Budesonid v léčbě idiopatických střevních zánětů

Zavedení systémových glukokortikoidů do terapie idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease) v polovině 50. let minulého století vedlo k zásadnímu zlepšení prognózy pacientů s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis). Původní vysoká úmrtnost nemocných s akutní těžkou UC, která přesahovala na počátku 50. let hodnotu 30 %, se díky změnám v terapii a komplexní léčbě postupně snižovala až na současnou hodnotu hluboko pod 1 % [1]. V roce 1955 publikovali Truelove a Witts výsledky první randomizované, placebem kontrolované studie v gastroenterologii vůbec, která byla zaměřena na účinnost intravenózně podávaného kortisonu 100 mg denně oproti placebu u nemocných s těžkou formou UC. Po 6 týdnech léčby bylo 43,1 % v léčené skupině s kortisonem v remisi oproti 15,8 % pacientů, kteří dostávali placebo [2]. Od té doby se glukokortikoidy staly hlavní léčebnou modalitou u UC a od počátku 70. let 20. století také u Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease). V průběhu dalších dvou desetiletí se však potvrdilo, že systémově působící glukokortikoidy mají velmi početné a závažné vedlejší účinky závislé na velikosti dávky a protrahovaném podávání léčby, zpravidla delším než 3 měsíce. Bohužel se ukázalo, že glukokortikoidy nejsou efektivní v udržení dlouhodobé remise CD ani UC. Navíc na konci 80. let minulého století byla otřesena do té doby suverénní pozice systémových glukokortikoidů jako medikamentózního „panacea“ v léčbě CD, když francouzská skupina GETAIDE prokázala, že dávka prednisolonu 1 mg/kg sice vedla u 93 % pacientů během 7 týdnů do klinické remise, avšak jen 13 % těchto pacientů vykazovalo zároveň klinic­- kou (symptomatickou) a endoskopickou úpravu stavu. U ostatních nemocných, kteří byli exponováni vysokodávkované terapii systémovými glukokortikoidy, byl endoskopický nález nezměněn (71 %), nebo dokonce horší (16 %) v porovnání s výchozím stavem [3]. Ukázalo se, že glukokortikoidy mají u CD především symptomatický efekt, avšak vliv na zhojení slizničních vředů je významně nižší.

Protizánětlivý účinek glukokortikoidů je komplexní povahy a zahrnuje přímé ovlivnění imunokompetentních buněk, které jsou účastníky a zároveň hlavními hybateli probíhajícího zánětu. Předpokládá se, že hlavní protizánětlivý efekt je zprostředkován vazbou na nitrobuněčný glukokortikoidní receptor s následnou inhibicí aktivity transkripčního faktoru NF-kB, což vede ke snížení trans­kripce genů řídících tvorbu prozánětlivých cytokinů.

Systémové glukokortikoidy s preferenčním lokálním účinkem ve sliznici střeva (topické glukokortikoidy – budesonid, beclomethason) byly do terapie idiopatických střevních zánětů (CD) zavedeny v polovině 90. let minulého století. Jejich hlavní devizou jsou mimořádné farmakokinetické vlastnosti v podobě vysokého tzv. first pass efektu. Jedná se o to, že po vstřebání z trávicí trubice se dostává budesonid do portálního oběhu a při prvním průchodu játry je téměř zcela (minimálně z 90 %) odbourán, resp. konvertován na neúčinný metabolit. Důsledkem toho je velmi omezená bio­logická systémová dostupnost aktivního léčiva, která minimalizuje výskyt „glukokortikoidních“ nežádoucích účinků. Významnou farmakodynamickou vlastností budesonidu je vysoká afinita ke glukokortikoidnímu receptoru, který se vyskytuje v cytoplazmě všech savčích buněk. V porovnání s hydrokortisonem má afinitu k receptoru více než 200násobnou a v porovnání s prednisonem asi 15násobnou [4]. Od počátku se budesonid využíval v podobě pelet z enterosolventního pH-dependentního obalu, který zajištoval uvolnění účinné látky v oblasti distálního ilea a pravého tračníku, kde pH střevního obsahu dosahuje hodnot od 6 do 8, nebo v podobě lékovky, ze které se postupně budesonid uvolňuje z mikrogranulí obalených ethylcelulózou (CIR – controll ileal release) a enterosolventním obalem. V preparátu Budenofalk je využit jako obal Eudragit L umožňující uvolnění budesonidu při pH 6,4 (acidorezistentní a pH-dependentní obal); v preparátu Entocort CIR je uvolnění budesonidu z lékovky zajištěno při pH 5,5. V posledních letech se také využívá granulát s obsahem 9 mg budesonidu v jednom sáčku (preparát Budenofalk-Uno), ve kterém je budesonid obalen pH-dependentní pryskyřicí (Eudragit RL, resp. Eudragit RS) umožňující postupné uvolnění v distálním tenkém střevě a pravém tračníku. Entocort CIR i Budenofalk cps se dávkují 3 kapsle najednou (9 mg) obvykle po ránu, dávku je možné během dne rozdělit i na 3× denně 1 kapsle (à 3 mg). Budenofalk 3 mg cps je také v lékové formě tobolek. Dávkovat lze 3× 1 cps nebo jednorázově 3 cps ráno. V posledních letech se častěji využívají také lékovky s granulátem podávané jednou denně 9 mg (Budenofalk-Uno sachet). Důvodem je snaha minimalizovat více denních dávek léku s cílem zvýšit adherenci pacientů k nastavené terapii. V kontrolovaných klinických zkouškách byla potvrzena vyšší efektivita budesonidu v porovnání s placebem u nemocných s mírnou až středně závažnou formou CS [5]. Farmaceutická úprava lékovky dává předpoklad uvolnění účinné látky v jejunu nebo v orálním ileu v případě léku Entocort CIR a v distálním ileu, případně v pravém tračníku u přípravku Budenofalk.

