Úvod do problematiky transplantační patologie

Je velmi obtížné připravit srozumitelnou, ale nikoli povrchní sestavu článků věnovanou transplantační patologii, vzhledem k hloubce a šíři tohoto oboru.

Jde nejenom o to, že orgány, které se transplantují v rámci různých transplantačních programů, se velmi liší metabolismem, strukturou včetně cévního zásobení i schopností regenerace, ale obecně se též velmi liší z biologického pohledu svoji reaktivitou k biologickým inzultům. Mají totiž rozdílnou lokání produkci komplementu, mají nejen mezi sebou, ale i vnitřně v jednotlivých kompartmentech různý stupeň antikomplementové ochrany, mají různorodé typy imunitně kompetentních buněk, které jsou pro jednotlivé orgány specifické. To všechno jsou podmínky, o kterých běžně v patologii neuvažujeme, ale které mají zásadní vliv na přežívání štěpů. Jen málo z nás si např. uvědomuje, že během transplantace jater příjemce získá více imunitně kompetentních buněk než při transplantaci kostní dřeně.

V posledních několika dekádách transplantační medicína zažila ohromnou expanzi prakticky ve všech oblastech. V imunologii se kompletně změnily způsoby detekce protilátek a testování antigenní kompatibility dárců a příjemců. Dramaticky se změnila léčba, která umožňuje nejen blokovat různé cesty zánětlivé odpovědi, ale i receptory a povrchové antigeny nezbytné pro aktivaci a diferenciaci imunitně kompetentních buněk. Nedávno přibyly i preparáty, které dokáží blokovat komplement. Rozšířilo se používání plasmaferezy a imunoabsorbce, která dokáže odstranit jen některé vybrané protilátky. Dramaticky se též změnil pohled na patofyziologii rejekce; a protože rejekce je stále bioptická diagnóza, změnila se též diagnostická kriteria různých forem rejekce.

Úhelným kamenem transplantací a zvláště potransplantačního průběhu jsou reakce na expozici rozdílných histokompatibilních antigenů. Protože žádné dva organismy nejsou úplně stejné, bude vždy příjemce rozpoznávat některé antigeny dárce jako cizí a bude proti nim reagovat. Nemusí to být jen HLA antigeny (hlavní histokompatibilní systém 1. a 2. třídy), ale i ostatní tzv. minor HLA nebo non-HLA antigeny. Obecně je tato imunitní odpověď příčinou rejekce; a protože patofyziologicky je rejekce jeden z typů zánětlivé reakce, organismus používá stejné mechanismy jako u jiných forem zánětu a morfologicky rejekce vypadá jako zánětlivé poškození tkáně.

Z pohledu klinika je rejekce akutní nebo chronická, časná nebo pozdní, reagující nebo nereagující na léčbu steroidy. Z pohledu klasifikace rejekčních změn je rejekce T-buňkami zprostředkovaná tj. celulární nebo protilátkami zprostředkovaná tj. humorální. Současně je buď akutní nebo chronická (1,2). Takové členění odráží pouze historický vývoj identifikace různých komponent podílejících se na procesu reakce proti štěpu a naprosto neodpovídá našim současným znalostem (viz též článek Humorální rejekce a aktualizace Banffské klasifikace 2013). Náš imunitní systém nás má ochránit před velkým spektrem velmi různorodých infekčních agens. Má několik komponent vrozené a získané imunitní odpovědi, které spolu vždy spolupracují; a je tedy velmi komplexní. Nikdy nefunguje pouze v jedné složce, ani to není možné, protože bez spolupráce mezi různými cestami zánětlivé odpovědi nedojde k aktivaci všech kroků imunitní reakce. Proto z pohledu patologa je a musí být každá rejekce smíšená. To platí jednoznačně pro štěpy ledvin. Postavení jater je odlišné (viz článek Role patologa v programu transplantace jater).

