Porucha kostného metabolizmu pri mentálnej anorexii

Souhrn

Mentálna anorexia je psychosomatické ochorenie, ktoré sa manifestuje zvyčajne u adolescentných dievčat a mladých žien, kedy vrcholí budovanie celkovej kostnej hmoty. Z pohľadu kostného zdravia patria anorektičky k najohrozenejším skupinám zo širokej dospievajúcej populácie. K úbytku kostnej hmoty významne prispieva závažný nutričný deficit ako aj kompenzačné zmeny hypotalamo-hypofýzového systému, ktoré sú adaptačnou reakciou organizmu na energetickú depriváciu. Skeletálne zmeny sa môžu prejaviť poruchou lineárneho rastu kosti, redukciou kostnej minerálovej denzity, štrukturálnymi a mikroarchitektonickými zmenami, ktoré sa spolupodieľajú na predčasnej osteoporóze a zvýšenom riziku zlomenín. Denzitometrické vyšetrenie je indikované u všetkých pacientov s mentálnou anorexiou.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
mentálna anorexia, kostný metabolizmus, denzitometrické vyšetrenie

ÚVOD

Mentálna anorexia (MA) je závažné psychosomatické ochorenie, ktoré zvyčajne postihuje adolescentné dievčatá a mladé ženy. Základným príznakom je strach z tučnoty a snaha zabrániť priberaniu a/alebo vývinu sekundárnych pohlavných znakov zjavným či tajným odmietaním jedla a zvýšenou motorickou aktivitou pri tzv. reštrikčnej forme MA, alebo vracaním a použitím laxancií pri bulimickej forme. Moderný životný štýl a orientácia na telesnú krásu sa podpisujú na stúpajúcom výskyte mentálnej anorexie v pediatrickej populácii. Od módneho fenoménu „superštíhlej Twiggy“ sa prevalencia ochorenia medzi mladými dievčatami v západoeurópskych krajinách udržuje v rozmedzí od 0,3 do 0,5 %.

Dlhodobé hladovanie a minimálne tukové zásoby vedú k celkovej alterácii organizmu skôr u detí než dospelých a spôsobujú závažné zdravotné komplikácie, vrátane početných endokrinných a skeletálnych zmien. Z hľadiska kostného zdravia predstavuje mentálna anorexia celoživotné bremeno pre vývoj predčasnej osteoporózy. Osteopénia je prítomná až u 92 % žien s MA a osteoporózu má takmer 40 % pacientov [1]. K úbytku kostnej hmoty významne prispievajú kompenzačné zmeny hypotalamo-hypofýzového systému, ktoré sú adaptačnou reakciou organizmu na energetickú depriváciu a závažný nutričný deficit.

ZMENY KOSTNÉHO METABOLIZMU PRI MENTÁLNEJ ANOREXII

Mentálna anorexia vzniká najčastejšie medzi 13.–22. rokom života, v kritickom období pre tvorbu a budovanie maximálnej kostnej hmoty (PBM). Manifestácia anorexie počas detstva a/alebo na prahu dospievania spôsobí, že kosť nenaberá potrebnú veľkosť, geometriu a denzitu ako skelet zdravých jedincov [2]. Viaceré epidemiologické štúdie demonštrovali, že pacienti s mentálnou anorexiou nedosiahnu adekvátnu PBM a čelia 2 až 3-násobne vyššiemu riziku vertebrálnych aj nevertebrálnych fraktúr [3]. Niektorí autori uvádzajú dokonca ešte vyššie riziko spontánnych fraktúr [4]. Alarmujúci je najmä rapídny vzostup incidencie zlomenín už krátko po stanovení diagnózy MA, na rozdiel od klasických „osteoporotických“ fraktúr, ktoré vznikajú až mnoho rokov po diagnostikovaní ochorenia. Permanentné poškodenie kostného metabolizmu zvyšuje riziko fraktúr aj roky po stanovení diagnózy, či dokonca po uzdravení [5]. Meranie kostnej denzity je preto indikované nielen u každého pacienta s mentálnou anorexiou, ale aj u ľudí s nízkym body mass indexom (BMI) [6].