Více než 20 let je budesonid využíván v klinické praxi u mírně až středně aktivní CD v ileokolické lokalizaci jako první terapeutická volba. Protizánětlivý efekt budesonidu je ekvipotentní dávce cca 20 mg prednisonu. Pro srovnání efektivity budesonidu a mesalazinu u této formy nemoci není jednoznačná evidence. Starší studie z poloviny 90. let potvrdila jednoznačně lepší efekt budesonidu než 4 g mesalazinu v indukční dávce po dobu 8 týdnů, nicméně recentnější práce z roku 2011 ukázala podobou efektivitu 9 mg budesonidu jako 4,8 g mesalazinu [6,7]. Ani u glukokortikoidů s topickým účinkem nebyl potvrzen jednoznačně pozitivní efekt při dlouhodobém podávání k udržení remise. V porovnání s placebem prodlužuje budesonid pouze délku doby do relapsu, v dávce 6 mg denně o 60 dní a v dávce 3 mg denně o 30 dní v porovnání s placebem [8].

V roce 2016 byl na český trh uveden preparát s obsahem budesonidu, který je indikován k terapii pacientů s UC s mírnou až střední aktivitou, označovaný jako MMX-budesonid, farmaceutická úprava zprostředkovává uvolnění účinné látky až v tlustém střevě. Mikrogranule obsahující budesonid jsou upevněny do hmoty vytvořené z hydrofilních a hydrofobních komponent. V průběhu pasáže tenkým střevem se nosná hmota lékovky změní v gel, ze kterého se pomalu a postupně uvolňuje léčivo tak, že maximální uvolnění je dosahováno až v tlustém střevě. V kontrolovaných klinických zkouškách se ukázalo, že dávka MMX-budesonidu 9 mg 1× denně po dobu 8 týdnů je u pacientů s UC s mírným až středně závažným zánětem významně účinnější v dosažení remise v porovnání s placebem [9]. Pozitivní zkušenosti s MMX-budesonidem u nemocných s UC byly již referovány z domácích pracovišť, kde u řady pacientů byla terapie využívána za hranicí délky 2 měsíců, a to s dobrým efektem a s minimálními vedlejšími  účinky [10].

Vedle perorální léčby je u nemocných s UC ohraničenou na oblast rekta, resp. rektosigmatu využívána také lokální terapie topickými glukokortikoidy. K rektálnímu podání se využívá budesonid (2 mg) ve formě vodných nálevů nebo v podobě rektální pěny (Budenofalk rektální pěna). Protizánětlivá účinnost je u obou lékových forem v rektální aplikaci srovnatelná. Odlišná je distribuce podávané aplikační formy. Rektální pěna dosahuje maximálně do 20–30 cm, vodný roztok klyzmatu podstatně výše, a to až do oblasti orálního sigmatu. Druhým rozdílem je, že rektální pěna je mnohem lépe tolerována zvláště u nemocných s dlouhotrvajícím zánětem postihujícím rektum, kde je snížená elasticita rektální stěny, a má větší dráždivost na střevní obsah [11].

Mikroskopické kolitidy, které jsou někdy z širšího pohledu řazeny rovněž mezi idiopatické střevní záněty, reprezentují chorobné entity označované jako kolagenní a lymfocytární kolitida, event. smíšený typ. Ukázalo se, že nej­efektivnější léčbu pro navození symptomatické remise a také pro dlouhodobou udržovací terapii představuje budesonid. Jeho efekt v indukční fázi léčby byl potvrzen v několika kontrolovaných klinických zkouškách. Vedle symptomatického zlepšení po indukční fázi léčby po dobu 6–8 týdnů v dávce 9 mg denně bylo v souhrnné analýze dosaženo u 81 % pacientů významného klinického zlepšení a u 70 % pacientů došlo ke zlepšení nebo normalizaci histologického nálezu. Obvyklá udržovací dlouhodobá dávka je 6 mg denně, která je prokazatelně efektivní v udržení klinické a histologické remise nemoci [12].

Početné a potenciálně závažné nežádoucí účinky jsou hlavním limitujícím faktorem pro dlouhodobé použití systémově účinných glukokortikoidů v terapii střevních zánětů. Nízká bio­logická systémová dostupnost budesonidu je spojena s významně nižším výskytem nežádoucích efektů této terapie. Výjimečně se mohou objevit lehčí vedlejší účinky léčby, jako je výsev akné nebo intermitentní bolesti hlavy či nespavost. Opakovaně bylo potvrzeno, že u ně­kte­rých pacientů může dojít k určitému útlumu hypofýzo-adrenální osy, nicméně v porovnání s efektem systémově působících glukokortikoidů jde o efekt velmi malý a klinicky nevýznamný, proto je možné, vyžaduje-li to klinický stav, terapii budesonidem náhle ukončit. Při dlouhodobém podání budesonidu se u ně­kte­rých nemocných mohou objevit atrofie kůže a kožních adnex. Naproti tomu nebyl potvrzen negativní vliv budesonidu na metabolizmus kostní tkáně a dlouhodobá terapie nebyla spojena s vyšším rizikem fraktur ani vznikem osteopenie nebo osteoporózy [10,13].

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz