Srovnání účin­nosti subkután­ně podávaného interferonu β-1a 44 μg, dimetyl fumarátu a fingolimodu v reálné klinické praxi –  multicentrická observační studie

Souhrn

Úvod:
Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění postihující CNS. Mezi etablované léky pro relaps-remitentní RS (RR RS) patří interferon (IFN) β-1a 44 μg, dimetyl fumarát (DMF) a fingolimod. Cílem projektu, resp. výstupem z analýzy z registru ReMuS, bylo srovnat účin­nost subkután­ně podávaného IFN β-1a 44 μg, DMF a fingolimodu u pa­cientů s RR RS, u nichž byla zahájena tato léčba do 90 dní od počátku relapsu, v reálné klinické praxi v ČR.

Soubor a metodika:
Do projektu bylo zahrnuto celkem 279 pa­cientů s RR RS, kteří prodělali při léčbě 1. linie (IFN β-1a 22 μg 3× týdně, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b 250 μg obden, teriflunomid 14  mg den­ně, glatiramer acetát 20 mg den­ně nebo glatiramer acetát 40 mg 3× týdně) jeden relaps a kterým byla léčba změněna buď na IFN β-1a 44 μg nebo DMF či fingolimod. Sledovanými parametry byly roční počet relapsů (an­nualized relapse rate; ARR), doba do dalšího relapsu, zastoupení pa­cientů bez relapsu a změna Expanded Disability Status Scale (EDSS) po roce od změny léčby u jednotlivých preparátů.

Výsledky:
Po změně terapie došlo u všech třech sledovaných preparátů během roční observace k signifikantnímu zlepšení analyzovaných parametrů. Při porovnání skupiny pa­cientů s léčbou IFN β-1a 44 μg (83 pa­cientů) vs. fingolimod nebo DMF (196 pa­cientů) bylo ve druhé skupině významnější zlepšení v parametru ARR a změna EDSS. Po spárování pa­cientů na terapii IFN β-1a 44 μg se skupinou léčenou DMF nebo fingolimodem v poměru 1 : 1 metodou propensity score match­­ing (83 vs. 83 pa­cientů) zůstal signifikantní vliv na zlepšení sledovaných parametrů před změnou terapie a po ní v obou skupinách, neprokázali jsme ale již signifikantní rozdíl efektu mezi skupinami.

Závěr:
IFN β-1a 44 μg, DMF i fingolimod prokázaly svou účin­nost v rámci eskalace léčby na vybrané skupině pa­cientů v parametrech změna EDSS a čas do dalšího relapsu.

Klíčová slova:
roztroušená skleróza – interferon β-1a 44 μg – dimetyl fumarát – fingolimod

Úvod

Roztroušená skleróza je autoimunitní onemocnění, které je nejčastější neurologickou příčinou invalidity u mladší a střední věkové populace. Léčba RS vykazuje od konce 20. století a na počátku 21. století značný pokrok. S vývojem nových léků se mění i cíle léčby. V 90. letech 20. století, kdy se objevovaly první preparáty patřící do skupiny DMD (dis­ease modify­­ing drugs), bylo primárním cílem léčby RS snížení počtu relapsů a zmírnění progrese onemocnění. V současné době je snahou postihnout více parametrů, které mohou být ovlivněny RS. Tyto parametry jsou součástí konceptu léčby RS –  no evidence of dis­ease activity (NEDA). Ten je obvykle definován absencí relapsů, progrese disability a aktivity na MR [1,2].

