Antiagregačná a antikoagulačná liečba pri karotickej endarterektómii

Souhrn

Cieľ:
Vyhodnotiť vplyv antiagregancií a antikoagulancií na vznik perioperačných mozgových ischémií a hemoragických komplikácií pri karotickej endarterektómii (CEA).

Metodika:
Pri 559 CEA bola ponechaná an­ti­trom­botická liečba indikovaná referujúcim lekárom. Štúdia sledovala vplyv an­ti­trom­botickej liečby na: 1. výskyt hematómu v rane; 2. výskyt symp­tomatickej intracerebrálnej hemoragie po CEA; 3. dĺžku hospitalizácie; 4. vznik nových ischemických lézií mozgu pri CEA.

Výsledky:
Akýkoľvek hematóm v rane bol zistený v 43 (7,69 %) prípadoch. Z toho v skupine: 1. žiadne an­ti­trom­botikum v 2,94 %; 2. kyselina acetylsalicylová (ASA)/ ASA + deriváty v 5,18 % (p = 0,55); 3. klopidogrel v 18,36 % (p = 0,008); 4. tiklopidin 0 %; 5. low molecular weight heparin (LMWH) v 20 % (p = 0,022); 6. LMWH + ASA v 19,05 % (p = 0,026); 7. klopidogrel + ASA v 36,36 % (p = 0,003). Výskyt symp­tomatického intracerebrálneho hematómu po CEA bol v piatich prípadoch (0,89 %). Medián dĺžky hospitalizácie bez hematómu v rane bol 4,7 dní, s hematómom bez revízie 5,1 dní a s hematómom s revíziou 7,2 dní. Výskyt nových ischemických lézií mozgu po CEA bol v 10,91 %, nezávislý na an­ti­trom­botiku (p > 0,18).

Záver:
Klopidogrel, LMWH a LMWH + ASA majú proti ASA cca 4× väčšie riziko hematómu v rane, duálna antiagregačná liečba 5,5× vyššie. Preto ich užívanie perioperačne je opodstatnené len u CEA pre symp­tomatické stenózy s rizikom včasnej recidívy príhody. Nie je rozdiel vo vplyve sledovaných an­ti­trom­botík na vznik nových ischemických lézií mozgu pri CEA.

Kľúčové slová:
antiagregačná liečba – antikoagulačná liečba – hematómy v rane – ischemické lézie mozgu – karotická endarterektómia

Úvod

Protidoštičkové lieky sú hlavná skupina medikamentóznej sekundárnej prevencie pre všetky subtypy ischemických cievnych mozgových príhod (iCMP) s výnimkou kardioembolického. Skupina derivátov kyseliny acetylsalicylovej (ASA) samostatne či v kombinácii s dipyridamolom bola v roku 2006 doplnená o blokátor adenosín difosfát (ADP) doštičkových receptorov, derivát tienopyridinu, klopidogrel [1]. S vypršaním patentu v máji 2012 [2] a znížením ceny generík sa jeho užívanie plošne rozšírilo v neurologických a kardiologických indikáciách a do ambulancií neurochirurga či cievneho chirurga k naplánovaniu karotickej endarterektómie (CEA) prichádza stále viac pa­cien­tov užívajúcich klopidogrel samostatne alebo v kombinácii s vyššie uvedenými liekmi.

Pre CEA je antiagregačná príprava ASA či jej derivátmi chirurgami dlhodobo tolerovaná. Názory na užívanie iných an­ti­trom­botík perioperačne, hlavne z pohľadu rizika vzniku hemoragických komplikácii, nie sú jednotné [3,4] a často nesúhlasné s profylaktickým názorom indikujúceho neurológa. Na druhej strane benefit CEA je úmerný počtu komplikácií. Táto skutočnosť nás viedla k príprave štúdie, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť vplyv rozdielnych an­ti­trom­botík na vznik hemoragických komplikácií u CEA a tiež posúdiť prípadný rozdielny benefit jednotlivých liekov na vznik perioperačných ischemických lézií mozgu pri tejto operácii. Vniesť takto do problematiky názor podložený výsledkom nemalej štúdie a tiež, možno, zbaviť konverzáciu neurológa a neurochirurga ďalšieho sporného bodu pokladáme za hlavný prínos tohto zdelenia.

