmien na koži po konzumácii paradajok, ako i intermitentný angioedém pier s pruritom slizníc v dutine ústnej a sťaženým dýchaním po konzumácii arašidov. Okrem toho boli u dievčaťa prítomné aj prejavy rinokonjunktivitídy a nešpecifické gastrointestinálne ťažkosti. Imunoalergológom bolo indikované vyšetrenie imunoprofilu, kde bola zistená normoglobulinémia, výrazná elevácia eozinofilového kationického proteínu (ECP). Markery celiakie boli negatívne. Komponentová diagnostika preukázala senzibilizáciu na zásobné proteíny arašidu (rAra h2; nAra h6) s možnou anafylaktickou reakciou, výraznú senzibilizáciu na hlavné aj vedľajšie alergény trávy, nižšiu senzibilizáciu na ambróziu (nArt v1) a roztoče (rDer f2; nDer p1; rDer p2) s účasťou na prejavoch alergickej rinokonjunktivitídy, senzibilizáciu na skrížene reagujúce alergény – hlavný brezový alergén (rBet v1) a hlavný alergén jablka (rMal d1). Vzhľadom na anamnézu systémovej reakcie po konzumácii arašidov a pozitivitu protilátok proti zásobným proteínom arašidu bola odporučená diéta s vylúčením aj stopových množstiev tohto alergénu a pacientka bola zabezpečená pohotovostným balíčkom s adrenalínovým autoinjektorom. Eliminácia arašidových proteínov však neviedla k odstráneniu prejavov urtikárie a bolestí brucha. Vyšetrením sérovej aktivity DAO sa potvrdila znížená aktivita daného enzýmu, pričom koncentrácia sérovej DAO bola vo fyziologickom rozmedzí (tab. 1). U pacientky boli molekulovo-genetickým vyšetrením dokázané až 2 minoritné (rizikové) alely génu kódujúceho DAO, čím sa preukázala genetická predispozícia, resp. riziko zníženej aktivity DAO (tab. 2). Uvedené riziko je u nositeľov dvoch minoritných alel dvojnásobné v porovnaní s nositeľmi jednej rizikovej alely.

Pacientke bola odporučená diéta s nízkym obsahom histamínu, ev. perorálna suplementácia DAO pred hlavným jedlom, absolútne vylúčenie arašidov zo stravy, ako aj antialergická terapia. Klinický stav pacientky sa na dietetických opatreniach zlepšil, avšak len vplyvom perorálnej substitúcie DAO ustúpili aj nešpecifické gastrointestinálne prejavy.

DISKUSIA

Histamínová intolerancia je pseudoalergické ochorenie, ktoré patrí do skupiny neimunitne sprostredkovaných nežiadúcich reakcií na potraviny. Predpokladá sa, že HIT sa vyskytuje u 1–4 % celkovej populácie a vo väčšine prípadov u žien v strednom veku [2, 3]. Niektoré štúdie naznačujú, že incidencia HIT u detí s chronickými bolesťami brucha tvorí viac ako 4 % [4].

Insuficientný metabolizmus exogénneho alebo endogénne uvoľneného histamínu umožňuje uplatnenie jeho nežiadúcich účinkov v organizme [5]. Za hlavnú príčinu vzniku HIT je považovaná genetická alebo získaná porucha enzymatických systémov metabolizujúcich histamín [6]. Avšak táto kauzálna súvislosť dodnes nie je relevantnými štúdiami dokázaná [7].

Diaminooxidáza predstavuje sekrečný proteín, ktorý sa podieľa na metabolizácii extracelulárneho histamínu. Histamín-N-metyltransferáza ako cytozolový proteín zabezpečuje degradáciu výlučne intracelulárneho histamínu [8]. Diaminooxidáza inhibuje transepiteliálny prienik exogénneho histamínu v organizme. Výsledkom zníženej aktivity DAO je zvýšené enterálne vychytávanie histamínu, vzostup plazmatickej koncentrácie histamínu v organizme a vznik rôznych klinických prejavov, často napodobňujúcich alergické reakcie [9]. Expresia DAO je obmedzená len na niektoré tkanivá, pričom najvyššiu produkciu enzýmu vykazuje tenké črevo, colon ascendens, placenta a obličky [10]. Gastrointestinálne (GI) ochorenia, ktoré vedú k poškodeniu funkcie enterocytov, predstavujú jednu z možných príčin zníženej produkcie DAO. Ďalšou získanou príčinou porušenej metabolizácie histamínu je kompetitívna inhibícia DAO sprostredkovaná inými biogénnymi amínmi, alkoholom alebo liekmi. HIT je vo väčšine prípadov získané ochorenie [11]. Získaná HIT je reverzibilná a k úprave dochádza po odstránení vyvolávajúcich príčin [9].