Terapie RS vyžaduje individuální přístup, pečlivé monitorování efektu a nežádoucích účinků [3,4]. Počátkem roku 2018 byly pub­likovány nové evropské doporučené postupy pro léčbu pa­cientů s RS [5]. V současné době jsou pro léčbu pa­cientů s RR RS v EU registrovány následující preparáty: interferon (IFN) β, glatiramer acetát, dimetyl fumarát (DMF), teriflunomid, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, kladribin a ocrelizumab. Evropská doporučení jasně říkají, že rozhodnutí o výběru léčby by mělo být výsledkem diskuze mezi lékařem a pa­cientem a mělo by být ovlivněno pouze charakteristikou pa­cienta a jeho komorbiditami, tíží a aktivitou nemoci, bezpečnostním profilem a dostupností léku. Bohužel v ČR stále přetrvávají restriktivní úhradová kritéria, která definují dostupnost léků i s ohledem na jejich cenu. Aktuálně lze v ČR zahájit léčbu imunomodulačním lékem první volby. Při jeho nedostatečném efektu nebo nesnášenlivosti dochází ke změně léku v rámci 1. linie (tzv. switch-in) či eskalaci léčby do linie vyšší (switch-out). Mezi léky 1. linie řadíme IFN, glatiramer acetát a teriflunomid. Skutečnost je taková, že poměrně velká část pa­cientů léčená léky první volby vykazuje nedostatečnou nebo žádnou terapeutickou odpověď (30– 60 % léčených pa­cientů) [6,7]. DMF a fingolimod lze indikovat u nemocných se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem 1. linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu (hovoříme o 1,5 linii). Rovněž je lze indikovat u pa­cientů s rychle progredující závažnou relaps-remitentní (RR) RS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v 1 roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MR mozku nebo zvýšení objemu T2 hyperintenzních lézí ve srovnání s předchozí MR. Natalizumab a alemtuzumab jsou v ČR řazeny do linie druhé. Jsou indikovány u pa­cientů s RR RS, u kterých nedošlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem 1. linie k poklesu počtu relapsů pod dvě ataky ročně, nebo u pa­cientů s rychle progredující závažnou formou RR RS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v 1 roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MR mozku nebo zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MR.

Metodika

Do studie byli retrospektivně zařazeni pa­cienti z 15 center pro dia­gnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění v ČR. Počet pa­cientů zařazených z jednotlivých center je uveden v příloze 1, 2 (v závěru článku). Zdrojem dat byl český celostátní registr pa­cientů s roztroušenou sklerózou (ReMus). ReMuS ke dni 31. 12. 2017 obsahoval informace o 13 057 pa­cientech, kteří měli zaznamenánu alespoň jednu návštěvu v RS centru od roku 2010 [7]. Všichni pa­cienti podepsali informovaný souhlas se zařazením do registru ReMuS.

Z celkového počtu pa­cientů 13 057 bylo identifikováno 279 pa­cientů, kteří splnili následující výběrová kritéria:

• byla u nich zahájena léčba IFN β-1a 44 μg, DMF nebo fingolimodem po jednom relapsu; léčba byla zahájena do 90 dnů od počátku relapsu;
• délka sledování nově zahájené léčby je alespoň 10 měsíců;
• předchozí léčba (před relapsem) byla IFN β-1a 22 μg 3× týdně, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b 250 μg obden, teriflunomid 14 mg denně nebo glatiramer acetát 20 mg denně nebo 40 mg 3× týdně.

Vybraných 279 pa­cientů bylo rozděleno do dvou skupin:

1. 83 pa­cientů ve skupině switch-in se zahájenou léčbou IFN β-1a 44 μg po jednom relapsu (v rámci switch-in z IFN β-1a 22 μg, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b, teriflunomidu nebo glatiramer acetátu). V této skupině byla léčba zahájena v rozmezí listopad 2010 až říjen 2016. Medián a průměr data zahájení léčby byl březen 2013 a červen 2013.
2. 196 pa­cientů ve skupině switch-out se zahájenou léčbou DMF a fingolimodem po relapsu (v rámci switch-out z IFN β-1a 22 μg, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b, teriflunomidu nebo glatiramer acetátu). V této skupině byla léčba zahájena v rozmezí červen 2012 až únor 2017. Medián a průměr data zahájení léčby byly leden 2016 a listopad 2015.