Súbor a metodika

Celkom 559 CEA vykonaných na Neurochirurgickej klinike UJEP a Masarykovej nemocnice v Ústí nad Labem bolo zaradených do štúdie. Indikácie boli v súlade s aktuálnymi odporučeniami štúdií NACSET, ACST, ECST [5– 7]. U všetkých pa­cientov bola ponechaná vstupná antiagregačná liečba tak, ako bola indikovaná referujúcim neurológom či kardiológom. Anti­koagulačná liečba warfarínom tolerovaná nebola, jej náhrada nízkomolekulárnym heparínom (low molecular weight heparin; LMWH) v preventívnej dávke pri INR do 1,5 v deň operácie áno. V prípade, že pa­cient neužíval žiadnu antiagregačnú liečbu, bola mu nasadená až prvý pooperačný deň. Všetky výkony prebiehali v regionálnej anestézii (blok cervikálneho plexu), priamou suturou a so selektívnym použitím karotického skratu podľa vývoja neurologického stavu hodnoteného v priebehu uzavretia karotídy svorkami (v postupnosti –  arteria thyroidea superior, arteria carotis externa [ACE], arteria carotis com­munis [ACC] a arteria carotis interna [ACI]). Perioperačná antikoagulačná liečba heparínom sa riadila štandardizovaným protokolom pripraveným na základe výsledkov našej predchádzajúcej štúdie [8], oproti ktorej sa naviac zjednotilo dávkovanie heparínu na 5 000 IU u každého pa­cienta pred uzavretím cievy svorkami s monitoráciou vývoja koagulačných parametrov. Aplikácia protamínu na konci operácie nie je štandardná a v našom súbore nebola používaná. Pooperačné tri dávky 5 000 IU heparínu i.v. každá po 8 h a jedna profylaktická dávka LMWH (low molecular weight heparin) po ďalších 8 h boli podané u každého pa­cienta. Predoperačná antiagregačná liečba pokračovala trvale; predoperačná antikoagulačná liečba LMWH, pokiaľ bola naďalej indikovaná, pokračovala pooperačne v profylaktickej dávke s odporučením návratu k warfarínu po 14 dňoch od operácie [9]. MR mozgu (v sekvenciách T2, difúziou vážených [DW] b0, b500,  b1000, aparentný difúzny koeficient [ADC]) podstúpil každý pa­cient približne 24 h pred výkonom a po ňom [10]. V súlade s predchádzajúcimi štúdiami [11,12] boli nové ischemické lézie na mozgu definované ako hyperintenzívne oblasti v sekvencii DW b1000 dia­gnostikované po intervencii, ktoré neboli prítomné na snímkach pred liečbou. Objem bol vypočítaný ako celková plocha hyperintenzity v kaž­dom jednotlivom reze vynásobená efektívnou hrúbkou rezu. Pooperačné rozšírenie už prítomnej lézie v DW obraze sa nepovažovalo za novú ischemickú léziu. Nové ischemické lézie v mozgu boli klasifikované podľa klasifikácie Szabo [13]. V stručnosti, typ I zodpovedá plošnému infarktu (veľká lézia postihujúca kôru), typ II subkortikálnemu infarktu (subkortikálna lézia s ďalšími menšími léziami alebo bez nich), typ III infarktu teritoriálnemu s fragmentáciou (veľká lézia zahŕňajúca kôru s ďalšími menšími léziami), typ IV je definovaný niekoľkými roztrúsenými malými léziami a typ V infarktu hraničnej zóny (malé lézie v hemodynamických rizikových zónach). Pri deteriorácii neurologického stavu pooperačne bolo u každého pa­cienta indikované natívne CT vyšetrenie mozgu a CTA vyšetrenie krčných a intrakraniálnych ciev.

V aktuálnej štúdii boli sledované tieto parametre:

1. vplyv an­ti­trom­botickej liečby na výskyt hematómu v rane:
   • a) bez nutnosti revízie,
   • b) s nutnosťou revízie;
2. vplyv an­ti­trom­botickej liečby na výskyt intracerebrálneho symp­tomatického hematómu;
3. dĺžka hospitalizácie s hematómom s kom­plikovaným a nekomplikovaným priebehom;
4. vplyv an­ti­trom­botickej liečby na výskyt nových perioperačných mozgových ischémií –  detekovaných MR DW mozgu.

