WHO Grade II ependymomy IV. komory u dospělých –  zkušenosti s léčbou

Souhrn

Úvod:
Kompletní resekce je obecně uznávaný standard léčby GII ependymomů IV. komory u dospělých, zatímco role adjuvantní radioterapie zůstává nejistá. Účelem předkládané studie je zhodnotit lokální kontrolu onemocnění a klinický stav pacientů s tímto onemocněním po chirurgické terapii.

Materiál a metody:
Retrospektivně jsme zhodnotili 15 pacientů (sedm mužů a osm žen) s histologicky verifikovaným GII ependymomem IV. komory v časovém období leden 2001– prosinec 2011.

Výsledky:
Kompletní resekce tumoru byla dosažena u 12 pacientů, u žádného z nich nebyla indikována adjuvantní radioterapie. Medián dalšího sledování byl 51 měsíců (min.– max.; 11– 123 měsíců). Ke grafické recidivě došlo u jednoho pacienta, ten byl reoperován s časovým odstupem 51 měsíců od prvního zákroku. Nový neurologický deficit po operaci byl zaznamenán ve dvou případech. U dvou ze tří pacientů po subtotální resekci došlo ke grafické progresi rezidua po 11 a 16 měsících od první operace, jeden z nich byl reoperován s odstupem 27 měsíců. Adjuvantní radioterapie byla indikována u obou pacientů po reoperaci.

Závěr:
Dle našich dat je kompletní resekce efektivní a bezpečná léčba GII ependymomů IV. komory u dospělých. Následná radioterapie by měla být rezervována pro případy subtotální resekce s následnou progresí rezidua tumoru a reoperace.

Klíčová slova:
ependymom – dospělý – čtvrtá komora –chirurgie zadní jámy – přežití – recidiva – radioterapie

Úvod

Ependymomy tvoří 2– 5 % všech primárních intrakraniálních nádorů v dospělé populaci [1– 5]. Infratentoriální lokalizace je méně častá než u dětí, představuje zhruba 50 % všech případů [1,4], relativně častěji je zde histologicky verifikován nižší stupeň –  grade II (GII) nádorového onemocnění [6]. Snaha o maximální bezpečnou mikrochirurgickou resekci je u dospělých pacientů obecně uznávaný standard léčby a radikalita výkonu je jeden z hlavních prognostických faktorů dalšího vývoje onemocnění [7– 11]. Efekt adjuvantní radioterapie je prokázán u pacientů s onemocněním vyššího stupně (GIII) a v případě nízkostupňových tumorů po jejich neúplné resekci [5,7,10]. Další management pacientů s intrakraniálním ependymomem nižšího stupně (GII) po kompletní resekci zatím zůstává předmětem diskuzí [7,10,11].

Předkládaná studie představuje retrospektivní analýzu dat extrahovaných z databáze pacientů s nádorovým onemocněním centrálního nervového systému léčených na Neurochirurgické klinice 1. LF UK a ÚVN –  VFN Praha. Cílem autorů bylo zhodnotit léčebnou strategii a kontrolu nádorového onemocnění u dospělých pacientů s intrakraniálním ependymomem IV. komory nízkého stupně (GII) a výsledky chirurgické léčby i následného managementu onemocnění porovnat s již publikovanými literárními soubory.

Materiál a metody

Do prezentované studie byli zahrnuti všichni pacienti z období leden 2001 až prosinec 2011, u kterých byl resekován tumor IV. komory a na základě histopatologického rozboru byla definitivně potvrzena diagnóza ependymomu nízkého stupně –  GII. Soubor tvoří 15 pacientů (osm žen, sedm mužů) ve věku 31– 70 let (průměr 52 let). O indikaci k operaci bylo rozhodnuto na základě indikačního semináře pracoviště autorů po dokončení standardního radiologického a neurologického vyšetření. Chirurgická léčba byla indikována u všech pacientů se symptomatickým onemocněním. Souhrn předoperačních klinických a radiologických dat je v tab. 1.

