Neurologické projevy Behçetovy nemoci –  kazuistika

Souhrn

Autoři uvádějí kazuistiku 41leté pa­cientky se subakutním vývojem kmenové a pyramidové symp­tomatologie a bolestí hlavy. Vývoj nálezu na magnetické rezonanci mozku odpovídal zánětlivým změnám mozkového parenchymu v oblasti kmene s rozvojem vícečetných ložiskových ischemií v této lokalizaci a v oblasti levého thalamu a zadního raménka capsula interna. V krvi a likvoru byly přítomny známky vysoké zánětlivé aktivity bez prokázaného infekčního agens. Podrobná anam­néza odhalila dlouhodobé projevy systémového postižení: recidivující orální a genitální ulcerace, postižení oční, kloubní, kožní a gastrointestinální. Je popisována diferenciální dia­gnóza přítomných ložiskových změn mozku, především s ohledem na nekonzistentní echokardiografické nálezy. Klinický průběh se systémovým postižením, paraklinická vyšetření a odpověď na léčbu jsou konzistentní s dia­gnózou Behçetovy nemoci s neurologickými komplikacemi.

Klíčová slova:
Behçetova nemoc – meningoencefalitida – vaskulitida centrálního nervového systému

Úvod

Příčinou asi 5 % všech ischemických iktů, především u mladších nemocných, mohou být neaterosklerotické vaskulopatie včetně vaskulitid [1]. U nás bývá vzácně dia­gnostikována Behçetova (be:četova) nemoc (BN), pro svou klinickou variabilitu též označovaná jako Behçetův syndrom. Jde o multisystémovou, chronickou, relabující vaskulitidu cév především malého kalibru postihující častěji vény (nejčastěji venuly) s rizikem vzniku trombóz hlubokých žil dolních končetin, dolní duté žíly nebo intrakraniálních sinů. Nebezpečná mohou být i aneuryzmata aorty, brachiálních a popliteálních tepen [2,3]. V neustálené klasifikaci vaskulitid centrálního nervového systému (CNS) bývá BN řazena mezi systémová onemocnění pojiva (SOP) [4], jindy spolu se SOP, sarkoidózou a kryoglobulinémií do širší skupiny autoimunitních zánětlivých onemocnění [5], nebo spolu s ANCA‑pozitivními (ANCA –  protilátky proti cytoplazmě neutrofilů) vaskulitidami mezi primární vaskulitidy malých cév [6], kam někteří řadí i kryoglobulinémii [7]. Etiologie BN je neznámá, uvažuje se o autoimunitní genezi, infekční (virové) nebo o jejich kombinaci. BN se může vyskytovat i familiárně a poukazuje se na silnou asociaci s antigenem HLA‑B51 [3]. BN se projevuje ve třetí či čtvrté dekádě věku, o něco častěji u mužů, četněji ve Středomoří a kolem bývalé Hedvábné stezky (Turecko‑Střední východ‑ Čína‑ Japonsko) [2]. Zásadní pro stanovení dia­gnózy BN je přítomnost recidivujících orálních ulcerací a alespoň dvou z následujících nálezů: recidivující genitální ulcerace, oční postižení (recidivující uveitidy, keratitidy, vitritidy, krvácení do sklivce, retinální vaskulitidy, závažná hypopyon‑ iritida s rizikem vzniku panoftalmie až oslepnutí), kožní léze (erythema nodosum). Může být přítomno postižení kloubní (chondritida, artritida) nebo gastrointestinální. Podle převažujícího postižení lze rozlišit tyto typy BN: mukokutánní, artritický, neurologický a oční [2,3]. Bývá pozitivní test patergie –  po 5 mm hlubokém vpichu sterilní jehlou do kůže vznikne za 24– 48 hod cca 2 mm velká erytematózní papula či pustula [1,8]. Žádný laboratorní ani histologický nález není patognomický, dia­gnóza je pouze podle klinického obrazu. Mezinárodní kritéria BN [9] byla opakovaně revidována s dosažením vysoké senzitivity (93,9 %) a specifity (92,1 %) [10]. Prevalence neurologického postižení u BN se udává od 5 % [11] až do 30 % nemocných s vývojem během pěti let od výskytu oro‑genitálních ulcerací [6,12].