Ako hematóm v rane bola hodnotená prítomnosť krvi v podkoží a/ alebo v operačnom prístupe, posudzovaná a zaznamenaná ošetrujúcim lekárom. Hematómy akútne z ruptúry sutury cievy neboli do tejto štúdie zaradené.

Grafické vyšetrenia boli hodnotené nezávislým radiológom.

Štúdia bola retrospektívnym vyhodnotením prospektívne vedenej databáze. Dáta boli vyhodnotené štatisticky využitím Fisherovho priameho exaktného testu. Na spracovanie bol použitý program IBM SPSS Statistics v22.0 (IBM Corp., Chicago, IL, USA).

Výsledky

Zo 559 operovaných CEA bolo 239 (43 %) prípadov pre symp­tomatickú stenózu, 320 (57 %) prípadov pre asymp­tomatickú.

Podľa antiagregačnej a/ alebo antikoagulačnej liečby, ktorú pa­cienti užívali, sme získali skupiny uvedené v tab. 1. Skupinu ASA a jej derivátov sme z praktického pohľadu, vysvetleného v časti diskusia, viedli ako jednu skupinu, skupinu tiklopidin a klopidogrel, deriváty tienopyridinu, sme vzhľadom k zameraniu článku rozlíšili. Skupina LMWH zahŕňa všetky typy v ČR užívaných prípravkov. Posledné dve skupiny sú kombináciou predchádzajúcich.

Ad 1) Výskyt akéhokoľvek hematómu v rane nebol častou komplikáciou, a bol zistený v 43 (7,69 %) prípadoch. Počet hematómov indikovaných k revízii bol nízky, v 13 prípadoch (2,32 %) (tab. 2, obr. 1).

Zaujímavejšie bolo relatívne zastúpenie hematómov v rane vyjadrené pre jednotlivé skupiny liekov. Očakávane, v skupine pa­cientov, ktorí neužívali predoperačne žiaden an­ti­trom­botický liek, bol výskyt hematómov najnižší, v necelých 3 %. V skupine najčastejšie používanej antiagregačnej liečby ASA, resp. jej derivátmi bol výskyt hematómov tiež nízky, spolu len v 5,18 % a revidovaných len v 1 % prípadov. Rozdiely v týchto dvoch skupinách neboli štatisticky významné (p = 0,55).

Klopidogrel nás prekvapil relatívne vyšším počtom hematómov –  v 18,37 % prípadoch; v 6 % bola nutná operačná revízia.

Podobný výsledok mala i skupina pa­­cientov užívajúcich LMWH; v 20 % prípadoch sme zaznamenali hematóm v rane, revidovali sme v 5 %. Výsledky sa nelíšili ani pre skupinu LMWH v kombinácii s ASA, resp. jej derivátmi: 19,05 % hematómov v rane, necelých 10 % revidovaných. Najnepriaznivejší výsledok mala skupina duálnej antiagregačnej terapie. Z 11 prípadov s touto kombináciou liekov sme hematóm zaznamenali až u štyroch pa­cientov, čo je 36,36 %, a revidovali polovicu prípadov. U všetkých týchto výsledkov sme preukázali štatistickú významnosť s minimálnom p = 0,05 v porovnaní so skupinou bez an­ti­trom­botickej liečby. Na druhej strane častejší výskyt hematómu v rane v skupine klopidogrelu s ASA v porovnaní s klopidogrelom samotným je pre nízky počet prípadov štatisticky nepreukázateľný a môžeme tak hodnotiť len trend (tab. 2).

Ad 2) Akákoľvek deteriorácia neurologického stavu pooperačne indikovala prevedenie natívneho CT mozgu a CTA karotíd a mozgu. Intracerebrálny hematóm bol prítomný v piatich prípadoch (0,89 %). Štyri prípady boli v skupine ASA a jej derivátov, jeden v prípade LMWH. Použitím štatistických metód (univariantná a následná multivariantná regresná analýza) sa nepodarilo preukázať závislosť vzniku hematómu k užívanému lieku, resp. iným sledovaným faktorom; ich etiológia je však určite multifaktorialna a venujeme sa jej v diskusii.

