Zriedkavá manifestácia purpura fulminans u novorodenca

Rare manifestation of purpura fulminans in newborn: Case study

Purpura fulminans is a highly thrombotic subtype of disseminated intravascular coagulation that can accompany severe bacterial, and more rarely, viral infections. It is associated with an extremely high mortality rate and patients often die of overwhelming multisystemic thrombosis rather than septic shock. Theoretical part is dealing with mechanisms underlying the dysregulation of coagulation, therapy and outcome. Management involves treatment of the underlying infection, aggressive anticoagulation, and robust transfusion support aimed at correcting acquired deficiencies in natural anticoagulant proteins. Purpura fulminans may also be the presenting symptom of severe heritable deficiency of the natural anticoagulants protein C or protein S. In the part of case study the presentation of clinical course, laboratory parameters and treatment of a neonate is discussed. Considering the rapid evolution of the pathogenetic mechanism, early identification, and prompt intervention are imperative for improved outcomes. The majority of purpura fulminant cases have an infectious etiology, but it is essential to consider other congenital and acquired causes.

Keywords:

neonate – disseminated intravascular coagulation – purpura fulminans – protein C – protein S

Autoři: D. Chovancová ¹; I. Hartmannová ¹; Ľ. Pejhovská ¹; H. Švarcová ¹; M. Grešíková ²
Působiště autorů: Novorodenecká klinika M. Rusnáka LF SZU a Univerzitná nemocnica, Bratislava ¹; Pracovisko hematológie a transfúziológie oddelenia laboratórnej medicíny, Národný ústav detských chorôb, Bratislava ²
Vyšlo v časopise: Čes-slov Neonat 2024; 30 (2): 129-135.
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Purpura fulminans je vysoko protrombotický subtyp diseminovanej intravaskulárnej koagulopatie, ktorá môže sprevádzať závažné bakteriálne a zriedkavejšie aj vírusové infekcie. Uvádza sa, že mortalita je extrémne vysoká, pacienti však skôr zomierajú na multisystémovú trombózu ako na septický šok. Teoretická časť je venovaná mechanizmom, ktoré tvoria podklad pre dysreguláciu koagulácie, liečbe a prognóze. Manažment spočíva v komplexnej liečbe vrátane liečby infekcie, agresívnej antikoagulačnej liečbe a masívnej podpore transfúznymi prípravkami zameranými na korekciu získaných deficitov v prirodzených antikoagulačných proteínoch. Purpura fulminans sa môže prejaviť aj ako príznak závažnej dedičnej deficiencie prirodzených antikoagulačných proteínov C alebo S. V časti venovanej kazuistike je diskutovaný klinický priebeh, laboratórne parametre a liečba novorodenca. Berúc do úvahy rýchly vývoj patomechanizmu, je pre zlepšenie prognózy nevyhnutná včasná identifikácia a promptná intervencia. Väčšina príčin spočíva v etiológii infekčnej, ale je nutné brať do úvahy aj iné kongenitálne a získané príčiny.

Klíčová slova:

novorodenec – diseminovaná intravaskulárna koagulopatia – purpura fulminans – proteín C – proteín S

ÚVOD

Náhly vývoj ťažkej poruchy koagulácie u novorodenca prvé dni po narodení bez jednoznačného dôkazu sepsy je ťažkým diferenciálno-diagnostickým problémom. Aj keď správnu diagnózu korigujú výsledky vyšetrení, prežitie a kvalita života pacienta závisí od včasných a účinných terapeutických krokov [1].

TEORETICKÁ ČASŤ

Purpura fulminans (PF) nazývaná aj purpura gangrenosa patrí medzi subtypy diseminovanej intravaskulárnej koagulopatie s vysokou trombotickou aktivitou a hemoragickými infarktami kože, ktoré majú tendenciu rýchlo progredovať. V literatúre nájdeme rozdelenie na tri typy PF: novorodeneckú, idiopatickú a akútnu infekčnú. Novorodenecká PF sa obvykle objavuje v prvých 72 hodinách života s purpurovými léziami hlavne v oblasti perinea, flexorov stehien a brucha. Mutácie proteínu C (PC), dedičný deficit proteínu S (PS) alebo antitrombínu III môžu viesť k novorodeneckej PF. Idiopatická PF nasleduje po bakteriálnom alebo vírusovom ochorení a začína spravidla 7 − 10 dní po vypuknutí infekcie. Patogenéza spočíva v akútnom prechodnom poklese PC, PS alebo antitrombínu III [2, 3, 7, 9].

