Primární biliární cholangitida – zacíleno na farnesoidní X receptor

Podle literárních údajů má 25–50 % pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC) nedostatečnou bio­chemickou odpověď na prvoliniovou léčbu kyselinou ursodeoxycholovou. Přetrvávající zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy (ALP) anebo bilirubinu pro ně znamenají horší prognózu.

Satelitní sympozium v rámci International Liver Congress 2020 Digital, které bylo podpořeno společností Intercept, nabídlo evidenci dlouhodobých výsledků z druholiniové léčby primární biliární cholangitidy (PBC) kyselinou obeticholovou v reálné klinické praxi – a dalo hlouběji nahlédnout i do nových poznatků ze studia osy játra/střevo a významu agonismu farnesoidního X receptoru (FXR).

Kyselina obeticholová, jak připomněl prof. David Jones z Newcastle University ve Velké Británii, je selektivní, silný agonista nukleárního receptoru FXR, který je ve velké míře exprimován v játrech a střevu. Dostupná data potvrzují, že FXR je klíčovým regulátorem tří vzájemně souvisejících signálních drah zúčastněných na rozvoji cholestatických onemocnění, včetně PBC:

dráhy žlučových kyselin – aktivací FXR se snižuje intracelulární koncentrace žlučových kyselin v hepatocytech potlačením syntézy de novo z cholesterolu, zvýšením transportu žlučových kyselin z hepatocytů a také snížením jejich absorpce, resp. zpětného vychytávání;

dráhy zánětu – aktivace FXR má na ně inhibiční efekt v játrech i ve střevě;

fibrotické dráhy – aktivace FXR inhibuje aktivitu jaterních hvězdicových buněk (dříve Itovy buňky nebo lipocyty) a snižuje produkci fibrotické tkáně, tím inhibuje progresi fibrózy a potenciálně zlepšuje i již existující fibrózu.

Třikrát z reálné klinické praxe

Aktuálně platná guidelines (EASL), která shrnul prof. Jones (schéma 1), doporučují, aby všichni pacienti s PBC byli na počátku léčby kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) i v průběhu dalšího sledování hodnoceni z hlediska rizika progrese svého onemocnění. Klíčovými ukazateli jsou sérové koncentrace bilirubinu, alkalické fosfatázy (ALP), aspartát trans­aminázy (AST) a albuminu, dále počet krevních destiček a také elastografie. „Samozřejmě je třeba zvažovat i ukazatele individuálního rizika, včetně věku – je známo, že riziko progrese je vyšší u mladších pacientů,“ připomněl prof. Jones.

V praxi jde podle prof. Jonese o identifikaci pacientů, kteří nedosáhli dostatečné bio­chemické odpovědi vyjádřené hodnotami koncentrace ALP anebo bilirubinu po 12 měsících léčby UDCA. U nich je doporučeno přejít na druhou linii léčby kyselinou obeticholovou – buď v kombinaci s pokračující UDCA, nebo v monoterapii v případě intolerance UDCA.

Profesor Jones v této souvislosti prezentoval data z již více než pětiletého prodlouženého sledování pacientů s PBC ze studií s kyselinou obeticholovou, ze kterých vyplývá, že terapeutický účinek v podobě snížení ALP a bilirubinu byl stabilně udržen po celou dobu. Podíl pacientů, kteří odpovídali na léčbu na začátku a po více než 5 letech sledování, zůstává podobný, setrvale stabilní je i snášenlivost kyseliny obeticholové v čase, bez identifikace nových nežádoucích účinků či jejich frekvence.

Španělská/portugalská kohorta – jakou roli hrají triglyceridy?

Na bio­chemickou odpověď v druhé linii léčby PBC, míru pacientů, kteří jí dosáhli, i na zlepšení skóre GLOBE a UK-PBC se jako na své primární cíle zaměřila kohortová studie, kterou představil prof. Conrado Fernández Rodriguez z Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Španělsko.

Zahrnula 125 pacientů s nedostatečnou odpovědí na UDCA z 19 center (15 španělských, 4 portugalských), z nichž bylo pět vyřazeno pro pokročilou jaterní fibrózu, tři z důvodu transplantace jater a dva vypadli ze sledování. Ze zbylých 115 vhodných pacientů pro léčbu kyselinou obeticholovou jich dokončilo minimálně 12měsíční terapii 71. Medián jejich věku činil 55 let, medián doby od dia­gnózy PBC 9 let, z 97 % se jednalo o ženy. Mezi pacienty s jaterní fibrózou, jichž byla přibližně čtvrtina, mělo 20 % Child-Pugh skóre B7 nebo B8 a 50 % mělo jícnové varixy přítomné na začátku sledování. Byla povolena předchozí či aktuální off-label léčba fibráty.