Kazuistika

Na neurologickou JIP byla přijata 41letá žena pro poruchu řeči a dvojité vidění rozvíjející se asi den, s týden trvající cefaleou. V objektivním nálezu byly subfebrilie, povleklý jazyk s puchýřky, lehká dysartrie, naznačená opozice šíje, levý bulbus nedotahovala nazálně, lehká pravostranná hemiparéza, ataxie trupu a levostranných končetin. Na magnetické rezonanci (MR) mozku byly mapovité hyperintenzity kmene ve FLAIR s postkontrastním sycením ventrálně vlevo. V oblasti levého thalamu byly přítomny známky akutní až subakutní ischemie v DWI, v T1 obraze izointenzní, postkontrastně bez sycení, ve FLAIR hyperintenzní (obr. 1). V laboratorním nálezu byly známky akutního zánětu a normální základní bio­chemie, krevní obraz a koagulační parametry; na EKG sinusový rytmus, fyziologická křivka. Pro podezření na infekční etiologii byla zahájena infuzní léčba amoxicilin/ klavulanátem, miniheparinizace. Byla provedena lumbální punkce (LP) s nálezem mírné proteinorachie a zvýšeného počtu segmentů a erytrocytů; likvor odeslán na kultivaci. Infektolog doporučil změnu antibio­tika na ceftazidim i.v. a pátrání po infekčním ložisku.

Druhého dne mikroskopické vyšetření likvoru, latexová aglutinace primokultury ani kultivace neprokázaly infekční agens, sérologie na lues byla negativní. Vyšetření na trombofilní stavy TromboGen neodhalilo žádné mutace. V anamnéze byla zjištěna hospitalizace na očním oddělení před necelým měsícem uzavřená jako trombóza centrální retinální žíly vpravo, kdy byly ve zprávě déletrvající potíže popsány jako „oční záněty před lety léčené prednizonem“ a „jen voda v kolenou“. Při neprokázané infekci a podezření na autoimunitní proces byl nasazen metylprednisolon i.v. infuzí, pokračovala miniheparinizace a podávání ceftazidimu po konzultaci infektologa při nevyloučené infekci.

Třetí den v séru přetrvávaly známky akutního zánětu. Kontrolní LP: bio­chemicky normální, cytologicky se oproti vstupnímu vyšetření zvyšují lymfocyty, klesají segmenty a erytrocyty. Sérum a likvor jsou odeslány na imunologické a mikrobio­logické vyšetření. Výsledky obou vyšetření likvoru jsou uvedeny v tab. 1. Pa­cientka byla přeložena na standardní lůžko, rehabilitována, byla schopna se sama postavit a chodit s dopomocí druhé osoby. Po pěti dnech byla provedena kontrolní MR mozku s přetrvávajícím nálezem difúzní hyperintezity kmene v T2 a FLAIR, která se oproti předchozímu vyšetření méně postkontrastně sytí, ale šíří se asymetricky do mozkových pedunklů. V levém thalamu je lehká progrese rozsahu ložiska do dorzálního raménka capsula interna (obr. 2).

Transtorakální echokardiografické vyšetření (TTE) ukázalo oscilující vegetace na předním cípu aortální chlopně; bylo doporučeno doplnit transezofageální echokardiografické vyšetření (TEE). Při pokračující medikaci a rehabilitaci, včetně ergoterapie a logopedie, se stav pa­cientky zlepšoval, upravila se diplopie, přetrvávala dysartrie, ataxie trupu a levostranných končetin, pravostranná lehká lateralizace. Po celkové dávce 2 g přecházíme z i.v. metylprednisolonu na p.o. v dávce 24 mg denně. Podávání ceftazidimu je ukončeno po provedení TEE s nálezem normální aortální chlopně a myxomatózních změn předního cípu mitrální chlopně s lehkou insuficiencí do nedilatované levé síně.

Třetí MR mozku, 20 dní od vstupní, ukázala výraznou regresi rozsahu ložisek v kmeni a vlevo při zadním raménku capsula interna a laterálním okraji thalamu, postkontrastně bez sycení; v kmeni formace lakun; normální cévní struktury včetně splavů (obr. 3).

Po třech týdnech od odběru jsme obdrželi výsledky imunologického a mikrobio­logického vyšetření. V séru byl vedle zvýšeného CRP, vysoký haptoglobin a orosomukoid, snížený albumin, prealbumin a transferin, zvýšené IgA, pozitivní AECA (protilátky proti endotelu), nebylo prokázáno infekční agens. V likvoru (tab. 1) byly normální proteinorachie, permeabilita hematolikvorové a hematoencefalické bariéry a energetické poměry; neprokázána intratékální syntéza protilátek; neprokázán infekční agens; smíšená pleocytóza se známkami destrukce; přítomny časné markery destrukce a zvýšené zánětlivé markery. Tento obraz podpořil úvahu o systémové vaskulitidě s postižením CNS.