Najčastejšou formou akútnej infekčnej PF je bakteriálna infekcia. V takomto prípade rovnováha medzi antikoagulačnou a prokoagulačnou aktivitou endoteliálnych buniek je porušená. Vzniká ako následok spotrebovania antitrombínu III, PC a PS precipitáciou s bakteriálnym endotoxínom [1, 6, 7]. Najčastejšou príčinou je meningococcus a varicella, ale aj gram-negatívne baktérie, Streptococcus pneumoniae a staphylokoky. Riziko úmrtia z multisystémových trombóz často prevyšuje riziko z úmrtia v dôsledku septického šoku. U prežívajúcich býva často nutnosť amputácie postihnutej končatiny. Výskyt vrodenej neonatálnej formy PF so závažnou proteín C deficienciou sa udáva asi 1 : 1 000 000 živonarodených [10]. Akútna infekčná PF postihuje 10 − 20 % pacientov s meningokokovou septikémiou.

Náhly vývoj ťažkej poruchy koagulácie u novorodenca prvé dni po narodení bez jednoznačného dôkazu sepsy je komplikovaným diferenciálno-diagnostickým problémom. Deficit proteínu C alebo S býva príčinou rozvoja klinických príznakov PF, ale jeho diagnostika nie je vždy dostupná bed-side [5, 6, 7, 8].

Purpura fulminans je rýchlo progredujúca trombotická porucha, ktorá postihuje novorodencov a deti. Prejavuje sa hemoragickými infarktami kože a diseminovanou intravaskulárnou koagulopatiou (DIC). Máva aj známky multiorgánového zlyhania alebo rozsiahlej venóznej trombotizácie. Spočiatku je vzhľad kožných lézií pri PF v podobe dobre ohraničených erytematóznych makúl, v ktorých sa rýchle vyvíjajú nepravidelné centrálne modro-čierne hemoragické nekrózy (obr. 1 − 4). Centrálna nekróza je obkolesená hrubou hranicou erytému, ktorý pokračuje do intaktnej kože. Hemoragia v nekrotických kožných léziách spôsobuje bolesť, vedie k tmavému zafarbeniu s nadvihnutím povrchu, niekedy sa môžu tvoriť aj vezikuly a buly. Niektoré lézie bývajú pri včasnej liečbe reverzibilné, iné v priebehu 24 − 48 hodín progredujú do hlbokých nekróz, ktoré často vedú až k amputácii končatín. Histologicky tento obraz koreluje s oklúziou malých ciev dermy mikrotrombami, ktoré spôsobujú dilatáciu kapilár a kongesciu erytrocytmi. V neskorších štádiách lézií dochádza k ireverzibilnému poškodeniu endotelu ischémiou s extravazáciou červených krviniek do dermis a gangrenóznou nekrózou, často v kombinácii so sekundárnou infekciou. Pokiaľ vzniká pri PF hlboká nekróza kože, hojenie trvá 4 − 8 týždňov a zanecháva hlboké jazvy [1, 2, 8, 10].

**Obr. 1. Hemoragické lézie prvé dni života na hornej končatine pri purpure fulminans**

**Obr. 2. Hemoragické lézie prvé dni života na chrbáte a zadočku pri purpure fulminans**

**Obr. 3. Hemoragické lézie prvé dni na dolnej končatine pri purpure fulminans**

**Obr. 4. Hemoragické buly v oblasti skróta pri purpure fulminans**

Z hľadiska orgánového postihnutia je PF sprevádzaná mikrovaskulárnou trombózou a hemoragickými infarktami v iných tkanivách, ako sú pľúca, obličky, centrálny nervový systém a nadobličky. Výsledkom býva multiorgánové zlyhanie. V diferenciálnej diagnóze PF je treba odlíšiť posttraumatické krvácanie do kože, imúnnu alebo trombotickú trombocytopenickú purpuru [10].