Operace probíhaly s užitím elektrofyziologického monitoringu. Standardně je v současnosti užívána poloha na břiše. Radikalita resekce byla hodnocena nezávisle ve dvou krocích –  intraoperačně neurochirurgem a po výkonu neuroradiologem. Resekce byla označena jako kompletní (Gross Total Resection, GTR) v případě, že operatér si nebyl vědom úmyslného ponechání zbytku nádoru a reziduum nebylo patrné ani na pooperačním MR vyšetření. Následná terapie byla indikována multidisciplinárním seminářem za účasti neuroradiologa, neuropatologa a neuroonkologa. Grafické a ambulantní kontroly byly prováděny vždy s odstupem 3, 6 a 12 měsíců po operaci a pak pokaždé jednou ročně.

Pro srovnání s literárními údaji byla provedena literární rešerše. Do ní byly zahrnuty práce počínaje rokem 1990, indexované v databázi PubMed, publikované v anglickém jazyce. Klíčová slova použitá pro vyhledávání samostatně či v kombinaci byla: ependymoma, adult, posterior fossa, fourth ventricle, infratentorial, treatment.

Výsledky

Kompletní resekci bylo možno bezpečně dosáhnout u 12 pacientů. Důvodem inkompletní resekce byla ve všech třech případech blízká odpověď z jádra některého z hlavových nervů na spodině IV. mozkové komory.

Medián doby dalšího sledování po kompletní resekci tumoru během prvního zákroku byl 51 měsíců (min.–  max.; 11– 123 měsíců). Grafická recidiva onemocnění byla diagnostikována na základě pravidelných kontrol u jednoho pacienta po GTR s odstupem 38 měsíců od prvního zákroku, následně byla indikována reoperace. Nádor byl opět odstraněn radikálně a histologicky znovu klasifikován jako GII. Žádný z těchto pacientů nebyl indikován k adjuvantní radioterapii. Další recidivy onemocnění po kompletním odstranění ložiska nádoru nebyly k datu poslední kontroly zaznamenány.

Medián doby dalšího sledování tří pacientů po subtotální resekci tumoru byl 72 měsíců (min.– max.; 50– 86 měsíců). Jeden z těchto pacientů byl odeslán k adjuvantnímu ozáření zbytku nádoru v těsné blízkosti jádra VII. hlavového nervu na spodině IV. komory, který následně regredoval a v dalším sledování zůstává grafický nález po dobu 31 měsíců stacionární (obr. 1). V případě druhého pacienta s reziduem tumoru v těsné blízkosti X. hlavového nervu jsme zaznamenali zcela minimální grafickou progresi, která byla na všech následných kontrolách bez vývoje, a reoperace zatím nebyla indikována. V případě třetí pacientky, u které nebylo možné dosáhnout během prvního zákroku radikální resekci tumoru, zbytek progredoval. Reoperace byla provedena s odstupem 27 měsíců, jednalo se již o GIII, výkon byl radikální a pacientka byla odeslána k adjuvantní radioterapii dávkou 59,4 Gy (obr. 2).

Z celkového počtu 17 výkonů (z toho dvě reoperace) bylo významné zhoršení stavu s následným těžkým permanentním neurodeficitem zaznamenáno u jedné pacientky po prvním výkonu a u jednoho pacienta po reoperaci (chirurgická morbidita a mortalita –  MM v naší sérii tedy činí 12 %). V prvním případě byl pooperační průběh komplikován zakrvácením do resekční dutiny s následnou nutností revize, v druhém případě byl výkon komplikován vzduchovou embolií (pacient byl operován v poloze vsedě) a následně masivní aspirací, jež vedla k multiorgánovému selhání, kterému pacient v konečném důsledku podlehl. Nový lehký neurologický deficit v době dimise mělo sedm pacientů po prvním zákroku a jedna pacientka po reoperaci (dočasná lehká MM 47 %), trvalé postižení bylo u jedné pacientky (lehká MM chirurgie 6 %). K pooperačním chirurgickým komplikacím došlo v pěti případech, ani v jednom neměla komplikace vliv na neurologický výsledek. Kompletní přehled léčebné strategie a komplikací je uveden v tab. 2. Z pěti pacientů s hydrocefalem předoperačně byla u jednoho pacienta dočasně zavedena zevní komorová drenáž, ve všech případech stav pooperačně spontánně regredoval a zkratová operace nebyla indikována u žádného z pacientů.