Ve skupinách byl statistickými testy porovnán vývoj následujících klinických para­metrů vystihujících tíži nemoci před změnou léčby a po ní:

•     anualizovaná absolutní změna EDSS (dEDSS);
•     roční počet relapsů (annualized relapse rate; ARR);
•     doba do dalšího relapsu;
•     proporce pa­cientů bez relapsu.

Pro posouzení toho, zda došlo k významnému zlepšení parametrů dEDSS a ARR v období před změnou léčby a po ní v každé skupině zvlášť, byly testovány párové hodnoty parametrů dEDSS a ARR z období 1 rok před změnou léčby a po ní pomocí neparametrického Wilcoxonova párového t-testu pro každou skupinu zvlášť.

Dále bylo testováno, zda se skupiny mezi sebou liší ve všech čtyřech parametrech v období 1 roku po změně léčby. Rozdíly mezi skupinami pro dEDSS a ARR byly statisticky testovány pomocí neparametrického t-testu (Kruskal-Wal­lisův test). Rozdíl v čase do dalšího relapsu byl testován parametrickým t-testem. Proporce pa­cientů bez relapsu byla testována chí-kvadrát testem nezávis­losti v kontingenční tabulce.

Rovněž byly odhadnuty funkce přežití(Kaplan-Meier) času do relapsu pro každou skupinu (switch-in/ out) a rozdílný vývoj těchto funkcí byl testován pomocí log rank testu.

Závěry analýzy byly následně validovány na spárovaných skupinách. Ke skupině 83 pa­cientů ze switch-in bylo spárováno 83 pa­cientů ze skupiny switch-out (196). Důvodem pro párování a provedení validační analýzy bylo minimalizovat potenciální vliv exogen­ních proměn­ných na rozdílný vývoj ve sledovaných klinických parametrech dis­ability (EDSS, tendence k výskytu relapsů) mezi skupinami. Exogen­ní proměn­né, dle nichž optimalizační algoritmus (propensity scor­­ing algoritmus) implementovaný v balíčku MatchIT napároval pa­cienty ze skupiny switch-out k pa­cientům ve switch-in, jsou: pohlaví, věk, délka nemoci a EDSS ke dni změny terapie a ARR před změnou léčby [8].

Zvolená hladina významnosti je 5 %. Všechny výpočty byly provedeny ve statistickém systému R (The R Foundation, Vídeň, Rakousko).

Výsledky –  nespárované skupiny

Studijní populace

Proporce žen ve skupinách se různí –  81 vs. 72 %, ale nejedná se o statisticky významný rozdíl (p = 0,165). Pa­cienti ve skupině switch-in jsou přibližně o 1 rok mladší (medián 35 vs. 36 let, p = 0,402), a tedy i doba trvání RS je u této skupiny přibližně o 1 rok kratší (6,5 vs. 7,3; p = 0,044). Míra postižení ke dni změny léčby se liší o 0,5 bodu (2,5 vs. 3,0; p = 0,031). Délka předchozí léčby se statisticky významně neliší (2,6 vs. 2,1; p = 0,395). Změna terapie po relapsu v rámci stejné linie nastala dříve (37 dní) než eskalace na vyšší linii (54 dní). Tab. 1 zobrazuje celkové (pro 279 pa­cientů) a dílčí (skupina switch-in a switch-out) popisné statistiky (průměr ± směrodatná odchylka; medián) sledovaných proměn­ných.

ARR –  roční počet relapsů

Roční počet relapsů se v obou skupinách po změně významně zlepšil, u switch-in z 2,07 (medián) relapsů za rok na 0 a u switch-out z 1,34 na 0 (p < 0,001). U skupiny switch-out je v roce po eskalaci ARR statisticky významně nižší (průměry 0,59 vs. 0,38; p = 0,023) (obr. 1). V obou skupinách nebyla v následujícím roce více než polovina pa­cientů postižena atakou. U skupiny switch-in bylo 58 % pa­cientů bez ataky, ve druhé skupině pak 71 %; p = 0,047.