PATOGENÉZA PURPURA FULMINANS

Klinické príznaky PF u novorodencov prebiehajú najčastejšie pod obrazom závažnej akútnej sepsy spôsobenej streptokokmi, hemofilom, stafylokokmi a inými patogénmi (tab. 1). Zriedka býva PF prvou fenotypickou manifestáciou závažného alebo parciálneho dedičného defektu antikoagulačnej dráhy proteínu C. Definitívne potvrdenie diagnózy deficitu proteínu C a S patrí do kompetencie špecialistov vzhľadom na komplikovanú interpretáciu výsledkov PC a PS pri niektorých zriedkavých vrodených variantoch [3, 5, 6].

**Tab. 1. Príčiny purpura fulminans (upravené podľa Colling a Chalmersa) [3, 8]**

LABORATÓRNA DIAGNOSTIKA PF

Základná diagnostika spočíva v laboratórnych parametroch, ktorými sa manifestuje DIC – predĺženým časom zrážania plazmy, trombocytopéniou, znížením plazmatickej koncentrácie fibrinogénu, zvýšením fibrín degradačných produktov v plazme a niekedy mikroangiopatickou hemolýzou [4, 8, 10]. Takéto zmeny nie sú však špecifické len pre PF, môžu byť prejavom DIC z akejkoľvek príčiny. Vyšetrenie proteínu C a S je preto dôležitou súčasťou diagnostiky a je potrebné ho pri prejavoch PF vždy vyšetriť. Pomôže urgentné hodnotenie hodnôt PC a PS u rodičov novorodenca s PF, pretože zachytenie parciálnej redukcie PC alebo PS u oboch rodičov s vysokou pravdepodobnosťou svedčí pre závažnú dedičnú PC alebo PS deficienciu u PF postihnutého dieťaťa [3].

LIEČBA

Vzhľadom na rýchlo progredujúce multiorgánové trombotické poškodenie, u novorodencov často v kombinácii so sepsou, je nutná komplexná podporná liečba, širokospektrálne antibiotiká a manažment DIC podaním koagulačných faktorov, fibrinogénu, transfúzie trombocytov (10 – 15 ml/ kg) alebo kryoprecipitátov (5 ml/kg). Intenzita iniciálnej liečby sa upravuje s cieľom predísť ďalším novým kožným léziám a orgánovému zlyhaniu. Predpokladá sa, že funkcia proteínu C a asociovaných proteínov je pri sepse narušená pre dysfunkciu prirodzených antikoagulačných mechanizmov (tab. 2) [3]. Ukazuje sa, že proteín C koncentrát poskytuje bezpečnú liečbu pri závažnom vrodenom deficite proteínu C (PC) u pacientov s prejavmi DIC, PF a vaskulárnych tromboembolických príhodách. V súčasnosti sú k dispozícii dva rozličné typy proteínu C: rekombinantný ľudský aktivovaný proteín C (rhAPC) a humánny z plazmy odvodený vírusovo inaktivovaný proteín C [4, 5, 9, 11, 12]. Deti s vrodeným deficitom PC majú pretrvávajúce riziko PF, a preto musia byť nastavené na dlhodobú antitrombotickú liečbu. Definitívne riešenie pre pacientov s PC deficitom je transplantácia pečene. Závažný vrodený deficit PC spôsobuje ďalšie komplikácie pri neurologických a očných poškodeniach, čo vedie k oneskoreniu psychomotorického vývoja, slepote a následkom, ako je epilepsia, hydrocefalus a cerebrálna paréza [10, 12].

**Tab. 2. Klinické a laboratórne znaky PF (Colling 2018) [3]**

Kazuistikou autori poukazujú na náročnú diagnostiku a súčasné možnosti liečby PF v podobe aplikácie krvných prípravkov a liekov, ktoré korigujú získané deficity prirodzených antikoagulačných proteínov.