Ad 3) Medián dĺžky pooperačnej hospitalizácie pre všetky prípady bez komplikácie hematómom v rane bol 4,7 dní. Pre prípady s hematómom bez revízie 5,1 dní a s hematómom s revíziou sa predĺžil na 7,2 dňa.

Ad 4) K overeniu vzťahu an­ti­trom­botickej liečby ku vzniku nových ischemických lézií mozgu perioperačne u CEA sme využívali výsledky vyšetrenia MR DW. Počet nových ischemických lézií zistených na pooperačnej MR DW mozgu bol vo všetkých skupinách vrátane skupiny bez an­ti­trom­botickej liečby v rozmedzí 9– 14 %, výraznejšie sa líšil len v skupine LMWH, 25 %. Tieto rozdiely sú štatisticky nesignifikantné. Podrobné výsledky sú uvedené v tab. 3.

Diskusia

Antiagregačná liečba znížením zhlukovania trombocytov pôsobí protektívne v primárnej i sekundárnej prevencii iCMP, zároveň zvyšuje riziko krvácania pri operáciách všeobecne, CEA nevynímajúc. Antiagregačný efekt jednotlivých podskupín prípravkov tejto širokej skupine sa líši dĺžkou trvania a silou účinku a odvíja sa od farmakokinetiky konkrétneho lieku. Najčastejšie používaná skupina ASA a jej derivátov blokáciou enzýmu cyklooxygenázy I a II, inhibuje v doštičkách tvorbu tromboxanov, a bráni tak ich zhlukovaniu [14]. Tento efekt je ireverzibilný a pretrváva po celu dobu života doštičky (8– 9 dní) [15]. V priemerne užívanej dávke 100 mg/ d znižuje podľa rôznych štúdií relatívne riziko recidívy iCMP o 13– 25 % [16– 18]. Dypiridamol v kombinovanej liečbe (napr. v lieku Aggrenox, Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Nemecko) blokáciou fosfodiesterázy doštičiek a inhibíciou absorpcie adenosínu potencuje efekt kyseliny acetylsalicylovej, znižuje riziko recidívy iCMP o ďalších 10– 12 % [19] a nezvyšuje však riziko krvácania v porovnaní s ASA [20]. Z tohto dôvodu sme tieto lieky zaradili v našej štúdii do rovnakej skupiny.

Tiklopidin a klopidogrel sú lieky zo skupiny derivátov tienopyridinu. Antiagregačný efekt je daný ireverzibilnou blokáciou receptoru ADP a zabranením napojenia fibrínu na krvnú doštičku po celú dobu jej života [1]. Zníženie relatívneho rizika recidívy iCMP sa udáva u oboch prípravkov až 30 % a dávka klopidogrelu 75 mg/ d sa javí bezpečnejšia ako dávka 2 × 250 mg tiklopidinu pre dosiahnutie rovnaného efektu [21,22]. Pre tento argument sme v našom hodnotení tieto dva lieky posudzovali samostatne.

Antikoagulačná liečba je najčastejšie indikovaná u fibrilácie siení, náhradách chlopní či iných tromboembolických príhodách v anamnéze. Pre pripomenutie, nízkomolekulárny heparín blokádou faktoru Xa inhibuje aktiváciu trombínu a blokuje koagulačnú kaskádu. U pa­cientov užívajúcich warfarín bola predoperačne nevyhnutá korekcia INR pod hodnotu 1,5 (vrátane) a náhrada lieku LMWH, aplikovaným najneskôr 12 h pred výkonom. Dávka a frekvencia subkután­neho užívania bola indikovaná interným lekárom pred príjmom na naše oddelenie. Títo pa­cienti tvorili v štúdii jednu skupinu. Samostatne sme tiež odlíšili skupinu pa­cientov, kde neurológ či interný lekár indikoval predoperačne kombináciu LMWH a ASA.