Zastoupení pa­cientů bez relapsu

Obr. 2, 3 (Kaplan-Meierův odhad funkce přežití) ukazují kumulativní míru rizika relapsu a proporce pa­cientů bez relapsu ode dne změny léčby. Ve skupině switch-in nastává první relaps po 71 dnech, ve skupině switch-out je to 31 dní. Zhruba v období 2 měsíce až půl roku je riziko výskytu relapsů vyšší u skupiny switch-out. Ve 2 měsících je odhad proporce pa­cientů bez relapsu 98– 100 % (95% intervalový odhad) u switch-out a u switch-in 97– 100 %. Přibližně po půl roce (170 dnů) jsou proporce opačné 83– 93 % (switch-out), 86– 98 % (switch-in). Poté se riziko výskytu relapsu u této skupiny významně snižuje a proporce pa­cientů bez výskytu relapsu se vyrovnávají. Přibližně od 11. měsíce (305 dní) do konce roku je významně nižší riziko výskytu relapsu a proporce pa­cientů bez relapsu (75– 86 %) je vyšší u skupiny switch-out než u skupiny switch-in (59– 79 %).

Doba do dalšího relapsu

Relaps nastal v následujícím roce u 92 (switch-in) a 57 (switch-out) pa­cientů. Průměrná doba do vzniku tohoto relapsu se významně neliší –  244 vs. 229 dní; p = 0,524 (obr. 4).

Změna EDSS po roce léčby u jednotlivých preparátů

V období před změnou terapie se obě skupiny významně lišily v průměrné roční změně EDSS. Ve skupině switch-out byla před eskalací průměrná roční změna EDSS horší (zhoršení o 0,23) než v předchozí skupině (0,1); p = 0,028.

U více než poloviny pa­cientů ze skupiny swith-in docházelo k (průměrnému ročnímu) nárůstu EDSS před změnou léčby (0,1). Během následujícího roku po změně terapie (switch-in) se min. u 50 % pa­cientů nárůst zastavil a v několika případech se hodnota EDSS zlepšila. Rozdíl je statisticky významný (0,034). Po eskalaci došlo ve druhé skupině (switch-out) k významnému zlepšení (medián = 0, průměrné zlepšení o 0,1); p < 0,001. Rozdíl mezi skupinami po změně terapie není významný; p = 0,095 (obr. 5).

Výsledky –  spárované skupiny

Studijní populace

Ze 196 pa­cientů ze skupiny switch-out spároval statistický algoritmus podsoubor 83 pa­cientů z této skupiny ke skupině switch-in. Tato podskupina se statisticky významně neliší od skupiny switch-in v kontrolovaných vlivných faktorech, dle kterých se párovalo. Pa­cienti ze spárované podskupiny switch-out jsou mladší o 1 rok (34 vs. 35 let) a jedná se o pa­cienty s kratší dobou trvání nemoci o 1 rok (5,4 vs. 6,5). EDSS a ARR před změnou léčby je v obou skupinách shodné. Tab. 2 zobrazuje celkové (pro 166 pa­cientů) a dílčí (skupina switch-in a switch-out) popisné statistiky (průměr ± směrodatná odchylka; medián) sledovaných proměn­ných.

ARR –  roční počet relapsů

ARR během sledovaného období poklesl významně u skupiny switch-out (medián z 1,85 na 0; p < 0,001). ARR (po změně terapie) je pro spárované skupiny switch-in a switch-out srovnatelný (medián 0 a 0, průměr 0,46 vs. 0,59; p = 0,170) (obr. 6).

Zastoupení pa­cientů bez relapsu

Obr. 7, 8 (Kaplan-Meierův odhad funkce přežití) ukazují kumulativní míru rizika relapsu a proporce pa­cientů bez relapsu od dne změny léčby. Proporce pa­cientů bez relapsu je větší ve skupině switch-out 69 % oproti skupině switch-in 58 %. Rozdíl není statisticky významný (p = 0,198). Vývoj je u spárované skupiny switch-out (83) obdobný vývoji celé skupiny před párováním (196).