KAZUISTIKA

Autori prezentujú kazuistiku donoseného novorodenca z prvej fyziologickej gravidity, ktorý sa narodil plánovaným cisárskym rezom z ortopedickej indikácie matky. Kolonizácia vagíny streptokokom bola skríningom pred pôrodom vylúčená. V prvej hodine života sa u dieťaťa objavili známky miernej respiračnej insuficiencie (prítomný grunting, dyspnoe, tachypnoe) s potrebou FiO₂ do 0,30. Dieťa dobre reagovalo na N-CPAP s FiO₂ 0,3. V 2. dni života sa však klinický stav zhoršil. V priebehu niekoľkých nasledujúcich hodín sa na koži objavili petéchie splývajúce do sufúzií a hypotenzia s akútnym zlyhaním systémovej cirkulácie. Pri prijatí na jednotku intenzívnej starostlivosti vzhľadom na klinický stav bola odobratá u dieťaťa hemokultúra s negatívnym výsledkom. Pri rozvoji PF v 2. dni už odber hemokultúry v kritickom stave bol neúspešný. V popredí laboratórnych výsledkov bola zaznamenaná závažná anémia, kritická trombocytopénia. Postupne extrémne akcelerovali zápalové markery − najmä IL-6, pričom iniciálny koagulogram bol nemerateľný. Tabuľka 3 prehľadne zobrazuje laboratórne výsledky vybraných ukazovateľov, hlavne z oblasti hemokoagulácie, krvných elementov, ale aj zápalových parametrov, hemokultúry a klinického stavu.

Hodnotenie klinického hematológa: Do 24 hodín boli hodnoty koagulogramu kritické − ťažká trombocytopénia s kritickým poklesom trombocytov do 12 hodín s rýchlym vzostupom zápalových parametrov bola sprevádzaná rozvratom vnútorného prostredia, ťažkou hepatopatiou a zníženou diurézou. Pôvod infekcie sa nepodarilo dokázať. Bola ordinovaná empirická liečba širokospektrálnymi ATB. Korekcia koagulogramu vyžadovala opakované podanie Octaplexu, po 48 hodinách koagulogram bol už stabilizovaný. Pre kritické hodnoty trombocytopénie dieťa dostalo koncentrát s trombocytmi a intravenózne imunoglobulíny v imunosupresívnej dávke (1 g/kg/deň − 2 dni). Hodnota bola zlepšená len tranzitórne, počet trombocytov kolísal, preto bola potrebná substitučná liečba trombotickým koncentrátom opakovane (celkovo tri pediatrické TU). V ďalších vyšetreniach boli zaznamenané nasledovné výsledky: pokles hepatálnych testov, v krvnom obraze leukocytóza s neutrofíliou, hraničná hodnota červenej zložky, ťažká trombocytopénia. Koagulogram: skupinové testy vo vekovej norme, hyperfibrinogenémia: 4,63 g/l, AT: 41,47 % (vyhovuje veku), FVIII: 415,30 % − ako molekulový marker aktivácie koagulácie potvrdzuje hyperkoagulačný stav, pozitívne D-diméry potvrdzujú aktiváciu fibrinolýzy v rámci DIC.

Priebeh: Podpora systémovej cirkulácie, empirická voľba ATB, život zachraňujúca hemosubstitúcia protrombínovým komplexom (PCC) v maximálnych dávkach, substitúcia trombocytov aj intravenózny imunoglobulín (IVIG) zastavili progresiu zhoršovania klinického stavu. Následný koagulogram už bol merateľný, avšak ťažko hypokoagulačný, s nízkou hladinou prirodzených inhibítorov, preto bola potrebná opakovaná korekcia. Vzhľadom na komplikovanú diagnostiku aktivity proteínu C a S sa tieto vyšetrenia rutinne nevykonávajú, preto realizáciu týchto vyšetrení zabezpečil hematológ až 10. deň. Výsledok vyšetrenia týchto parametrov podľa hodnotenia hematológa podozrenie na tieto poruchy vylúčil.

Kožné hemoragické lézie sa však šírili ďalej, najmä v miestach stláčania končatín pri odbere krvi, ale aj na hrudníku, brušku, skróte, s rýchlym vývojom nekrotického lemu. Menšie sufúzie na koži trupu a tváre sa resorbovali v priebehu týždňa, výraznejšie ložiská na končatinách a skróte pretrvávali. V oblasti ľavého ramena a predlaktia a na skróte došlo k vzniku pľuzgierov s následným porušením kožného krytu. Lokálna liečba bola riadená dermatológom (pomocou vlhkého sterilného krytia, antibakteriálnym krémom, krémom s obsahom hyaluronátu sodného a extraktu zo šalvie) a viedla k postupnej úprave kožných lézií. Na krusty bol použitý repík a lokálne premasťovanie. Vývoj kožných lézii a spôsob liečby v niektorých lokalitách odhaľujú obrázky 5−8.