Hematóm v rane

Než sa vrátime späť k hodnoteniu počtu krvácavých komplikácií v jednotlivých skupinách, musíme si uvedomiť význam vzťahov jednotlivých faktorov. Antiagregačná či antikoagulačná liečba má hlavný prínos v sekundárnej prevencii recidívy iCMP [23], ktorý sa dá kvantifikovať napr. relatívnym rizikom recidívy iktu pre jednotlivé lieky, spomínanom v predchádzajúcich odstavcoch. Naviac, keď Rothwell et al v roku 2005 publikovali výsledky metaanalýzy, kde kvantifikovali riziko recidívy iCMP po prekonanej tranzitórnej ischemickej atake na 17 % v 0. deň s kumulatívnym rizikom 43 % do 14. dňa, posunula sa operatíva symp­tomatických karotických stenóz do prvých dní po príhode [24– 27]. V našej štúdii získané riziká vzniku hematómov ako operačných komplikácií musíme teda hodnotiť vo vzťahu k týmto faktorom. Zároveň si musíme uvedomiť, že i prítomnosť hematómu v rane, ak nevyžaduje operačnú revíziu, nemôžeme konfrontovať s benefitom časnej operácie z pohľadu prevencie iktu. Naopak, nutnosťou operačnej revízie pre hematóm sa už tento benefit stráca.

Najmenšie riziko vzniku pooperačného hematómu v rane mala skupina pa­cientov neužívajúcich žiadnu an­ti­trom­botickú liečbu (2,94 %). Len málo vyššie riziko bolo u skupiny užívajúcej ASA a jej deriváty (5,1 %). Takto nízke riziko (revidovaných i nerevidovaných hematómov) plne vykompenzuje kumulatívne riziko recidívy iktu, ktoré by hrozilo pri vyčkávaní na odoznenie antiagregačného účinku tohto lieku. Naviac je stále tak nízke, že môže byť tolerované i pre operácie asymp­tomatických stenóz karotíd.

Na druhej strane, zistili sme, že riziko vzniku hematómu pri užívaní klopidogrelu je približne 4× vyššie než v predchádzajúcej skupine, 18,37 %. Využitím rovnakej stratégie uvažovania vidíme, že i táto hodnota má dôvod byť akceptovaná v indikáciách CEA u symp­tomatických stenóz karotíd, kde zníženie recidívy iktu nečakaním na odoznenie účinku klopidogrelu určite ospravedlní relatívne vyššie riziko vzniku hematómu v rane, a to i pre prípad nutnosti operačnej revízie, kde musíme pripočítať operačné riziko ďalšej operácie [27]. Na rozdiel od predchádzajúcej skupiny takto vysoké riziko pochopiteľne už nemôže byť tolerované u CEA pre asymp­tomatické stenózy –  vysadenie a nahradenie derivátom ASA je žiadúce.

Podobné hodnotenie môžeme použiť i pre ďalšie skupiny pa­cientov užívajúcich LMWH a LMWH v kombinácii s ASA a jej derivátmi, však s jedným rozdielom. S celkovým rizikom vzniku hematómu 20 %, resp. 19,04 % je opodstatnená indikácia pre CEA pre symp­tomatickú stenózu. Pre CEA pre asymp­tomatickú stenózu je stále nutná rozvaha. Pokiaľ je LMWH nasadená ako profylaxia tromboembolických príhod (kardiálnych, pľúcnych a iných) pri inak chronickej terapii warfarínom, je potrebné zvážiť riziko týchto príhod a korelovať s popísaným rizikom vzniku hematómu. V ostatných situáciách je indikácia tejto terapie neopodstatnená [28].

Posledná skupina klopidogrelu v kombinovanej terapii s ASA či jej derivátom má vysoké riziko hematómu ako s nutnosťou revízie, tak i bez. Pokiaľ je indikácia tejto duálnej terapie správna, má operácia CEA opodstatnenie len v prípade symp­tomatickej stenózy. Na druhú stranu, v tejto situácii je vhodné zvážiť i riešenie stenózy stentom. Pre operáciu asymp­tomatických stenóz nie je táto kombinácia vhodná.

Dĺžka hospitalizácie

Hodnotení dĺžky hospitalizácie v závislosti na prítomnosti hematómu v rane ukázalo asi očakávane vzťahy. Medián dĺžky hospitalizácie v skupine pa­cientov bez komplikácie hematómom bol 4,7 dní. V skupine hematómov bez revízie len menšina pa­cientov vyžaduje predlženie hospitalizácie, čo sa prejavilo len neveľkým posunom mediánu k 5,1 dňom. Nutnosť revízie pre hematóm očakávane predĺži hospitalizáciu približne o 2 dni, na medián 7,2 dňa. Musíme pripomenúť, že i podiel iných komplikácií v priebehu hospitalizácie ovplyvňoval tieto výpočty.