Dohledaná dokumentace a konzilium revmatologa ukázaly, že pa­cientka je devět let v péči místní revmatologie a revmatologického ústavu pro „nediferencovanou, HLA‑B27 negativní spondylartritidu s recidivující sakroileitidou a gonitidami“, opakovaně nebylo potvrzeno SOP, byly negativní autoprotilátky a pátrání po infekčním agens. V další dokumentaci získané z Oční kliniky VFN, kde byla pa­cientka před sedmi lety léčena pro vaskulitidu a vitritidu levého oka, je stručně shrnuto extenzivní vyšetřování několika specialisty, jejichž originály se již nepodařilo dohledat: kožní („občasné vřídky na kůži dolních končetin, které lékař uzavřel jako následek nošení džínů“), gastroenterologické (recidivující dyspepsie, normální kolonoskopie), normální nativní MR mozku, normální nález ze sternální punkce a rtg plic „neprokazuje sarkoidózu“; zlepšení očních i kloubních potíží po metylprednisolonu p.o. Tato vyšetření žádného ze specialistů k definitivní dia­gnóze nedovedla. Po sumarizaci této anamnézy se současným neurologickým postižením jsme stanovili dia­gnózu BN.

Pa­cientka byla propuštěna po 22 dnech hospitalizace, pokračovala v užívání p.o. metylprednisolonu s postupným snižováním dávky, na depresi nasazen escitalopram. Měsíc po dimisi proběhla oční kontrola včetně optické koherentní tomografie makul a angiografie fundů, která potvrdila proběhlou venózní okluzi na pravém oku temporálně a zadní uveitidu s vitritidou na obou očích. Následovalo konzilium v uveální poradně Oční kliniky VFN, kde bylo na náš přímý dotaz potvrzeno, že oční nález je typický pro BN, a bylo doporučeno zahájení razantnější imunosuprese na neurologickém pracovišti. Proto jsme k p.o. metylprednisolonu přidali p.o. azathioprin v dávce 2 x 50 mg denně. V klinickém obraze přetrvává lehká pravostranná hemiparéza s dominancí na horní končetině, ataxie trupu s možností samostatné chůze, lehká dysartrie. Pa­cientka je bradypsychická, kdy nelze s jistotou odlišit podíl premorbidního stavu, případné encefalopatie v rámci BN či sekundární deprese při protrahovaném onemocnění; neuropsychologické vyšetření odmítá; k dalšímu relapsu neurologických projevů nedošlo.

Diskuze

Je uvedena kazuistika pa­cientky se subakutním rozvojem kmenové a pyramidové symp­tomatologie při týden trvající bolesti hlavy. Vstupní MR mozku vedla k podezření na akutní meningoencefalitidu kmene doprovázenou akutní ischemií v levém thalamu. Vývoj nálezu po pěti dnech ukázal snížení aktivity procesu ve kmeni, jeho asymetrické šíření do pedunklů a zvětšení rozsahu ložiska v levém thalamu do zadního raménka capsula interna. Po 20 dnech došlo k výrazné regresi rozsahu i aktivity procesu, ve kmeni se zformovaly postischemické lakuny.

V diferenciální dia­gnostice byly zvažovány infekce, kardiogenní embolizace, hyperkoagulační stavy a vaskulitidy. Žádný infekční agens ani trombofilní stavy nebyly potvrzeny. Z efektu léčby nelze soudit na infekci nebo autoimunitu, ke zlepšení došlo při podávání kortikoidů a zároveň ceftazidimu. Ten byl podáván až do definitivního vyloučení infekce při suspektních, avšak nekonzistentních echokardiografických nálezech (na TTE oscilující vegetace na aortální chlopni; na TEE myxomatózní změny na mitrální chlopni). Zdroj embolizace bývá častěji na chlopni mitrální než aortální [13], obraz vaskulitidy CNS a embolizace při bakteriální endokarditidě mohou být velmi podobné [14]. Při nepotvrzené infekční endokarditidě nelze vyloučit přítomnost vegetací sterilních, které mohou být u systémových zánětů, včetně BN [11]. Za příčinu mozkové ischemie nepovažujeme kardiální zdroj, protože nebyla prokázána jeho přítomnost před vznikem ischemie. K ní pravděpodobněji vedla intravaskulární formace trombů při trombocytóze a pozitivitě AECA, které mohou doprovázet vaskulitidy [2,15,16]. Z neinfekčních vaskulitid malých cév jsme vyloučili primární (izolovanou) angiitidu CNS pro přítomnost systémového postižení a známek celkového zánětu [6,7,17], dále ANCA‑pozitivní vaskulitidy pro negativitu ANCA a opakovaně bylo také vyloučeno SOP. Přítomnost orálních a genitálních ulcerací, anamnéza očního, kožního, kloubního a gastrointestinálního postižení a průběh neurologických projevů vedly k dia­gnóze BN [9,10,12].