V rámci literární rešerše bylo identifikováno 20 studií, jejichž přehled je v tab. 3 a 4.

Diskuze

Infratentoriální ependymomy nízkého stupně (GII) jsou v dospělé populaci řídká diagnóza. V letech 1973– 2003 statisticky významně stoupla incidence ependymomů v dospělé populaci z 0,13/ 100 000 oby-vatel/ rok na 0,27/ 100 000 obyvatel/ rok s průměrným ročním nárůstem 2,61 ± 0,83 % [12]. Podrobný rozbor souboru pacientů léčených s tímto onemocněním (GII, infratentoriální lokalizace, dospělý) a popis přirozeného průběhu vzhledem k frekvenci výskytu v literatuře chybí.

Již Cushing, Bailey a Fisher ve svých pracích z počátku minulého století naznačovali, že se jedná o „klasické chirurgické onemocnění relativně maligní svou lokalizací“, kde radikalita resekce a histologie jsou dva z hlavních faktorů, které rozhodují o dalším průběhu nemoci [13,14]. Významný pokrok v chirurgické léčbě přineslo zavedení mikroskopu do rutinní praxe, kdy poklesla morbidita operativy v zadní jámě lební o více než 50 % [15], a později elektrofyziologický monitoring, který umožnil ještě bezpečnější odstranění patologií v této oblasti [16– 19].

Princip maximální možné bezpečné chirurgické resekce jako základního kamene léčby intrakraniálních ependymomů dominuje v odborné komunitě nadále. Většina současných neurochirurgů věnuje svoji pozornost faktorům ovlivňujícím další průběh onemocnění. Výsledky jejich studií se obtížně srovnávají vzhledem k nehomogenitě zahrnutých skupin, ale i přesto se jednotně shodují v tom, že bez ohledu na věk pacienta, klinický stav před operací, intrakraniální lokalizaci (supra-/ infratentoriální) a histologický grade tumoru je právě radikalita resekce základní faktor, který významně ovlivňuje lokální kontrolu nádorového onemocnění [1,6,9,11,20– 22]. Naše pozorování do tohoto tvrzení zapadá. Z celkového počtu 15 operovaných pacientů byla radikální resekce dosažena u 12 (80 %) pacientů a subtotální resekce (STR) u tří (20 %). Recidivu jsme zaznamenali u jednoho pacienta po GTR (1/ 12 = 8 %) a u dvou pacientů po STR (2/ 3 = 67 %).

Zhodnotit celkovou bezpečnost chirurgie ependymomů není na základě dostupných literárních dat spolehlivě možné. V námi nalezených studiích devět z 20 autorů (45 %) neuvádí komplikace léčby vůbec. Morbidita a mortalita chirurgie v ostatních 11 pracích je 2,2 až 28 %, medián 8,4 %. Vždy jsou uvedeny pouze komplikace prvního zákroku. V naší sestavě jsme zaznamenali závažné zhoršení neurologického stavu ve dvou případech. U jednoho pacienta došlo ke zhoršení již po první operaci, u druhého po reoperaci. Žádný pacient nezemřel na chirurgickou komplikaci. Morbidita a mortalita naší sestavy je 1/ 15 (tj. 7 %) po prvním zákroku a celková MM chirurgie včetně reoperací je 2/ 17 (tj. 12 %). Dosažená míra komplikací tedy spadá do mezí uváděných ostatními autory.

Adjuvantní radioterapie (RT) představuje další možný krok léčby a bývá častým předmětem diskuzí. V případě ependymomů GII panuje shoda v názoru, že adjuvantní RT by měla být standard léčby u nemocných po STR [6,10,11,23].

