Infekce po transplantaci ledviny

Souhrn

Pacienti po transplantaci ledviny jsou v riziku různých infekčních komplikací a více než polovina z nich se v časném potransplantačním období s nějakou infekční komplikací setká. Přesto, že se z dlouhodobého pohledu riziko závažných infekčních komplikací v časném pooperačním období snížilo, zůstávají infekce v prvních 6 měsících nejčastější příčinou morbidity. V pozdějším období se objevují infekce, které postihují štěp ledviny a některé z nich se vyskytují pouze u pacientů v imunosupresi. Mezi klinicky nejvýznamnější a nejčastější nejvýznamnější patří polyomavirová nefropatie.

Klíčová slova:
polyomavirová nefropatie – transplantace ledviny – infekční komplikace

Pacienti po transplantaci ledviny jsou v riziku různých infekčních komplikací a více než polovina z nich se v časném potransplantačním období s nějakou infekční komplikací setká. Přesto, že se z dlouhodobého pohledu riziko závažných infekčních komplikací v časném pooperačním období snížilo, zůstávají infekce v prvních 6 měsících nejčastější příčinou morbidity. Na rozvoji infekce se nepodílí jen imunosuprese, ale také stav dárce a především příjemce před transplantací (malnutrice, DM, vezikoureterální reflux nebo jiné anomálie močových cest, dlouhodobá dialýza atd.). Obecně časně po transplantaci hrají větší roli infekce mimo štěp (bakteriální infekce z operační rány, infekce doprovázející katétry, infekce močových cest, pneumonie a reaktivované herpetické infekce). V pozdějším období se objevují infekce, které postihují štěp ledviny a některé z nich se vyskytují pouze u pacientů v imunosupresi; mezi nejvýznamnější patří polyomavirová nefropatie.

POLYOMA-BK-VIRUS NEFROPATIE (PVN)

Polyomaviry jsou malé DNA viry, které infikují různorodá zvířata, včetně hlodavců, ptáků, ale i opic a lidí (1). Je známo 8 polyomavirů, které infikují člověka, a v transplantační medicíně jsou nejdůležitější JC a BK virus (2). Oba jsou pojmenovány podle iniciál pacientů, u kterých byly poprvé identifikovány. JC virus je znám jako původce progresivní multifokální leukoencefalopatie u imunosuprimovaných pacientů, především u dospělých s HIV infekcí.

BK virus je původce polyomavirové nefropatie (PVN), která představuje nejčastější virovou intersticiální nefritidu u příjemců transplantovaných ledvin. Jen velmi výjimečně se toto onemocnění objevuje v autologních ledvinách u příjemců jiných transplantovaných orgánů (3, 4). BK polyomavirus je ubikvitní, specificky evolučně adaptovaný k hostiteli a nemá žádný klinický význam u imunitně kompetentních jedinců. Vyvolává latentní infekci v dětství (> 90 % séropozitivních dětí ve věku 10 let) a přetrvává v urotelu a v epitelu kanálků ledviny s intermitentní reaktivací např. během gravidity. Onemocnění vyvolává jen u imunokomprimovaných pacientů. U transplantovaných pacientů byla PVN poprvé diagnostikovaná Mackeziem v r. 1978 (5). Bylo to daleko dříve, než se začaly používat imunosupresivní léky 3. generace, především tacrolimus a mycofenolát mofetil (MMF), po jejichž zavedení do klinické praxe se v mnoha centrech objevil „epidemický výskyt“ PVN, který je považován za komplikaci související s příliš intenzivní imunosupresí. V současnosti prevalence PVN se pohybuje od 1 - 10 %. V posledním desetiletí většina velkých center zaznamenává pokles případů PVN, díky protokolům udržující optimální hladiny imunosuprese. Přesto PVN představuje stále závažnou komplikaci s obtížnou léčbou, protože neexistuje žádná specifická virostatická terapie, která by dokázala polyomavirus eliminovat.

PVN je typicky diagnostikovaná mezi 10. - 14. měsícem po transplantaci a podle rozsahu poškození epitelu tubulů v době diagnózy pacient má nebo nemá dysfunkci štěpu. Ve většině center existuje screening PVN, který využívá cytologické detekce infikovaných buněk v moči (tzv. decoy cells) v kombinaci s PCR detekcí virové DNA (6). Obě metody svědčí o reaktivaci viru v urotelu, ale pokud nejsou v cytologii zastiženy válce/shluky infikovaných buněk (které jsou důsledkem odlitkových válců z kanálků ledviny) nelze s jistotou tvrdit, že pacient má PVN (7). Definitivní diagnóza vyžaduje bioptickou verifikaci s detekcí infikovaných buněk epitelu tubulů.

Histopatologická diagnóza PVN

Histopatologická diagnóza PVN stojí na identifikaci charakteristických jaderných virových inkluzí v epitelu různých etáží nefronu (obr. 1). Imunohistochemický průkaz potvrdí diagnózu (obr. 2). Infekce buněk epitelu vede k morfologii virově indukovaného akutního tubulárního poškození. Poškozené epitelie jsou uvolněny a dostávají se do lumin tubulů, tím se odkryje bazální membrána a dojde k projevům virově indukovaného akutního tubulárního poškození (nebo dřívější terminologií akutní tubulární nekrózy), což se v klinice projeví dysfunkcí štěpu. Podle stupně postižení se odlišují 3 stadia PVN (8). První stadium (A) představuje časnou fázi infekce, kdy jsou infikované buňky epitelu a v intersticiu je minimální zánětlivá reakce. Často jde o infekci zastiženou ve dřeni a tato forma má největší šanci na vyléčení. Druhé stadium (B) představuje plně vyvinuté onemocnění s denudací bazálních membrán, edémem a zánětem v intersticiu (virovou intersticiální nefritidou). Složení zánětlivého infiltrátu při virové infekci a při rejekci se neliší. U obou případů může být příměs polynukleárů s eozinofily (v závislosti na produkci cytokinů a typu Th odpovědi), stejně tak jako mohou být v infiltrátu četné plazmocyty nebo mohou dominovat CD3 pozitivní lymfocyty. Imunohistochemická detekce zánětlivých elementů tedy nepomůže v rozlišení rejekce a infekce. Panuje shoda, že rejekci při PVN lze spolehlivě diagnostikovat, pokud má cévní (arteriální) komponentu, glomerulitidu, transplantační glomerulopatii a nebo difúzně pozitivní průkaz C4d v peritubulárních kapilárách. Rozlišení intersticiální formy rejekce a zánětu doprovázejícího PVN není na základě histopatologie možné a podle některých studií jsou neodlišitelné i při použití molekulárně genetických metod. Třetí stádium (C) představuje pokročilé formy onemocnění s atrofickými tubuly a s fibrózou v intesticiu.

V případech pozdního rozsáhlého postižení není diagnóza komplikovaná a inkluze jsou dobře rozpoznatelné již na úrovni HE, takové nálezy jsou obvykle v graftektomiích, v selhaných štěpech. V běžné bioptické praxi je tomu ale jinak. Cílem je zastihnout, co nejčasnější postižení, které je pokud možno limitované pouze na epitel kanálků dřeně. V takových případech bývá ve vzorcích jen velmi malé množství infikovaných buněk, které navíc nemusí být optimálně zastiženy a jejichž jádra ani nemusí být zvětšená a lze je tedy bez verifikace imunohistochemickým průkazem velmi snadno minout (obr. 3). Protože v okolí bývá reaktivní zánětlivá celulizace, mohou být takové případy hodnoceny jako hraniční změny, na které klinik reaguje navýšením imunosuprese zvl. steroidů, to má za následek progresi infekce a těžké poškození štěpu. Podobné případy vedly k tomu, že ve většině center se imunohistochemický průkaz polyomaviru provádí rutinně ze všech biopsií ledvinných štěpů v období delším než 3 měsíce po transplantaci. Pro PVN je typická fokální distribuce infekce, která se šíří jednotlivými nefrony, což v praxi znamená, že jsou vedle sebe tubuly s infekcí a tubuly nepostižené. Ne vždy musí být proto postižené tubuly v biopsii zastiženy. To někdy způsobuje potíže v klinické interpretaci morfologie, protože to, že v první biopsii je PVN a v následující není, rozhodně neznamená, že infekce byla vyléčena.