Po 12 měsících léčby kyselinou obeticholovou došlo ke statisticky významnému snížení jak ALP (p < 0,001), tak celkového bilirubinu (p = 0,028). Kompletní odpovědi podle kritérií Paris II (ALP < 1,5 ULN a bilirubin < 1 mg/dl) dosáhlo v celé kohortě 21 % a podle kritérií POISE (ALP < 1,67 ULN, celkový bilirubin ≤ ULN a pokles ALP o ≥ 15 % oproti výchozí hodnotě) 32,4 %. Nižší výchozí hodnoty ALP a bilirubinu byly spojeny s lepší odpovědí – stejně jako překvapivě i vyšší vstupní koncentrace triglyceridů. Prof. Rodriguez uvedl, že pro to zatím není uspokojivé vysvětlení. „Původně jsme se domnívali, že je to ukazatel spojený s věkem, protože u starších osob jsou hladiny triglyceridů obvykle vyšší. Když jsme ale do multivariační analýzy zahrnuli i věk jako další z ukazatelů, role vyšší koncentrace triglyceridů zůstávala nezávisle na něm stále signifikantní. Vyšší věk tedy příčinou pozorovaného jevu není.“

Trend poklesu ALP, bilirubinu, alaninaminotransferázy (ALT) i aspartát­aminotransferázy (AST) oproti výchozí hodnotě byl pozorován i ve skupině pacientů, kteří léčebné odpovědi podle kritérií Paris II nedosáhli. Prof. Rodriguez v této souvislosti upozornil, že dichotomní kritéria evidentně nemusejí být schopna zachytit plné spektrum léčebných odpovědí a že v klinické praxi by se hodnocení sice mělo opírat o ALP a bilirubin, ale nemělo by se omezovat pouze na ně.

S kyselinou obeticholovou bylo u pacientů s PBC ze španělské/portugalské real-world kohorty dosaženo i signifikantního zlepšení skóre GLOBE a UK-PBC a došlo ke stabilizaci jaterní cirhózy, i když druhou tranzientní elastografii absolvovalo v průběhu roku jen 33 pacientů.

Nežádoucí účinky léčby zaznamenalo 35 % pacientů – byly převážně mírné a nevedly k vysazení léčby, nejčastěji se jednalo o svědění. Většina pacientů s pruritem však uváděla obtíže již vstupně na začátku sledování, případů de novo bylo jen kolem 13 %. U 7 % pacientů došlo v průběhu sledování k dekompenzaci cirhózy a 6 % (sedm pacientů) podstoupilo transplantaci jater.

Italská kohorta – specifický protizánětlivý účinek u PBC-AIH?

Profesor Umberto Vespasiani Gentilucci z Università Campus Bio-Medico, Řím, Itálie, prezentoval výsledky italské kohorty z reálné klinické praxe, která obsáhla pacienty z italského registru PBC a registrů CLEO (Italské asociace nemocničních hepatologů) a AIGO (Italské asociace nemocničních gastroenterologů a hepatologů). Z celkem 311 pacientů bylo vybráno 191, kteří mezi zářím 2017 a únorem 2020 užili alespoň jednu dávku kyseliny obeticholové a splnili podmínku minimálně 12měsíčního sledování.

Byl povolen překryv PBH s autoimunitní hepatitidou (AIH; histologicky potvrzenou a stabilní po min. 6měsíční léčbě imunosupresivy), jednalo se o 15 % zařazených pacientů, a také s jaterní cirhózou (32 %). Vyřazeni naopak byli nemocní, kteří se v minulosti již zúčastnili studie s kyselinou obeticholovou, a ti, kteří užívali off-label fibráty méně než 6 měsíců před kyselinou obeticholovou.

Primárním cílem byla bio­chemická odpověď podle kritérií POISE v 6. a 12. měsíci léčby kyselinou obeticholovou. Sekundárními cíli byly změny ALP, gamaglutamyltransferázy (GGT), ALT, AST a celkového bilirubinu ve stejných intervalech. Primárním bezpečnostním cílem pak bylo hodnocení pruritu a popis de novo závažných nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby.

Primárního cíle v celé ITT (intention to treat) populaci (užití alespoň jedné dávky kyseliny obeticholové) dosáhlo po 6 měsících 34 % a po 12 měsících 42,9 % pacientů. V populaci per protocol (s kompletními daty po 6. a 12. měsíci léčby) se jednalo o 37,4 %, resp. 51,9 %.

Pokud jde o sekundární cíle, pokles ALP, ALT a celkového bilirubinu byl signifikantní jak v 6., tak ve 12. měsíci. Maxima bylo dosaženo po 12 měsících – medián poklesu ALP i ALT o 30 % a bilirubinu cca o 10 %.