Dôležitým faktorom v etiopatogenéze HIT, ale aj v kvalite života pacienta sú potraviny. Z hľadiska vplyvu potravín na metabolizmus histamínu je možné potraviny rozdeliť na 3 typy (tab. 4 a 5): potraviny s vysokým obsahom histamínu, histamínové liberátory a inhibítory DAO. Podľa niektorých štúdií môžu liečivá ovplyvniť alebo potencovať prejavy HIT tým, že vedú k inhibícii DAO a vitamínu B6, k alergén-špecifickému uvoľneniu histamínu alebo k stimulácii uvoľnenia histamínu priamo z mastocytov [11, 12]. Dostupné údaje k týmto starším štúdiám sú v súčasnej literatúre nekonzistentné. Existuje potreba realizácie nových štúdií, ktoré by potvrdili vplyv liečiv na histamín-degradačné enzýmy a identifikovali by potenciálne farmakologické interakcie s exogénnym histamínom [7].

Medzi najčastejšie príznaky a symptómy HIT patria gastrointestinálny dyskomfort, nauzea, vomitus, hnačka, bolesti brucha, bolesti hlavy, urtikária, pruritus, astme podobné prejavy, rinokonjunktivitída, kongescia nosovej sliznice, kýchanie, dysmenorhea, tachykardia, hypotenzia, komorová arytmia (obr. 2) [1, 6]. Klinický obraz GI príznakov môže byť u HIT zastretý súčasnou prítomnosťou fruktózovej malabsorpcie alebo laktózovej intolerancie [2]. Na rozdiel od IgE-sprostredkovanej potravinovej alergie, kde aj malé množstvo histamínu vyvolá príznaky, u HIT je zásadné kumulatívne množstvo histamínu [10].

Histamínová intolerancia predstavuje predovšetkým diagnostický problém. Spoľahlivý biomarker pre diagnostiku ochorenia nie je k dispozícii [8]. Niektoré vedecké štúdie skúmali užitočnosť vyšetrenia kožných prick testov s odčítaním v 50. minúte. Táto metóda neposkytuje odpoveď na to, či nastala spomalená degradácia perorálne prijatého histamínu a je potrebné ju vnímať kriticky. Vyšetrenie aktivity a koncentrácie DAO v sére nie je podľa aktuálnych údajov považované za významné a klinicky relevantné. Prostredníctvom DAO-špecifických monoklonálnych protilátok bola DAO detekovaná v obličkách, tenkom čreve a placente, no nebola nájdená v relevantných množstvách v krvnom sére. Táto skutočnosť poskytuje konečnú odpoveď na užitočnosť vyšetrenia DAO v sére. Význam stanovenia aktivity DAO v bioptickej vzorke z črevného epitelu musí byť overený ďalšími vedeckými štúdiami. Faktom je, že na degradácii histamínu v čreve sa podieľa nielen DAO, ale aj HNMT [7].

U mnohých pacientov nekoreluje sérová aktivita a koncentrácia DAO s klinickými prejavmi HIT. Primárne faktory, ktoré by mohli zodpovedať za veľké interindividuálne rozdiely v sérovej koncentrácii a aktivite DAO, nie sú dostatočne preskúmané. Genetický podklad HIT, ako aj možná genetická predispozícia pre vznik klinických prejavov HIT nie sú známe. Tento fakt viedol v poslednom období k skúmaniu jednonukleotidových polymorfizmov (SNP) génov, ktoré kódujú enzýmy katabolizujúce histamín. Viaceré štúdie dokázali asociáciu týchto SNP so závažnosťou ulceróznej kolitídy, migrény, bronchiálnej astmy, poruchy pozornosti s hyperaktivitou, hypersenzitívnymi reakciami na nesteroidné protizápalové liečivá, ako aj s ovplyvnením sérovej aktivity a koncentrácie DAO a HNMT. Maintz et al. (2011) zistili, že varianty génu pre enzým DAO (rs2052129, rs2268999, rs10156191) významne ovplyvňujú expresiu a aktivitu DAO, ale samy o sebe pravdepodobne nie sú schopné vyvolať histamínovú intoleranciu. Autori štúdie poukazujú na to, že pre vznik HIT je potrebná súhra genetických a environmentálnych faktorov [8].