V súčasnosti nie je jasný konsenzus, ktorá je optimálna technická metóda na diagnostiku kostnej „fragility“ u chorých s MA. V klinických štúdiách sa využívajú viaceré metódy merania denzity kostného minerálu (BMD), pričom každá z nich má svoje výhody a limitácie [2]. Denzitometrické parametre sa majú u detí hodnotiť so zreteľom najmä na výšku postavy a vyjadrovať ako Z-skóre BMD, čo je počet smerodajných odchýlok, ktoré udávajú odchýlku od hodnoty BMD u zdravých detí rovnakého veku a pohlavia. Zlatým štandardom a v praxi najpoužívanejšou metódou je dvojenergetická röntgenová absorpciometria (DXA), ktorá meria plošnú denzitu (aBMD). Je schopná merať osový skelet (chrbticu, femur, celotelovú denzitu). Oproti tomu periférna kvantitatívna počítačová tomografia (pQCT) meria volumetrickú denzitu, nie je ovplyvnená veľkosťou kosti a dokáže rozlíšiť denzitu trabekulárnej a kortikálnej kosti, čo je cenné pri posudzovaní kvality kosti [7]. Rutinne sa používa k vyšetreniu predlaktia. Najnovšie denzitometrické metódy ako napr. trabekulárne kostné skóre (TBS) dokážu zhodnotiť aj mikroarchitektúru kostí. V klinickej praxi sa však diagnostika osteoporózy u detí opiera najmä o referenčné hodnoty DXA.

Etiológia kostnej choroby pri MA je multifaktoriálna. Hlavnou príčinou je ťažká podvýživa a abnormality hormonálnej homeostázy. Skeletálne zmeny sa môžu prejaviť poruchou lineárneho rastu, nižšou BMD, či štruktúrovými a mikroarchitektonickými zmenami, ktoré sa s poruchou kostného obratu podieľajú na vysokom riziku zlomenín.

Ak prepukne mentálna anorexia ešte pred pubertou ev. pred menarché, môže spomaliť pubertálny rastový špurt, lineárny kostný rast a tým ovplyvniť aj konečnú výšku pacientky. Nussbaum M. a spol. zistili, že až 14 % pacientok malo výšku pod 5. percentil [8]. O rezistencii na rastový hormón pri hladovaní svedčí aj fakt, že podanie suprafyziologických dávok rastového hormónu dospelým ženám s anorexiou neindukuje vzostup cirkulujúceho IGF-1 a markerov kostnej remodelácie [9]. Na druhej strane, Prabhakaran a spol. pozorovali vyšší telesný rast u anorektických dievčat v porovnaní s kontrolnou skupinou, avšak treba uviesť, že konečnú telesnú výšku signifikantne determinovala dĺžka trvania choroby [10]. Protichodné závery štúdií možno čiastočne vysvetliť rôznym vekom ako aj rôznym štádiom puberty pacientov v čase vzniku ochorenia, dĺžkou trvania a závažnosťou anorexie, či rýchlosťou úpravy telesnej hmotnosti.

Vznik anorexie v období adolescencie vedie predominantne k úbytku kostnej hmoty bez poruchy lineárneho rastu. Z dlhodobého hľadiska je dôležité, že napriek rovnakému trvaniu amenorey majú nižšiu kostnú denzitu pacientky, u ktorých vznikla anorexia v puberte, ako ženy so začiatkom ochorenia v dospelosti. Denzitometrické vyšetrenia pomocou DXA u 286 pacientov s MA preukázali, že anamnesticky najnižšia hodnota body mass indexu jednotlivca, ako aj pokračujúce hmotnostné úbytky korelujú s nízkou kostnou denzitou nezávisle od aktuálneho BMI [11]. To poukazuje, že nielen endokrinné, ale aj nutričné faktory a nedostatočná svalová sila sa uplatňujú v patogenéze skeletálnych zmien pri anorexii a potvrdzujú celoživotný vplyv nedostatočného budovania maximálnej kostnej hmoty v adolescencii na celkové kostné zdravie. Vychádzajúc z prierezových denzitometrických štúdií až polovica dospievajúcich dievčat s MA má Z-skóre kostnej denzity (BMD) v bedrovej chrbtici (LS) pod -1 SD a z nich má 21 % Z-skóre až pod -2 SD [12]. Riziko nižšej BMD stúpa s častými relapsami a dramatickým kolísaním hmotnosti. Nízka telesná hmotnosť, trvanie amenorey a vek nástupu menarché predisponujú k zníženej hustote kostí. BMI menej ako 15 kg/m² a 6 mesiacov trvajúcu amenoreu niektorí autori akceptujú ako prediktívne faktory úbytku kostnej minerálnej denzity [13]. Prísnejšiu hranicu uvádzajú Audi a spol., ktorí za „prah“ významnej poruchy kostnej hmoty považujú až 20 mesiacov trvajúcu amenoreu [14].