Pokud jde o ledviny, k fenoménu rejekčních změn musíme vždy zvažovat změny, které byly v ledvině již před transplantací. Každá ledvina dárce má svoji historii tj. není „nová“, ale má různý stupeň preexistujícího klinicky němého chronického poškození. Stárnutí populace spolu s narůstajícím počtem pacientů, kteří by profitovali z transplantace, má za následek starší příjemce, stejně tak jako starší dárce. Ve starší populaci jsou běžné změny arterií, mezi které patří hlavně vaskulární nefroskleróza a hypertenzní angiopatie.

Důležitost stavu arterií je v ledvině daná anatomickou stavbou tkáně. Ledvina nemá kolaterály. To znamená, že arteriální cévní změny jakékoli etiologie vedou vždy k ischémii následujících struktur a mají hluboký dopad především na intersticium. Zánik glomerulu má za následek zánik z vas efferens vyživovaných tubulů. Proto všechny významné arteriální stenózy nebo uzávěry lumin končí infarktem a jizvou (subkapsulární jizvy jsou u starších lidí naprosto běžné). Protože při transplantaci zůstává na ledvině pouzdo (aby se předešlo krvácení ze spousty drobných přemosťujících cév), chirurg nevidí povrch ledviny a když posílá u tzv. marginálních dárců (věk nad 60 let, v anamnéze hypertenze nebo DM) rychlou biopsii před transplantací, neví, jestli se trefil do jizvy nebo do blízkého okolí. Proto neexistují žádná kriteria, která by dokázala určit jak velký zánik glomerulů, fibróza intersticia nebo skleróza arterií rozhodnou o tom, jestli ledvinu lze nebo nelze k transplantaci použít. Biopsie tak slouží k porovnání s klinickými parametry, kdy následné rozhodnutí o použití ledviny nepřísluší patologovi. Dále pak biopsie poskytuje důležitá data do období po transplantaci, protože odkrývá změny, které jsou přeneseny od dárce. Cévní změny jsou u transplantace ledvin klíčové. Starší, velmi výstižné rčení říká, že ledvina žije a umírá se svými cévami. Arterie s fibrozou intimy navodí ischemii v příslušném okrsku tkáně a ischémie může být velkým problémem i z imunologického hlediska. Jde o to, že tam kde je ischémie, musí být současně i nízká hladina imunosuprese, bez ohledu na hladiny v cirkulaci a kombinace ischémie s nízkou hladinou imunosuprese vede k začarovanému kruhu chronického poškození s remodelací tkáně a s obtížně ovlivnitelnými zánětlivými procesy, na kterých spolupracují prakticky všechny složky našeho imunitního systému.

Rejekce, infekce, rekurence onemocnění, které vedlo k selhání orgánu, vznik „de novo“ onemocnění, to vše jsou příčiny, které mají morfologicky zánětlivou komponentu a které musí brát nefropatolog do úvahy, než začne hodnotit biopsii štěpu. K tomu musí být přidány znalosti o předcházející léčbě, jejímž cílem je všechny tyty změny potlačit. Tím se samozřejmě dramaticky modifikují nebo zcela změní morfologické znaky jednotlivých diagnostických kategorií. Patolog musí také zvažovat změny v souvislosti s transferem cévních změn od dárce, s hypertenzí, která je po transplantaci ledviny běžná; stejně tak jako DM. Z toho je jasné, že prakticky nikdy není v ledvinném štěpu patologie jednoho procesu, ale téměř vždy jde o kombinace dvou a více věcí.