V případě GTR se autoři stran pooperační radioterapie rozcházejí. Rogers et al ve své práci z roku 2005 tvrdí, že RT zlepšuje lokální kontrolu nemoci i po GTR (10letá kontrola progrese onemocnění v jejich sestavě byla 100 % po GTR + RT, 50 % po samotné GTR a 36 % po STR + RT) [7]. Jejich práce má z našeho pohledu dva hlavní nedostatky. Do analýzy lokální kontroly byly zahrnuty nádory typu GII i GIII a ve skupině 13 pacientů léčených GTR + RT bylo 12 dětí (věk pod 18 let). Mirzadeh et al hodnotí pouze GII ependymomy v zadní jámě u dospělých. Autoři tvrdí, že interval lokální kontroly je lepší ve skupině GTR + RT ve srovnání s pouze GTR (PFS ve skupině GTR + RT byl 9,0 ± 4,6 let a ve skupině pouze GTR 6,8 ± 3,0 let) [8]. Reni et al ve své sestavě pacientů do analýzy výsledků léčby zahrnuli dospělé nemocné s histologicky verifikovaným ependymomem GII i GIII, supra- i infratentoriální lokalizace, Ferrante et al publikovali sestavu, jež obsahovala dospělé i děti s ependymomem GII i GIII, z lokalizací se zaměřili pouze na tumory infratentoriální. Reni i Ferrante pak v rámci retrospektivní analýzy společně srovnávali ozářené a neozářené pacienty. Bohužel ani jedna z prací neuvádí kompletní charakteristiky obou skupin a omezují se pouze na tvrzení, že následná radioterapie po maximální možné bezpečné chirurgické resekci je spojena s delším celkovým přežitím pacientů [1,24].

Na druhé straně jsou práce, jejichž autoři následnou radioterapii po chirurgické léčbě GII ependymomů nepokládají za přínosnou. Metellus a Kawabata a spoluautoři se shodují v pozorování, že v jejich sestavách pacientů po kompletní resekci nádoru adjuvantní ozáření nepřispělo k prodloužení intervalu lokální kontroly nádorového onemocnění. Metellus et al popisují PFS po pěti a 10 letech u ozářených pacientů po GTR srovnatelný s PFS u pacientů po GTR neozářených. V celé sestavě potom demonstruje efekt RT po STR. Pěti- a 10letý PFS v sestavě Kawabaty byl 54 % a 48 % u ozářených pacientů, u nemocných bez další léčby to bylo 47 % a 39 % [6,11]. Žádný z této dvojice autorů ve srovnávaných skupinách zvlášť nediferencuje dětské a dospělé pacienty ani supra- a infratentoriální lokalizaci ependymomů.

Významný efekt adjuvantní radioterapie na lokální kontrolu nádorového onemocnění a délku přežití nemocných po chirurgické intervenci nepotvrdili ani jiní autoři, kteří se ve svých publikacích kromě věku, anatomické lokalizace a výsledků histopatologického rozboru rozhodli v jednotlivých skupinách nespecifikovat ani rozsah resekce [9,21,25].

Význam stereotaktické radiochirurgie je v léčbě ependymomů spíše okrajový. Stauder et al [26] obhajují užití radiochirurgie u pacientů s lokální recidivou, kteří podstoupili předchozí léčbu. V jejich skupině 25 pacientů sice prokázali dobrou lokální kontrolu onemocnění, nicméně u 27 % pacientů zaznamenali vzdálenou progresi onemocnění, navíc u 8 % pacientů vznikla symptomatická poradiační nekróza. Kano et al [27] z Pittsburské radiochirurgické skupiny na základě analýzy sestavy 39 pacientů považují radiochirurgii za další léčebnou metodu pro pacienty s reziduálním či rekurentním onemocněním, u nichž chirurgie a radioterapie selhaly.

Na našem pracovišti je u GII ependymomů IV. komory u dospělých následná radioterapie rezervována pro pacienty po STR s recidivujícím onemocněním po opakované resekci. Pokud nelze nádor opakovaně resekovat, je indikována samostatně radioterapie. Následné ozáření bylo indikováno celkem u dvou pacientů, v jednom případě u pacienta po STR (zde byla důvodem vyšší mitotická aktivita ve vzorku) a v jednom případě po reoperaci.