Hormonálna dysbalancia poškodzuje nielen mineralizáciu osteoidu, ale aj kvalitu budovaného kostného tkaniva, čo sa prejaví porušenou mikroarchitektúrou. V týchto prípadoch je BMD ešte „normálna“, ale trabekulárna kosť vykazuje nižší objem, hrúbku a tiež nadmernú trabekulárnu separáciu. Série denzitometrických meraní pomocou vysoko rozlišovacieho pQCT u dievčat s MA preukázali „stenčené“ kortikálne zhrubnutie na rádiu, ktoré pozitívne koreluje s trvaním choroby a vekom v čase začiatku MA [15]. Je zaujímavé, že niektorí autori pozorovali dokonca závažnejší úbytok kostnej hmoty u chlapcov s MA ako u dievčat. V skupine 70 chlapcov s poruchami príjmu potravy vo veku 13–20 rokov sa zistila osteoporóza až u 26 % pacientov, pričom chlapci mali signifikantne nižšiu BMD v oblasti chrbtice v porovnaní s dievčatami [16].

MARKERY KOSTNÉHO OBRATU

Pravidelné vyšetrovanie markerov kostného obratu je dôležité na posúdenie kostného metabolizmu a predpovedanie subklinických kostných strát ešte skôr, ako sú priekazné na DXA. Intenzita kostnej tvorby sa určuje zo sérovej koncentrácie kostného izoenzýmu alkalickej fosfatázy, osteokalcínu a karboxy, či aminoterminálnych telopeptidových fragmentov kolagénu typ 1 [17]. Z kostných osteoblastov sa uvoľňujú aj ďalšie dve bielkoviny – osteonektín a sialoproteín II, ktoré sa však v bežnej klinickej praxi nevyužívajú.

Osteokalcín je v súčasnosti považovaný hlavne za ukazovateľ kostného obratu – celej metabolickej aktivity kostnej hmoty [18]. Po syntéze v osteoblastoch sa inkorporuje do kostnej matrix a pri resorpcii sa vylučuje do cirkulácie.

Sérový aminoterminálny propeptid prokolagénu typ I (PINP) sa podľa odborných asociácií IOF (International Osteoporosis Foundation) a IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) odporúča využívať ako referenčný alebo štandardný marker kostnej formácie [19].

O resorpcii kostného tkaniva vypovedajú telopeptidy – CTx (C-terminálny telopeptidový fragment kolagénu typ 1) a NTx (N-terminálny telopeptidový fragment kolagénu typ 1), ktoré sa vyšetrujú hlavne v sére. Vo všeobecnosti však interpretáciu kostných markerov u detí komplikuje nedostatok referenčných údajov pre jednotlivé vekové skupiny a tiež fakt, že hodnoty kostných markerov u detí korelujú významnejšie s aktuálnou rýchlosťou rastu, ako so zmenou kostného minerálu.

Obdobie fyziologického dospievania je charakteristické mohutnou kostnou tvorbou s periostálnou apozíciou a zvýšenými markermi osteoformácie. V kontraste k tomu, u adolescentov s anorexiou je budovanie kostnej hmoty výrazne spomalené. Porovnávacie klinické štúdie preukázali, že dievčatá s anorexiou majú signifikantne nižšie markery kostnej formácie aj resorpcie ako ich zdravé rovesníčky, čo svedčí pre nízky kostný obrat a limitovaný potenciál osteoblastov pri hladovaní [20]. Na druhej strane u dospelých žien s MA prevažuje odbúravanie kostí, čo korešponduje s vyššími markermi resorpcie [2]. Treba pamätať, že kostný metabolizmus môže zhoršovať aj krátkodobá imobilizácia. Negatívny vplyv fyzickej inaktivity na kosť dokumentujú klinické pozorovania. Dievčatám s MA sa už po 5-tich dňoch pobytu na nemocničnom lôžku zvýšili markery kostnej formácie a resorpcie v moči [21]. Tieto údaje sú dôležité najmä z praktického hľadiska, keďže chorí s MA sú opakovane vystavení dlhodobým viac týždňovým hospitalizáciám.

PORUŠENÉ REGULAČNÉ ENDOKRINNÉ MECHANIZMY A KOSTNÝ METABOLIZMUS

Pri výraznej energetickej deprivácii dochádza k regulačným zmenám v mnohých endokrinných dráhach. Cieľom adaptačnej odpovede je zachovať bazálne energetické potreby organizmu (supresia hypotalamo-pituitárno-gonadálnej osi) a/alebo aktivovať cesty, ktoré zvyšujú energetický príjem (zvýšenie orexigénnych a inhibícia anorexigénnych hormónov), či mobilizujú rezervy na udržanie vitálnych funkcií (aktivácia glykogenolýzy a lipolýzy prostredníctvom kortizolu a rastového hormónu). Neurohormonálne patomechanizmy na zachovanie energetickej rovnováhy pri mentálnej anorexii sú názorne uvedené na obrázku 1.