Výskyt intracerebrálneho hematómu

Incidencia vzniku intracerebrálneho hematómu po CEA sa v literatúre uvádza od 0,016 až k 1 % [29– 31]. V našej štúdii sme zaznamenali 5 prípadov (0,89 %), symp­tomatických. Riziko ich vzniku vo vzťahu k antiagregačnej či antikoagulačnej liečbe, resp. k ďalším sledovaným faktorom (arteriálna hypertenzia, diabetes mellitus, vek, pohlavie, miera stenózy, symp­tomatičnosť stenózy, časovanie operácie od príhody, atď.) sa použitím štatistických metód (univariantná a následná multivariantná regresná analýza) nepodarilo preukázať vzhľadom k ich nízkemu počtu v štúdii. Však môžeme predpokladať, že závislosť vzniku intracerebrálneho hematómu po CEA je určite multifaktorialna. Významné faktory ako hyperperfúzny syndróm [32,33], prítomnosť ischemického ložiska predoperačne [34] či časový faktor jeho vzniku a operácie [35,36] –  tieto všetky a určite i ďalšie majú vplyv na získaný výsledok.

Vzťah an­ti­trom­botickej liečby na výskyt nových perioperačných mozgových ischémií

Nové klinicky manifestné ischemické léziemozgu vznikajú pri CEA v 2– 4 % prípadov [37,38], grafické, klinicky nemé až v 6– 34 % [39,40]. Z našich získaných výsledkov vyplýva, že rozdielny antiagregačný či antikoagulačný efekt jednotlivých liekov nemá protektívny vplyv na vznik nových ischemických lézií mozgu perioperačne (tab. 3). Je možné preto predpokladať, že nie embolizácia koagul či zhlukov trombocytov, ale detritus plátu, poškodenej cievnej steny, resp. hypoperfúzia sú hlavné zdroje nových ischemických lézií pri CEA, viditeľných na MR DW mozgu [10].

Na záver musíme priznať slabú stránku štúdie, a to subjektívnosť hodnotenia prítomnosti hematómu v rane ošetrujúcim lekárom. Presnejšia metóda ultrazvukovým vyšetrením narazila na personálnu dostupnosť školeného špecialistu a interpersonálne odchýlky. Meranie obvodu krku pred výkonom a po výkone neprinieslo benefit v interpretácii prítomnosti hematómu. Preto bola zvolená z chirurgického pohľadu jednoduchá metóda –  klinické hodnotenie prítomnosti hematómu v rane bez ďalších parametrov s cieľom minimalizovať narastanie chybovosti.

Záver

Riziko vzniku hematómu v rane je u pa­­cientov bez an­ti­trom­botickej terapie nízke. Pri terapii ASA a jej derivátov je riziko taktiež nízke a nevyžaduje ich vysadenie v perioperačnom období CEA. Klopidogrel zvyšuje riziko hematómu v rane skoro 4násobne proti predchádzajúcej skupine, preto ho pre operácie asymp­tomatických stenóz karotíd doporučujeme včas predoperačne vysadiť a nahradiť derivátom ASA; symp­tomatické stenózy doporučujme operovať včasne, bez vysadzovania klopidogrelu. Tolerancia užívania LMWH, prípadne v kombinácii s ASA pri CEA je tiež doporučená pre symp­tomatické stenózy; v asymp­tomatických prípadoch je nutné posúdiť riziko tromboembolických komplikácií pri ich vysadení na strane jednej a riziko hematómu na strane druhej. Duálnu antiagregačnú liečbu môžeme akceptovať opäť len v symp­tomatických prípadoch. Rôzne typy an­ti­trom­botickej liečby neovplyvňujú riziko vzniku perioperačných ischemických lézií mozgu v priebehu CEA.

Práca bola podporená grantom Krajské zdravotní, a.s., Ústí nad Labem IGA-KZ-2016-1-20.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 26. 11. 2017

Přijato do tisku: 13. 4. 2018

MUDr. Michal Orlický

Neurochirurgická klinika UJEP

Masarykova nemocnice o.z.

Krajská zdravotní, a.s.

Sociální péče 12A

401 13 Ústí nad Labem

e-mail: orlicky@gmail.com