„Po šesti měsících jsme pozorovali signifikantně vyšší pokles ALT u pacientů s overlapem PBC-AIH oproti těm s „čistou“ PBC – tento protizánětlivý účinek kyseliny obeticholové specifický pro danou podskupinu nemocných si zasluhuje další studium,“ uvedl prof. Gentilucci.

Pacienti s cirhózou i bez cirhózy měli při léčbě kyselinou obeticholovou srovnatelnou bio­logickou odpověď, ale cirhotičtí pacienti častěji přerušili léčbu pro nežádoucí účinky, hlavním důvodem byl pruritus. Prof. Gentilucci v této souvislosti zdůraznil nutnost pečlivého výběru pacientů před samotnou léčbou spolu s citlivou volbou dávky, její titrací a pečlivým sledováním po celou dobu léčby. „Konkrétně pacienti s jaterní cirhózou Child-Pugh B a C by měli začínat na 5 mg kyseliny obeticholové týdně a mohou být titrováni až do max. 10 mg dvakrát týdně. Rychlý management nežádoucích účinků je u pacientů s cirhózou zárukou snížení míry výskytu přerušení léčby a zvýšení její účinnosti,“ konstatoval prof. Gentilucci.

Britská kohorta – zanedbávaný management pruritu

Doktor Palak Trivedi z University of Birmingham, Velká Británie, shromáždil data čtrnácti center o 457 pacientech s druhou linií léčby PBC, z toho 348 bylo léčeno kyselinou obeticholovou a 109 off-label fibráty. Jejich střední věk v době dia­gnózy byl 47 let a v době zahájení druholiniové léčby 55 let, 87 % bylo předléčeno UDCA a 54 % uvádělo vstupně pruritus. „Za povšimnutí stojí, že věk v době dia­gnózy byl výrazně nižší, než bývá obvykle uváděno. Svědčí to o tom, že mladší věk je nezávislým prediktorem vyššího rizika u PBC. Medián věku zahájení léčby druhé linie zase svědčí o přibližně sedmiletém zpoždění, což je z hlediska prognózy pacientů také špatně,“ uvedl dr. Trivedi.

V průběhu 12 měsíců léčby kyselinou obeticholovou došlo k signifikantnímu snížení ALP a ALT. Mezi 3. a 6. měsícem byla pozorována fáze plató bez výraznějších změn, což podporuje doporučení po 6 měsících upravit dávkování, protože pro ty, kdo tolerují vyšší dávku, to znamená možnost dalšího zlepšení bio­chemických parametrů. „Bohužel jsme nezaznamenali signifikantní zlepšení celkového bilirubinu. Ale i v podskupině vysoce rizikových pacientů s bilirubinemií před zahájením terapie došlo k signifikantnímu snížení ALP,“ konstatoval  dr. Trivedi.

Pokud jde o bezpečnost, naprostá většina (193 pacientů) byla schopna dokončit 12měsíční léčbu, někteří v současné době vstoupili již do druhého či třetího roku. Na druhé straně 79 pacientů z důvodů nežádoucích účinků ukončilo druholiniovou léčbu dříve. Nejčastějším důvodem byl pruritus, který vstupně uvádělo 189 pacientů, ale jen 133 z nich mělo adekvátní antipruritickou terapii. To podle dr. Trivediho bohužel odráží nejen britskou praxi, ale pravděpodobně i praxi v dalších zemích – bez ohledu na to, že pruritus je nežádoucí účinek, který má největší dopad na kvalitu života, významné části pacientů není nabídnuta žádná jeho terapie.

Podle doporučení EASL je jediným registrovaným antipruritikem u PBC v první i druhé linii léčby sekvestrant žlučových kyselin cholestyramin, ve sledované kohortě jej však užívalo jen 53 pacientů. Ve druhé linii jsou ještě off-label uváděny rifampicin, gabapentin, naltrexon a sertralin. Ve vztahu k jejich užívání panuje mezi lékaři spíše zdrženlivost s ohledem na možnou hepatotoxicitu, i když podle posledních přezkumů provedených v centrech v Birminghamu a Miami, na něž dr. Trivedi odkázal, se zdá, že konkrétně rifampicin není co do rizika hepatotoxicity horší než řada jiných léků běžně užívaných u hepatologických pacientů.

Stejně jako jeho předřečníci zdůraznil nutnost správného dávkování kyseliny obeticholové a jeho titrace pro udržení pacientů na léčbě. U těch nejrizikovějších, v pokročilém stadiu onemocnění a se závažnými nežádoucímu účinky pak doporučil těsnou spolupráci ošetřujících hepatologů s transplantačním centrem, aby byla v dostatečném předstihu zajištěna další péče, až její potřeba  nastane.

Ing. Kateřina Michnová

redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie

katerina.michnova@carecomm.cz