Postižení CNS při BN, tzv. neuro‑Behçetův syndrom (NBS), může být:

1. primární ve formě:
   
   • a) migrenózní bolesti hlavy;
   • b) trombózy nitrolebních žilních splavů (tzv. extra‑ axiální NBS);
   • c) intra‑ axiálního NBS se subakutním rozvojem kmenové symp­tomatologie a lézí hlavových nervů, dysartrií, ataxií, pyramidovými příznaky a lehkou zmateností při zánětu parenchymu kmene; nebo
   • d) neuro‑psycho‑ Behçetův syndrom s psychiatrickou symp­tomatologií (euforie, ztráta náhledu, psychomotorická agitace nebo retardace, paranoia či obsese);
2. sekundární v důsledku systémového procesu (např. kardiogenní embolizace při srdečním postižení) nebo léčby (neurotoxicita cyklosporinu).

Dia­gnostická kritéria NBS jsou uvedena v tab. 2 [11]. Klinický vývoj u naší pa­cientky odpovídá intra‑ axiálnímu NBS s typickými nálezy na MR mozku označovanými jako „brainstem plus sign“ –  zánětlivé změny parenchymu kmene, především mezodiencefalické junkce, s unilaterálním šířením kaudálně i rostrálně do diencefala, oblasti capsula interna a bazálních ganglií, které regredují po i.v. metylprednisolonu [11,12]. Rovněž zánětlivé nálezy v likvoru podpořily dia­gnózu akutního stadia intra‑ axiálního NBS [11].

Prevalence BN v severní a střední Evropě je 0,6– 1/ 100 000, vyšší u tureckých imigrantů v Německu (21/ 100 000), nejvyšší pak v Turecku –  až 420/ 100 000 [11]. Naše pa­cientka nepotvrdila možnost původu z oblasti vyšší incidence BN. V českém písemnictví jsme nalezli jednu kazuistiku pa­cienta s neurologickými komplikacemi BN v podobě sub­arachnoidálního krvácení z aneuryzmatu [18]. Pa­cienti s BN u nás mohou být sledováni, aniž je tato dia­gnóza stanovena, v ordinacích dermatologů, oftalmologů či revmatologů, jako v našem případě. K neurologovi se mohou dostat pro jakékoli projevy NBS, kdy právě neuro‑axiální forma má typický klinický a zobrazovací nález. K dia­gnóze BN může vést anamnéza oro‑genitálních ulcerací a očního postižení, její stanovení je zásadní vzhledem k možnosti ovlivnění průběhu nemoci imunosupresivy.

V léčbě akutního NBS se podávají i.v. kortikosteroidy následované snižováním dávky po dobu do tří měsíců. V úvahu připadá razantnější imunosuprese (cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin), případně bio­logická léčba (infliximab, etanercept, interferon alfa), ale účinnost žádného z těchto léků nebyla prokázána v kontrolované studii. Rovněž byla publikována nepotvrzená prospěšnost i.v. imunoglobulinů a plazmaferézy [11], kolchicinu, thalidomidu a pentoxyfilinu [6]. Nejsou doporučovány cyklosporin A pro svou neurotoxicitu a chlorambucil pro myelotoxicitu. Při formě extra‑ axiální mohou být indikována antikoagulancia [2,6], a to po vyloučení přítomnosti aneuryzmat velkých cév [11]. Při dispenzarizaci pa­cienta je nutná mezioborová spolupráce.

Závěr

Je prezentován případ u nás vzácně dia­gnostikované BN s neurologickými komplikacemi ve formě intra‑ axiálního NBS. Kritéria pro BN byla splněna přítomností rekurentních oro‑genitálních ulcerací, postižení očního, kloubního, kožního a gastrointestinálního. Pro stanovení dia­gnózy byla nezbytná anamnéza dlouhodobých systémových projevů a vývoj vlastního neurologického nálezu doplněného o opakovaná vyšetření zobrazovací a likvorologická. Základem léčby jsou imunosupresiva, při péči je nutná multidisciplinární spolupráce, zejm. s oftalmologem a revmatologem. Prognóza a kvalita života závisí na úpravě neurologického deficitu, případném relapsu neurologických komplikací a na vývoji postižení ostatních orgánů, především očí, které by mohlo vést k úplné slepotě. Na BN je třeba myslet v diferenciální dia­gnostice bolestí hlavy, kmenových encefalitid, cévních mozkových příhod u mladších pa­cientů a intrakraniální žilní trombózy, a to kvůli možnosti imunosupresivní léčby. Vzhledem k demografickému vývoji se s BN a NBS budeme pravděpodobně setkávat častěji.

Přijato k recenzi: 12. 8. 2014

Přijato do tisku: 16. 1. 2015

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Aleš Tvaroh, Ph.D.

Neurologické oddělení

Krajská zdravotní, a.s.

Nemocnice Teplice, o.z.

Duchcovská 53

415 29 Teplice

e-mail: atvaroh@seznam.cz