V rámci diferenciálnej diagnózy HIT je potrebné vylúčiť laktózovú intoleranciu, ochorenie zo skupiny potravinových intolerancií. Hlavnú úlohu pri vzniku ochorenia zohráva zmena aktivity laktázy, enzýmu kefkového lemu enterocytov [14]. Diagnostické metódy zahŕňajú laktózový tolerančný test, vodíkový výdychový test i metódy genetickej analýzy polymorfizmov spojených s deficitom alebo s perzistenciou laktázy v prípade primárneho deficitu [15]. Diferenciálna diagnostika HIT ďalej zahŕňa potravinovú alergiu, celiakiu, migrénu, fruktózovú malabsorpciu, atopickú dermatitídu, syndróm cyklického zvracania, syndróm dráždivého čreva, chronické zápalové črevné ochorenia, metabolické ochorenia (choroba javorového sirupu), anorexia nervosa, ev. iné nozologické jednotky [4, 9].

Pre diagnózu HIT je nevyhnutná detailná anamnéza, dôkladné zhodnotenie symptómov a zlepšenie klinického stavu vplyvom nízkohistamínovej diéty [13]. Pozornosť vzbudzuje vznik konkomitantných GI alebo alergických prejavov po požití potravín s vysokým obsahom histamínu [9]. Definitívna diagnóza HIT predpokladá vylúčenie iných imunologických či interných príčin ťažkostí. Prakticky ide o ochorenie s vylúčením inej etiológie – per exclusionem, a to bez laboratórnych ukazovateľov zníženej sérovej aktivity DAO [13]. Podľa Nemeckej spoločnosti pre alergológiu a klinickú imunológiu (DGAKI), na základe aktuálnych vedeckých poznatkov sa vyšetrenie sérovej aktivity DAO nepovažuje za podstatné pri stanovení diagnózy HIT. Diagnostika ochorenia prebieha výlučne klinicky s vylúčením iných ochorení [7].

U väčšiny našich pacientov boli prítomné nešpecifické klinické prejavy, často podobné alergickým reakciám a pozitívny vplyv nízkohistamínovej diéty na klinický stav u pacientov. K diagnóze HIT nás viedli predovšetkým anamnestické údaje, diferenciálno-diagnostické vylúčenie iných ochorení a priaznivý vplyv dietetických opatrení nízkohistamínovej diéty. Aj keď podľa platných odporúčaní aktivita DAO nie je dôležitým parametrom pre diagnostiku HIT, v našej práci sme u niektorých pacientov opakovane zistili významne zníženú sérovú aktivitu DAO. Zároveň molekulovo-genetické vyšetrenie potvrdilo predispozíciu detí k zníženej aktivite DAO. Z klinickej praxe vieme, že aktivita ani koncentrácia sérovej DAO vo väčšine prípadov nekoreluje s klinickými ťažkosťami u pacienta. Práve genetické vyšetrenie by mohlo byť cestou k diagnostike tohto ochorenia, no je potrebná realizácia exaktných štúdií, ktoré by túto hypotézu potvrdili. Vyšetrenie aktivity a koncentrácie DAO v sére, ako aj molekulovo-genetické vyšetrenie nám poskytujú výlučne len dodatočnú informáciu. Neposkytujú žiadne potvrdenie ani vylúčenie podozrenia na histamínovú intoleranciu. Klinická diagnóza musí preukázať, že sú vylúčené ostatné ochorenia ako laktózová intolerancia, fruktózová malabsorbcia, celiakia, chronické zápalové ochorenia čreva, chronická spontánna urtikária, či alergické reakcie na potraviny.