Perakútny vývoj stavu s obrazom dekompenzovanej DIC, bez anamnestického predpokladu infekcie a progresívna hemoragická nekróza postkapilárnych venúl a malých vén kože a podkožia, ich lokalizácia (končatiny, bruško, hrudník, skrótum) viedli k podozreniu na vzácnu vrodenú formu purpury fulminans. Normálne hodnoty prirodzených inhibítorov u dieťaťa potvrdili získanú formu purpura fulminans, ktorá bola súčasťou dekompenzovanej diseminovanej intravaskulárnej koagulopatie. Rekonvalescencia pacienta prebiehala bez komplikácií, kožné lézie sa zhojili s minimálnymi jazvami na hrudníku a rukách. Fyzioterapia pomohla pri zlepšovaní mierne oneskoreného psychomotorického vývoja, imunodeficiencia sa v neskoršom veku nepotvrdila.

Hematológ na základe klinického priebehu a laboratórnych vyšetrení stanovil diagnózu − perakútna včasná sepsa s dekompenzovanou DIC.

V troch rokoch malo dieťa primeraný somatický vývoj, menšie jazvy zostali na predlaktí a zápästí pravej ruky, výraznejšie na ľavom ramene. V psychomotorickom vývoji pretrváva centrálna tonusová porucha bez topickej symptomatológie s mierne oneskoreným vývojom reči. Dieťa je v dlhodobej starostlivosti psychológa a fyzioterapeuta.

Tab. 3. Laboratórne a klinické parametre pacienta z kazuistiky (spracované z dokumentácie pacienta)

Vyšetrenie	1. deň	2. deň	3. deň	4. deň	5. deň	8. deň	9. deň	10. deň	21. deň*
Le (10^9/l)	14,42	2,97 13,26	17,65	17,65	27,36	43,96	37,82	14,92	8,75
Náter Neseg Neut		0,040 0,340	0,170 0,490	0,100 0,680	0,030 0,700	0,060 0,640		0,030 0,450
Hb (g/l)	162	172 184	119	116	122	109	109	100	89
Htk	0,472	0,510 0,541	0,331	0,329	0,354	0,313	0,319	0,297	0,266
Tr (10^9/l)	281	44 29	43	33	26	99	106	334	597
Fibrinogén (g/l) (1,80 − 3,50)		0,81	1,24				5,10	málo krvi
APTT (s) (> 26,00 − 42,00)		96,60	64,99				32,30	málo krvi
APTT – RATIO > 0,80 − 1,30		3,45	2,32				1,15
Quickov test (%) (< 60,0 − 130,0)		22,9	39,1				116,7
Quickov test − I (> 0,80 − 1,33)		3,08	39,1				0,82	0,85
AT III (%) (< 35,0 − 65,0)		19,78	22,94				56,40	82,20
TT (16,00 − 25,00)		-
D-dimer (ng/l) (> 0,00 − 0,47)			7,55				málo krvi	málo krvi
Proteín C (%) (18,00 − 57,00)							32,70	49,50
Proteín S (%) (67,50 − 139,0)							-	64,00
CRP (mg/l)	1,13 0,07	21,39		157,48	196,54		55,77	48,92	< 0,60
IL-6 (pg/ml)	65,93 14,95	> 5000		22 175			53,92	147,1	5,52
PCT (ng/ml)					70,13	1,75		0,253	0,088
Hemokultúra	negat	-	negat				negat
Kultivácie TT TR Koža		Enterobacter sp., E.coli					a-hemolyt. Strep. E. coli Staphylococcus sp. koagul. neg.
Lézie na koži		+++	+++++	+++++	+++++	+++	+++	+++
Terapia		UPV ATB Dobutamin Octaplex IVIg Tromboko	UPV ATB Dobutamin Octaplex IVIg Tromboko	UPV ATB Dobutamin Tromboko	UPV ATB Dobutamin Heparin	UPV ATB	ATB	ATB

*Prepustenie

Le – leukocyty; UPV – umelá pľúcna ventilácia; Hb – hemoglobín; ATB – antibiotiká; Htk – hematokrit; IVIg – intravenózny imunoglobulín; Tr – trombocyty; Trombo – trombokoncentrát; FIBGL – fibrinogen low; Octaplex – protrombínový komplex (s faktormi II, VII, IX, X); APTT – aktivovaný parciálny tromboplastínový čas; AT III – antitrombín III; TT – trombínový čas