Drvivá väčšina hormonálnych adaptačných zmien má ničivý vplyv na kostné tkanivo, spomaľuje novotvorbu a rapídne zvyšuje resorpciu, čo sa v konečnom dôsledku prejaví poruchou metabolizmu kostí s následnými mikroarchitektonickými a štrukturálnymi zmenami, neprimerane nízkou kostnou denzitou so zvýšeným rizikom zlomenín, až poruchou lineárneho rastu kosti. Hormonálne zmeny, ktoré prispievajú k poruche kostného metabolizmu, znázorňuje obrázok 2.

U zdravých jedincov ovplyvňujú BMD telesná hmotnosť, masa tukových buniek a svalová sila [22]. Ak klesnú tukové zásoby pod 10 %, dostavia sa nepravidelnosti menštruačného cyklu a estrogén-progesterónový deficit vedie k zvýšenému odbúravaniu kostnej hmoty. K signifikantným kostným stratám prispieva aj relatívny nadbytok sekrécie kortizolu, nedostatok testosterónu a nízky cirkulujúci IGF-1, ktorý odráža ťažký nutričný deficit. U chorých s MA pokles IGF-1 signifikantne koreluje s markermi osteoformácie, s poklesom BMD a tiež poruchou mikroarchitektúry kostí [23]. Charakteristické skeletálne zmeny asociované s MA, a to agresívna kostná resorpcia spolu so slabou novotvorbou kosti, patofyziologicky pripomínajú glukokortikoidmi indukovanú osteoporózu. Pri MA je sérové kalcium, vitamín D a PTH v normálnom rozmedzí a nie je prítomná osteomalácia [24]. Všetky tieto charakteristiky robia z kostných zmien pri MA samostatnú osteologickú entitu, ktorá sa líši od typického postmenopauzálneho stavu.

U pacientok s MA sa stráca pulzová sekrécia gonadotropín uvoľňujúceho hormónu v hypotalame. Bazálna hodnota gonadotropínov je nízka a ich sekrečná krivka je podobná ako v predpubertálnom období, alebo vo včasnom štádiu puberty. Odrazom deficitnej tvorby gonadotropínov je extrémne nízka hodnota estrogénov, na ktorej participuje aj nedostatočná tvorba estrogénov v nadobličkách, periférnych tkanivách a tiež zmena metabolizmu estrogénov. Hlavnou príčinou nízkej tvorby estrogénov v periférnych orgánoch je strata tukového tkaniva, v ktorom sa nachádzajú aromatázy katalyzujúce premenu androgénov na estrogény. Úbytok tukového tkaniva a aromatáz pri kachexii významne prispieva k poklesu estrogénov. Následkom zmien sexuálnych hormónov vzniká hypotalamická, hypogonadotropná, hypoestrogénová amenorea.

Amenorea (vynechanie viac ako troch menštruačných cyklov po sebe) bola donedávna jedným z diagnostických kritérií MA. Po revízii Americkou psychiatrickou spoločnosťou sa amenorea z diagnostických kritérií vynechala, keďže sa nedá aplikovať u detí v premenarchálnom období, ani u žien, ktoré užívajú hormonálnu antikoncepciu, u postmenarchálnych žien a samozrejme ani u mužov. Ďalším argumentom bol fakt, že ženy s prejavmi MA môžu mať ešte zachované slabšie krvácanie. Z patofyziologického hľadiska je potlačenie gonadotropnej osi a strata reprodukcie dôležitý faktor prežitia v období hladovania, avšak „cenou“ za prolongovaný hypoestrogénový stav a dlhodobú nutričnú karenciu je okrem iného aj rozvoj osteoporózy.

Estrogény inhibujú osteoklastickú resorpciu. Nedostatok estrogénov spôsobuje nadmernú tvorbu inflamačných cytokínov IL-1, TNF-alfa a IL-6, ktoré majú významnú úlohu v patogenéze kostných strát. Stupňuje sa osteoresorpcia, znižuje sa vylučovanie vápnika obličkami a zvyšuje sa vstrebávanie vápnika črevom prostredníctvom parathormónom (PTH) stimulovanej tvorby 1,25-(OH)₂-D3 (1,25-dihydro-vitamínu D). Následný vzostup kalciémie spôsobuje pokles sekrécie PTH. To vedie k poklesu osteoresorpcie, poklesu črevnej absorpcie vápnika a vzostupu jeho exkrécie. Dochádza k poklesu vápnika krvi. Táto zmena je ešte vo fyziologickom rozpätí [25]. Adaptačné mechanizmy pri estrogén-deficitných stavoch prispievajú k prehlbovaniu primárneho kostného poškodenia. U dievčat s mentálnou anorexiou je nízky estradiol, ako aj dĺžka trvania amenorey, resp. oneskorený nástup menarché kľúčovou determinantou nízkej BMD. Predominantne je postihnutá trabekulárna kosť, ktorá je metabolicky aktívnejšia a preto reaguje rýchlejšie ako kortikálna kosť [26].