Nízkohistamínová diéta je základným opatrením v liečbe HIT. U pacientov s veľmi nízkou sérovou aktivitou DAO dochádza vplyvom diéty k signifikantnému zlepšeniu kvality života a k remisii väčšiny klinických prejavov [1]. Vo všeobecnosti je pri nízkohistamínovej diéte potrebná eliminácia konzervovaných, fermentovaných, dlhšie uskladnených, mrazených potravín, ako aj prihrievaných varených jedál, potravín s vysokým obsahom histamínu, L-histidínu, histamínových liberátorov a inhibítorov DAO. Nevyhnutným opatrením je konzumácia výhradne čerstvých potravín [12]. Terapeutické postupy sa orientujú na individuálnu toleranciu u pacientov. Paušálne striktné obmedzenie výberu potravín má len diagnostický význam, ale pre postihnutého nepredstavuje žiadnu dlhodobú pomoc. DGKIA odporúča dôsledné výživové poradenstvo a trojfázovú zmenu diéty, aby sa zabránilo zbytočnému obmedzeniu kvality života pacienta jej dlhotrvajúcou, prísnou formou [7].

Neexistuje dostatok vedeckých štúdií, ktoré by potvrdili účinnosť podávania H₁ a H₂ antagonistov v liečbe HIT. Zdá sa však, že z mechanizmu účinku daných liečiv môžu pacienti profitovať pri liečbe jednotlivých príznakov (vracanie, nauzea, flush), najmä pri akútnej záťaži (vážnej diétnej chybe) [7]. Pre pacientov s GI symptomatológiou môžu byť účinným doplnkom liečby stabilizátory mastocytov a suplementácia pankreatických enzýmov. Vzhľadom k tomu, že zloženie črevnej mikroflóry môže ovplyvňovať dostupnosť histamínu, podávanie probiotických kmeňov produkujúcich DAO (napr. Lactobacillus sp.) môže byť tiež užitočným opatrením v terapii HIT [17]. Okrem toho zinok, meď, vitamín C a B6 sú kofaktormi diaminooxidázy vedúce k zlepšeniu jej aktivity [1].

U pacientov s HIT je možné suplementovať nedostatok humánnej diaminooxidázy prostredníctvom kapsúl s obsahom DAO [8]. Kapsuly podávané pred jedlom vedú k degradácii histamínu v potrave a minimalizujú jeho vstrebávanie do cirkulácie. Tým zabraňujú prejavom HIT a zlepšujú kvalitu života [12]. Prípravok býva podávaný ad hoc, v období s ťažkosťami (urtikária, abdominálny dyskomfort, hnačka), alebo v dňoch s vyššou záťažou rizikovými potravinami [13]. V súčasnosti však neexistuje dostatok klinických štúdií, ktoré by potvrdili účinnosť a bezpečnosť prípravku s obsahom DAO u detí [4]. Hodnotenie liečby s použitím perorálnej substitúcie DAO by malo byť našou úlohou do budúcnosti, ale bez platných relevantných štúdií by nemalo byť paušálne zavádzané.

ZÁVER

Histamínová intolerancia svojou symptomatikou často imituje alergické reakcie. Podozrenie na HIT vzniká predovšetkým pri vzniku gastrointestinálneho dyskomfortu, bolestí hlavy a urtikárie po požití potravín s vysokým obsahom histamínu. Diagnóza HIT je predovšetkým klinickou diagnózou, ktorá sa stanoví anamnézou a diagnostickým vylúčením iných ochorení. Spoľahlivý diagnostický marker pre ochorenie ani v súčasnosti nie je dispozícii. Dôležitým a zásadným diagnostickým znakom je priaznivý vplyv nízkohistamínovej diéty na klinický stav pacienta. Nevyhnutná je realizácia nových štúdií, ktoré by odhalili nové diagnostické možnosti HIT. Terapia tohto ochorenia spočíva predovšetkým v nízkohistamínovej diéte. Pričom pravidelné dietetické porady sú v detskom veku nevyhnutné. Vzhľadom k nedostatku relevantných štúdií nie je substitúcia DAO v perorálnej forme u detí paušálne odporúčaná.

Táto práca bola podporená grantom VEGA1/0252/2014.

Táto publikácia vznikla vďaka podpore v rámci operačného programu Výskum a vývoj pre projekt: Centrum experimentálnej a klinickej respirológie, ITMS kód projektu: 26220120004, ktorý je spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

Došlo: 27. 12. 2016

Přijato: 17. 5. 2017

Adresa pre korešpondenciu:

Doc. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, Dott. Ric., MHA

Klinika detí a dorastu JLF UK a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: jesenak@gmail.com