Důležitým faktorem pro délku celkového přežití a délku intervalu lokální kontroly onemocnění po operaci je dále histologický stupeň onemocnění. Lepší prognóza byla prokázána u pacientů s tumorem nízkého stupně (pětileté přežití nízkostupňový vs vysokostupňový tumor = 87 vs 27 %), a to jak ve skupině dětí, tak i dospělých s ependymomem bez ohledu na lokalizaci a adjuvantní terapii [5,10,11,21,22,24,28– 30].

V dospělé populaci jsou ependymomy nejčastěji lokalizovány v míše (64 % případů všech) [12], kde se kontrola onemocnění po kompletní resekci blíží 100 %. Zde je také nejčastěji diagnostikován typ myxopapilární (GI), který je ve srovnání histologických typů nejbenignější (pětileté přežití myxopalilární ependymom vs ostatní histologické typy = 100 vs 76 %) [29,30]. V českém písemnictví se ependymomům krční a horní hrudní míchy věnovali v roce 2007 Buchvald et al [31]. Ti na sestavě osmi pacientů demonstrovali excelentní chirurgické výsledky a zároveň trvanlivost chirurgického řešení, kdy po kompletní resekci po více než dvou letech nezaznamenali jedinou recidivu onemocnění. Z intrakraniálních nádorů mají pak lepší prognózu pacienti s tumorem infratentoriální lokalizace [1,2,6,20,21,28]. Zřejmým vysvětlením je, že proporce nádorů nižšího stupně (GII) je v této lokalizace vyšší (GII supra vs GII infra = 19 vs 81 %) [5], a ve srovnání radikality resekce je právě zde častěji dosaženo kompletního odstranění tumoru (GTR supra vs GTR infra = 50 vs 62 %) [5].

Věk v době diagnózy je další důležitý prediktor výsledku léčby. Ukazuje se, že dětští pacienti mají ve srovnání s dospělými celkově horší prognózu. Průměrně pětileté přežití ve věkové skupině pod 18 let je 57 % [32], v dospělé populaci pak průměrně 85 % [5]. Nejmladší děti ve věku 0– 4 let, které tvoří více než polovinu všech nemocných s diagnostikovaným ependymomem v dětské populaci, mají vůbec nejhorší prognózu s průměrným pětiletým přežitím 46 % [32,33]. Dále stoupající věk je pak asociován s delším celkovým přežitím a dětští pacienti ve věku 16– 18 let (9 % všech případů onemocnění) mají pravděpodobnost pětiletého přežití 77 % [20,25,34]. Důvodem je častější výskyt vyššího stupně onemocnění u dětí (19 % všech diagnostikovaných s ependymomem ve věkové kategorii pod 18 let vs 9 % v kategorii nad 18 let) [12]. V dospělé populaci pak dopadají mladší pacienti lépe. Věková hranice zde však není jednoznačně určena. Metellus et al ve své analýze zvolili 55 let (pětileté přežití pacientů 55 let vs ≥ 55 let bylo 89 vs 76 %) a Reni et al 40 let (pětileté přežití pacientů 40 let vs ≥ 40 let bylo 74 vs 56 %) [1,5].

Závěr

Ependymomy IV. komory u dospělých jsou klasické chirurgické onemocnění. Na základě našich zkušeností a po analýze literatury jsme nenašli jasný důkaz, že po GTR je u těchto pacientů adjuvantní radioterapie racionální indikací. Adjuvantní radioterapie by měla být rezervována pro případy subtotální resekce s následnou progresí rezidua tumoru a reoperace.

MUDr. RNDr. Ondřej Bradáč

Neurochirurgická klinika

1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

U Vojenské Nemocnice 1200

169 02 Praha 6

e-mail: ondrej.bradac@uvn.cz

Přijato k recenzi: 24. 6. 2014

Přijato do tisku: 11. 8. 2014

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.