Ďalšou endokrinnou, v praxi často opomenutou zmenou, je porucha tyreoidálnej osi. Napriek tomu, že sa u pacientok s MA vyskytujú také klinické príznaky (bradykardia, obstipácia, intolerancia chladu), ktoré by mohli byť mylne považované za hypotyreózu, nejde o prejav hypotyreózy. Nízke hodnoty trijódtyronínu (T₃), negatívna korelácia medzi T₃ a deficitom telesnej hmotnosti, ako aj normálne hodnoty tyroxínu a tyreotropného hormónu (TSH) poukazujú na prítomnosť syndrómu nízkeho T₃. V skutočnosti ide o adaptačný prejav organizmu na hlad, ktorého cieľom je ochrana organizmu pred nežiaducimi účinkami tyreoidálnych hormónov počas katabolizmu. Hoci opísanie tohto syndrómu sa datuje dlhšie, v klinickej praxi je menej známy. Potvrdzujú to aj nevhodné terapeutické zásahy u niektorých našich pacientok, ktoré boli pred príchodom na kliniku liečené hormónmi štítnej žľazy [27]. Okrem toho nesprávne indikovaná liečba hormónmi štítnej žľazy môže zhoršiť kostný metabolizmus už aj tak rizikovej skupiny pacientok.

Novšie klinické výskumy upriamujú pozornosť na úlohu hormónu FGF-21 (fibroblastový rastový faktor-21) v patogenéze MA. FGF-21 sa tvorí v pečeni a adipocytoch, čo môže vysvetliť jeho nedostatočnú tvorbu u chorých s MA. Predpokladá sa, že nízke sérové koncentrácie FGF-21 súvisia s neadekvátnou sekréciou leptínu, adiponektínu a inzulínu a môžu sa spolupodieľať na kompletnej adaptívnej reakcii na toto ochorenie [28]. Z osteologického hľadiska je však zaujímavé, že novo poznanému hormónu FGF-21 sa prisudzuje patogenetická úloha v trabekulárnej skeletálnej homeostáze. Podporujú to pilotné klinické štúdie na skupine 60 anorektických dievčat. Signifikantné korelácie medzi cirkulujúcim FGF-21 a poškodenou trabekulárnou mikroarchitektúrou u anorektičiek otvárajú nový pohľad na patogenézu „osteopatického stavu“ a naznačujú, že kostné zmeny asociované s mentálnou anorexiou tvoria unikátnu skletálnu entitu [9].

ZÁVER

Patomechanizmy kostnej choroby pri mentálnej anorexii sú aktuálnou výzvou pre klinický výskum. Vznik osteoporózy patrí k najzávažnejším komplikáciám mentálnej anorexie a má trvalé celoživotné následky. K úbytku kostnej hmoty významne prispievajú kompenzačné zmeny hypotalamo-hypofýzového systému, ktoré sú adaptačnou reakciou organizmu na energetickú depriváciu a ťažký nutričný deficit. Včasná osteologická diagnostika vrátane denzitometrického vyšetrenia môže minimalizovať devastujúce poškodenie „rastúceho“ skeletu a znížiť závažnú morbiditu mladých jedincov s mentálnou anorexiou. Nevyhnutným predpokladom zlepšenia kostného metabolizmu je úprava hmotnosti, adekvátny prísun vitamínu D a vápnika, obnovenie menštruačného cyklu [29]. Dlhodobé pretrvávanie ochorenia a opakované relapsy oneskorujú celkové aj kostné uzdravenie. Z farmakoterapie sa u adolescentiek s MA estradiolom v transdermálnych náplastiach dosiahol kostný prírastok, ale nie „catch up“ [30]. U dospelých s MA boli účinné bisfosfonáty [31].

Očakáva sa, že budúcnosť prinesie nové farmakologické možnosti priameho zásahu do neurohormonálnych mechanizmov a signifikantne zlepší prognózu nielen kostného metabolizmu, ale aj tohto devastujúceho celoživotného ochorenia.

Došlo: 1. 8. 2016

Přijato: 30. 8. 2016

MUDr. Ľubica Tichá, PhD.

I. detská klinika LF UK a DFNsP

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: ticha.lubica@gmail.com