Doba do dalšího relapsu

Pokud došlo k relapsu, tak ve skupině switch-out nastal obecně dříve o 2 měsíce než u skupiny switch-in. Relaps nastal u 50 % pa­cientů ze skupiny switch-out mezi 113. (dolní kvartil) a 355. (horní kvartil) dnem. Medián je 185 dní. U skupiny switch-in je interkvartilové rozpětí 175– 302 dní (medián 245). Rozdělení ukazuje obr. 9.

Změna EDSS po roce léčby u jednotlivých preparátů

Anualizovaná změna EDSS ve skupině switch-out významně poklesla z 0,1 na 0 (medián; p = 0,01). Rozdíl mezi skupinami není (obr. 10).

Diskuze

V ČR je v rámci úhradových kritérií u pa­cientů s RR RS léčených prvoliniovými preparáty (IFN, glatiramer acetát, teriflunomid) po jednom středně těžkém nebo těžkém relapsu doporučena změna léčby na DMF nebo fingolimod. Před uvedením těchto léčebných přípravků do lékového portfolia RS a vznikem 1,5 linie podstupovali někteří nemocní s RR RS po jednom středně těžkém nebo těžkém relapsu změnu léčby z jiných prvoliniových léků na IFN β-1a 44 μg. Naše analýza měla posoudit účin­nost změny léčby na IFN β-1a 44 µg ve srovnání se současnými doporučeními.

IFN β-1a 44 ug, DMF i fingolimod prokázaly svou účin­nost v řadě studií, pokud došlo k jejich nasazení z důvodu nedostatečně účin­né předcházející léčby. Studie EVIDENCE [9] (n = 677) srovnávala podávání IFN β-1a 44 µg a IFN β-1a 30 µg. IFN β-1a 44 µg vykazoval oproti IFN β-1a 30 µg vyšší účin­nost v oddálení prvního relapsu, ročním počtu relapsů, podílu pa­cientů bez relapsu i v parametrech MR, a to v počtu nových T2 hyperintenzních lézí. Zároveň byla zjištěna prospěšnost léčby u nemocných, kteří podstoupili switch-in z IFN β-1a 30 µg na 44 µg. Došlo k signifikantnímu snížení počtu relapsů a aktivity na MR. Naopak ve studii QUASIMS (n = 4 754) nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v ročním počtu relapsů. ARR byl 0,51 pro IFN β-1a 30 µg, 0,52 pro IFN β-1b, 0,53 pro IFN β-1a 22 µg a 0,63 pro IFN β-1a 44 µg [10]. Kalincik et al porovnával ve své práci (n = 3 326) účin­nost IFN β a glatiramer acetátu. Nepatrně nižší výskyt relapsů byl zaznamenán u pa­cientů léčených glatiramer acetátem a IFN β-1a s.c., oproti IFN β-1a i. m. a IFN β-1b s.c (p ≤ 0,001). Rozdíl v 12měsíční progresi disability nebyl zjištěn [11].

S ohledem na nekonzistentní data u pa­cientů s přetrvávající aktivitou nemoci není lékový switch mezi interferony a glatiramer acetátem primárně doporučen [9– 16]. Pro tyto pa­cienty s trvající aktivitou onemocnění se jeví jako účin­nější změna na jinou léčbu –  DMF, fingolimod, natalizumab či alemtuzumab.

Ve studii CONFIRM (n = 1 430) byli pa­cienti v poměru 1 : 1 : 1 : 1 randomizováni na 2 roky trvající léčbu DMF v dávce 240 mg 2× den­ně nebo 3× den­ně nebo na léčbu placebem či na léčbu glatiramer acetátem 20 mg den­ně ve formě podkožní injekce. ARR byl po 2 letech signifikantně nižší ve skupině léčených nemocných DMF oproti placebové skupině –  DMF 2× den­ně (0,22), glatiramer acetát (0,29). Ve srovnání DMF a glatiramer acetátu nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v ročním počtu relapsů [17]. Naproti tomu Miclea et al prokázali retrospektivní analýzou dat ze dvou německých RS center po nasazení DMF redukci ARR 72 % u nemocných dříve léčených interferony a 78 % u pa­cientů na předchozí léčbě glatiramer acetátem [18].