Polyomavirová infekce obvykle negeneralizuje, jsou popsané zcela výjimečné případy systémového postižení (9).

CYTOMEGALOVIRUS (CMV) NEFROPATIE

Cytomegalovirus je jedním z nejběžnějších patogenů postihujících pacienty po transplantacích solidních orgánů. V případě transplantací ledvin, příjemci mají profylaktickou léčbu, jejíž délka a výběr preparátů se v jednotlivých centrech liší. Shoda je v tom, že CMV-séronegativní příjemci, kteří obdrží štěp od CMV-séropozitivního dárce, musí být profylakticky léčeni.

Postižení ledvin je velmi raritní a pohybuje se o řád níž než počet případů s polyomavirovou infekcí. CMV má spíše než k tubulárnímu epitelu afinitu k endotelu (podobně jako v jiných lokalizacích např. v GIT). Inkluze jsou jaderné a současně cytoplasmatické a typicky velmi fokální (obr. 4). I v případě CMV infekce lze diagnózu ověřit imunohistochemickým průkazem. Počet postižených buněk je obvykle mnohem nižší než v případě PVN.

ADENOVIRUS

Adenovirová infekce štěpu ledviny představuje velmi raritní komplikaci, která se projeví tubulointersticiálním zánětem s nekrózami a hemoragiemi. V zánětlivé celulizace je často významná příměs polynukleárů, v tubulárním epitelu jsou virové inkluze. Diseminovaná infekce ohrožuje pacienta na životě.

PYELONEFRITIDA

Patogeneze akutní bakteriální pyelonefritidy je totožná jako v autologních orgánech. Typickým morfologickým znakem jsou tubuly s polynukleáry v luminech. V biopsiích štěpů se pyelonefritida vyskytuje výjimečně, obvykle tehdy, kdy je z klinického pohledu časně po transplantaci obtížné odlišit pyelonefritidu a rejekci. V diagnostice musí být patolog opatrný a zvažovat i jiné běžné důvody pro akumulaci malého množství polynukleárů ve tkáni, hlavně chirurgické manipulace při operaci nebo revizi, po kterých jsou drobné kolekce polynukleárů ve tkáni přítomné vždy.

EPSTEIN BARR VIRUS (EBV)

EBV představuje samostatnou a velmi důležitou problematiku po transplantacích solidních orgánů. Klíčovou roli hraje při rozvoji potransplantační lymfoproliferace (PTLD), která je součástí spektra projevů EBV infekce. Pacienti po transplantaci mohou mít klasickou infekční mononukleózu, polyklonální proliferaci nebo lymfom. PTLD se může objevit ve štěpu i mimo něj v jiných orgánech (např. v GIT). Většina PTLD je původem příjemce, jen výjimečně jsou prokazovány PTLD lymfocytů dárce, které byly omezeny na štěp. Diagnostika PTLD a lymfomů vyžaduje imunofenotypizaci a využití molekulárně genetických metod pro určení klonality a patří do rukou hematopatologa.

ZÁVĚR

Přes rozvoj nových diagnostických metod v oblasti transplantací ledvin stále platí, že všechny hlavní příčiny, které poškozují štěp (od tubulárního poškození, přes rejekci po rekurenci původního onemocnění), využívají biopsii jako diagnostický zlatý standard. Totéž platí pro PVN, kde biopsie nejen verifikuje infekci, ale současně určuje stádium, hodnotí rozsah fibrózy a dodává i potenciální jiné příčiny, které mohou ovlivňovat dysfunkci štěpu. I když se během posledních desetiletí zlepšilo přežívání štěpů s PVN a také došlo ke snížení incidence této choroby, stále máme před sebou více otázek než odpovědí. Především by naši pacienti ocenili lepší znalost rizikových faktorů vývoje PVN, což by bylo předpokladem cílené prevence. Stejně tak stále čekáme na účinnou antivirovou terapii, která by dokázala stabilizovat či lépe vyléčit i případy s infekcí v kanálcích kůry.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D.

Pracoviště klinické a transplantační patologie

Transplantcentrum IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

e-mail: eva.honsova@ikem.cz