**Obr. 5. Nekrotické kožné zmeny na skróte pri purpure fulminans**

**Obr. 6. Hojenie lézií v oblasti skróta pri purpure fulminans**

**Obr. 7. Hemoragická lézia na ľavej hornej končatine pri purpure fulminans**

**Obr. 8. Lokálne ošetrenie kožných lézií na ľavej hornej kočatine pri purpure fulminans**

ZÁVER

Neonatálna purpura fulminans, bez ohľadu či je príčinou vrodený alebo získaný deficit proteínu C alebo S, stále zostáva život ohrozujúcou. Našťastie ide o zriedkavý stav, pričom včasné rozpoznanie jeho klinických príznakov, rýchla diagnostika a promptná liečba znižujú významne morbiditu a mortalitu pacientov s týmito komplikáciami. Významnú úlohu zohráva aj včasná diagnostika v rodinách s vrodeným deficitom proteínov C a S.

Všetky obrázky sú z archívu pracoviska a sú použité so súhlasom rodičov.

Zdroje

Adcock DM, Brozna J, Marlar RA. Proposed classification and pathologic mechanisms of purpura fulminans and skin necrosis. Semin Thromb Hemost 1990; 16(4): 333−40. doi: 10.1055/s-2007- 1002686. PMID: 2281322. Dostupné z https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/2281322.
Bektas F, Soyuncu S. Idiopathic purpura fulminans. Am J Emerg Med 2011; 29(4): 475.e5−e6. doi: 10.1016/j.ajem.2010.04.022. Epub 2010 Aug 2. PMID: 20674230. Dostupné z https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/20674230.
Colling ME, Bendapudi PK. Purpura fulminans: mechanism and management of dysregulated hemostasis. Transfus Med Rev 2018; 32(2): 69−76. doi: 10.1016/j.tmrv.2017.10.001. Epub 2017 Oct 16. PMID: 29157918. Dostupné z https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/29157918.
De Carolis MP. Use of protein C concentrate in neonatal period. Minerva Pediatr 2010; 62(3 Suppl 1): 29−30. PMID: 21089715. Dostupné z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21089715.
De Kort EH, Vrancken SL, van Heijst AF, Binkhorst et al. Longterm subcutaneous protein C replacement in neonatal severe protein C deficiency. Pediatrics 2011; 127(5): e1338−e1342. doi: 10.1542/peds.2009-2913. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482600. Dostupné z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482600.

Findley T, Patel M, Chapman J, Brown D, Duncan AF. Acquired versus congenital neonatal purpura fulminans: A case report and literature review. J Pediatr Hematol Oncol 2018; 40(8): 625−627. doi: 10.1097/MPH.0000000000001150. Dostupné z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29683961.

Girardis M, David S, Ferrer R. et al. Understanding, assessing and treating immune, endothelial and haemostasis dysfunctions in bacterial sepsis. Intensive Care Med 2024; 50: 1580–1592. https://doi.org/10.1007/s00134-024-07586-2. Dostupné z: https:// link.springer.com/article/10.1007/s00134-024-07586-2.
Chalmers E, Cooper P, Forman K, Mumford A. et al. Purpura fulminans: recognition, diagnosis and management. Archives of Disease in Childhood 2011; 96 (11): 1066–1071. doi:10.1136/adc. 2010.199919. Epub 2011 Jan 12. PMID: 21233082. Dostupné z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21233082.
Irfan Kazi SG, Siddiqui E, Habib I, Tabassum S, Afzal B, et al. Neonatal purpura fulminans, a rare genetic disorder due to protein C deficiency: A case report. J Pak Med Assoc 2018; 68(3): 463−465. PMID: 29540887. Dostupné z: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/29540887.
Perera TB, Murphy-Lavoie HM. Purpura fulminans. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2024. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK532865/.
Siffel C, Wadhwa A, Tongbram V, Ogongo M, Sliwka H, et al. Comprehensive literature review of protein C concentrate use in patients with severe congenital protein C deficiency. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2024; 8(6): 102542. ISSN 2475-0379. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j. rpth.2024.102542.
Theron A, Dautremay O, Boissier E, Zerroukhi A, Baleine J, et al. Idiopathic purpura fulminans associated with anti-protein S antibodies in children: a multicenter case series and systematic review. Blood Adv 2022; 6(2): 495−502. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005126. PMID: 34788405; PMCID: PMC8791598.