Ve studii TRANSFORMS (n = 1 292) byl účinek fingolimodu podávaného ve dvou dávkách (1,25 mg a 0,5 mg) porovnáván s IFN β-1a v dávce 30 μg. ARR byl významně nižší u pa­cientů léčených fingolimodem –  0,2 ve skupině léčené 1,25 mg a 0,16 ve skupině léčené 0,5 mg oproti 0,33 ve skupině léčené IFN β-1a v dávce 30 μg [19].

V naší studii jsme analyzovali vývoj klinických parametrů u 279 pa­cientů, kteří na terapii léky 1. linie prodělali jeden relaps a jejichž léčba byla změněna buď na IFN β-1a 44 μg (switch-in = 83) nebo DMF či fingolimod (switch-out = 196). Výsledky nespárovaných skupin ukazují, že IFN β-1a 44 μg, DMF i fingolimod prokázaly svou účin­nost v rámci změny (eskalace) léčby ve vybrané skupině pa­cientů. Po změně léčby se míra progrese nemoci, měřená změnou EDSS a ARR, zlepšila. Na 5% hladině významnosti se u nespárovaných skupin ukázalo, že pa­cienti eskalovaní na DMF nebo fingolimod měli nižší riziko výskytu relapsu během 1 roku po změně léčby než při změně terapie na IFN β-1a 44 μg. Změna terapie měla pozitivní efekt na zastavení nežádoucích klinických změn v následujícím roce.

Vzhledem k tomu, že popsaná analýza představuje porovnání skupin z reálné klinické praxe, kde nebyla provedena randomizace, tak jsme ve druhém kroku provedli validační analýzu se spárováním skupin podle vybraných vlivných faktorů (switch-in = 83) a (switch-out = 83). Tato analýza potvrzuje, že se obě skupiny významně zlepšily (tendence k výskytu relapsů a změna EDSS) během roku po změně léčby. Léčba má tedy pozitivní efekt na krátkodobou změnu parametrů EDSS a výskyt relapsů. U změny EDSS jsou rozdíly oproti období před nasazením léčby menší. Pro tento parametr by byla vhodnější delší doba sledování. Rozdíl mezi spárovanými skupinami switch-in a switch-out nebyl významný, tj. oba dva typy změny léčby měly stejný efekt.

Předložené závěry reprezentují výsledky z reálné klinické praxe a autoři si jsou vědomi všech hlavních bias, která tato data přinášejí [20– 22]. V tomto typu porovnání skupin zejména chybí randomizace, porovnání skupin je tedy vždy ovlivněno řadou faktorů, které mohou mít zásadní vliv na výsledek. Cílem validační analýzy bylo alespoň částečně odfiltrovat vliv ně­kte­rých z těchto faktorů, je nutno ale zdůraznit, že můžeme korigovat pouze faktory známé, zatímco výsledek může být ovlivněn i řadou neznámých proměn­ných. Závěry získáné z této analýzy je tedy nutné interpertovat se znalostí uvedených faktorů.

Závěr

Na základě prezentovaných výstupů z registru ReMuS byl prokázán pozitivní přínos změny léčby na IFN β-1a 44 μg, DMF a fingolimodu u pa­cientů s RR RS, u nichž byla tato léčba zahájena po jednom relapsu při jiné prvoliniové léčbě. Zároveň lze, v kontextu 1,5 linie, považovat za prospěšnou změnu léčby na IFN β-1a 44 µg z jiných prvoliniových preparátů v případě, že nebude možné eskalovat léčbu na DMF či fingolimod (kontraindikace či nežádoucí účinky léčby). Uvedené výsledky jsou ukázkou toho, co může registr ReMuS nabídnout s vědomím všech slabin, které byly popsány výše.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 14. 2. 2018

Přijato do tisku: 7. 6. 2018

MUDr. Zbyšek Pavelek

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: zbysekpavelek@email.cz