Základní diagnostické kategorie patologie orgánových štěpů byly postupně vydefinovány s tím, jak se během let hromadily poznatky v patofyziologii, imunologii a v bioptické praxi. Problémem bylo, že historicky různá centra vytvořila své vlastní definice a kriteria. V ČR byl mezinárodně uznávaným průkopníkem hodnocení biopsií ledvinných štěpů Dr. Pavel Rossmann (3). V 80. letech minulého století začalo být zřejmé, že bude třeba sjednotit definice a nomenklaturu, aby bylo možné porovnávat zkušenosti jednotlivých center a především hodnotit v rámci multicentrických studií různé způsoby léčby a následně mít ověřené nejúčinnější terapeutické protokoly. V roce 1991 se v kanadském Banffu konalo první pracovní setkání nefropatologů, nefrologů a transplantačních chirurgů, kteří vytvořili standardizovanou tzv. Banffskou klasifikaci patologie orgánových štěpů. V klasifikaci byly rejekce rozděleny do 2 hlavních kategorií; na akutní T-buňkami zprostředkovanou (tzv. celulární) rejekci a na hyperakutní protilátkami zprostředkovanou (tzv. humorální) rejekci. Chronické změny byly hromadně zařazeny do kategorie chronická allograft nefropatie. Od té doby se každé 2 roky koná tzv. Banffská konference, kde se diskutují změny na základě nových znalostí z praxe i z experimentálních studií a po diskuzi s hlasováním, se reviduje a modifikuje klasifikační schéma (poslední modifikace je z r. 2013)(2). Vedle toho existují různé modifikace obvykle velkých center, které zpřesňují některé kategorie nebo reagují na méně běžné situace, které nejsou v obecných kriteriích zahrnuty. Po celou dobu Banffská klasifikace udržuje členění na T-buňkami, a na druhé straně protilátkami, zprostředkovanou rejekci. To vyhovuje hlavně klinické praxi, která potřebuje jednoduchý klasifikační systém, aby klinik mohl jednoznačně rozhodnout a terapeuticky zasáhnout. I když takové členění neodpovídá patofyziologii, léčba rejekčních epizod podle tohoto schématu je z krátkodobého pohledu velmi úspěšná. Imunosupresiva cílená především proti T lymfocytům sekundárně přeruší komunikaci mezi dalšími složkami imunitní odpovědi, především kostimulační signály nutné pro diferenciaci a proliferaci B buněk a tedy pro protilátkovou odpověď. Proto byla a je tato terapie úspěšná, ale z dlouhodobého pohledu, v horizontu 10 a více let, současné terapeutické postupy v posledních 25 letech nepřinesly žádnou významnou pozitivní změnu a dlouhodobé přežívání štěpů se téměř nezměnilo (přibližně polovina štěpů funguje 12 let). Nové znalosti o protilátkové odpovědi, která je v současné době považovaná za vedoucí příčinu ztráty štěpů a za tzv. chronické rejekční změny, přivádějí pozornost k dalším komponentám imunitního systému. Jde především o komplement s jeho aktivací, což je proces, který hraje klíčovou roli v kaskádě kroků vedoucích k poškození tkáně (k aktivaci komplementu vedou některé podtřídy protilátek). Další kategorií je tvorba protilátek obecně, které mohou tkáň poškozovat i bez aktivace komplementu, tj. reakcí s Fc fragmentem makrofágů nebo NK buněk. Jde nejen o specifické protilátky proti molekulám dárce (DSA), ale i o protilátky, které jsou orgánově specifické a poškozují tkáň. Tento druhý typ non HLA protilátek poškozujících štěp vlastně stírá rozdíl mezi rejekční reakcí proti štěpu a autoimunitou.

Pochopení jednotlivých kroků imunitní/zánětlivé odpovědi v posledních 20 letech přineslo změny v klasifikaci rejekcí a změnilo pohled na důležitost protilátek. Spolu s tím se změnila i terapie. Je velmi pravděpodobné, že další znalosti interakcí mezi jednotlivými komponentami imunitního systému změní cílenou léčbu a tím v budoucnu přinesou výbornou dlouhodobou funkci transplantované ledviny i pro druhou dosud méně štastnou polovinu příjemců, jejichž štěp funguje méně než 12 let.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D.

Pracoviště klinické a transplantační patologie

Transplantcentrum IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

e-mail: eva.honsova@ikem.cz