Souhrn

Jaterní cirhóza je závažným stavem, který výrazně zkracuje život nemocného. Prognóza je většinou limitována komplikacemi portální hypertenze, která je nevyhnutelným důsledkem jaterní cirhózy. Výše portální hypertenze je prognostickým faktorem dekompenzace cirhózy, krvácení z jícnových varixů i samotné mortality pacientů s cirhózou. V hodnocení portální hypertenze se používá metoda měření jaterního žilního tlakového gradientu (HVPG – Hepatic Venous Pressure Gradient). Měření HVPG se v klinické praxi využívá při: diagnostice portální hypertenze; zjištění prognózy pacientů s jaterní cirhózou, stanovení či změně léčebného postupu v prevenci krvácení z jícnových varixů a při stanovení postupu v léčbě akutního krvácení z varixů. Snížení HVPG pod 12 mm Hg či o 20 % oproti výchozí hodnotě při léčbě betablokátory významně sníží riziko krvácení z varixů i dalších komplikací portální hypertenze. Hodnota HVPG vyšší než 20 mm Hg je spojena s vysokým rizikem recidivy krvácení z jícnových varixů a může posloužit v rozhodování o časném TIPS. Měření HVPG je sice invazivní, ale jednoduchá, reprodukovatelná a poměrně bezpečná katetrizační metoda s minimem komplikací. Nejčastější komplikací v širším pojetí je nesprávná interpretace naměřených hodnot. Měření HVPG by mělo být rutinní metodou v centrech specializovaných na léčbu pacientů s jaterními chorobami.

Klíčová slova:
cirhóza – portosystémový tlakový gradient – krvácení z jícnových varixů – portální hypertenze

Cirhóza jater vzniká postupným vývojem chronického jaterního onemocnění, jehož důsledkem je přestavba lobulární a vaskulární architektury v cirhotické uzly [1]. Nevyhnutelnou součástí jaterní cirhózy je přítomnost portální hypertenze, která je odpovědná za většinu život ohrožujících komplikací samotné cirhózy. Mezi tyto komplikace patří především vývoj jícnových a žaludečních varixů a krvácení z nich, ascites a hepatorenální syndrom [2].

Portální hypertenze je definována jako zvýšení tlakového rozdílu mezi portální žilou a systémovým žilním řečištěm. Portální hypertenzi lze přesně objektivizovat pouze invazivním měřením tlaku v portální žíle a v jaterní žíle. Přímé měření tlaku v portální žíle je však příliš invazivní a navíc neposkytuje informaci o skutečném tlakovém gra­dientu ve vztahu k systémovému žilnímu oběhu – absolutní hodnota krevního tlaku v portální žíle neříká nic o portální hypertenzi, pokud současně neznáme hodnotu tlaku v jaterní či dolní duté žíle. Například u pacienta s pravostranným srdečním městnáním může tlak v portální žíle dosahovat zdánlivě abnormálně vysokých hodnot, ale tlakový rozdíl bude normální vzhledem ke zvýšenému tlaku v pravé síni a velkých žilách.

Proto se k hodnocení výše portální hypertenze využívá metoda nepřímého měření přeneseného portálního tlaku při katetrizaci jaterních žil, která umožní i současné změření tlaku ve volné jaterní žíle. Metoda nepřímého měření přeneseného portálního tlaku prostřednictvím zaklínění katétru v periferii jaterní žíly byla poprvé popsána před 60 lety [3]. Teprve v posledním desetiletí se však tato metoda dostává do běžné klinické praxe. Touto metodou měříme tlak v jaterních sinusoidách, který jak u zdravých jater, tak u většiny pacientů s jaterními chorobami odpovídá tlaku v portální žíle. Pouze u nemocí spojených s presinusoidální portální hypertenzí (např. schistozomiáza, primární biliární cirhóza) je tlak v sinusoidách podstatně nižší než v portální žíle, a tím měření tlaku v zaklínění neodpovídá portálnímu tlaku. U většiny pacientů s jaterní cirhózou etylické či virové etiologie se však můžeme na nepřímé měření tlaku v portální žíle spolehnout [4].

Tlak ve volné jaterní žíle označujeme FHVP (Free Hepatic Venous Pressure – volný tlak v jaterní žíle) a tlak v zaklínění WHVP (Wedged Hepatic Venous Pressure – tlak v zaklínění jaterní žíly). Rozdíl těchto dvou hodnot označujeme jako HVPG (Hepatic Venous Pressure Gradient – tlakový gradient z jaterní žíly). U většiny pacientů s jaterní cirhózou odpovídá HVPG skutečnému tlakovému rozdílu mezi portální žilou a systémovým žilním řečištěm.

HVPG u zdravého člověka nepřesahuje 4–5 mm Hg, hodnoty přesahující tuto hranici odpovídají portální hypertenzi. Jícnové varixy se začínají tvořit při hodnotách HVPG kolem 10 mm Hg a tato hodnota také definuje přítomnost klinicky významné portální hyper­tenze [5]. Další mezní hodnotou HVPG je 12 mm Hg – riziko krvácení z jícnových varixů souvisí právě s touto ­hodnotou [6].

Metoda katetrizace jaterních žil je sice invazivní vyšetření, jeho komplikace jsou však poměrně malé. Nejrizikovějším místem je punkce centrální žíly (vena jugularis, subclavia či femoralis). V souvislosti s manipulací s katétrem v oblasti pravé síně se mohou objevit srdeční arytmie, ty se však téměř vždy upraví po vytažení či upravení polohy katétru. Nelze ani vyloučit alergickou reakci na podání kontrastní látky.

Základní podmínkou správného měření HVPG je dodržení standardního postupu [7]. Výkon se provádí pod ­skiaskopickou kontrolou u pacienta po nočním lačnění v poloze na zádech. Po punkci centrální žíly a implantaci zavaděče (obr. 1) zasuneme do žilního řečiště katétr, který zavedeme do jaterní žíly (pravé či střední) a změříme tlak ve volné jaterní žíle – FHVP (obr. 2). Ke změření WHVP (obr. 3) se často používala metoda se zaklíněním katétru v periferii jaterní žíly; lépe je však využít balonkový katétr, který v jaterní žíle nafoukneme tak, aby se kompletně uzavřela. Sinusoidální tlak tak měříme z větší oblasti než při pouhém „zaklínění“ v periferii a výsledek měření je spolehlivější [8]. Pozici v zaklínění lze ověřit aplikací malého množství kontrastní látky do katétru. Měření HVPG provádíme s pomocí tlakového snímače napojeného na monitorovací systém vybavený modulem pro vyšetření invazivního krevního tlaku. Snímač musí být kalibrován na hodnoty žilního krevního tlaku a kalibraci musíme provádět před každým měřením. Samotné odečítání hodnot tlaku (FHVP či WHVP) provádíme až po dostatečném ustálení křivky a opakujeme nejméně třikrát. Výsledná hodnota je aritmetickým průměrem naměřených hodnot. Křivku bychom měli zaznamenávat na papír.

Limitace metody: Vyšetření HVPG je poměrně snadnou metodou za ideálních podmínek. Je třeba si však uvědomit, že při hodnocení účinnosti léčby betablokátory rozhoduje často rozdíl jen 1 mm Hg a špatný odečet hodnoty z monitoru může zkreslit celé vyšetření. Jsou situace, kdy je katetrizace jaterních žil komplikována například obtížnou punkcí centrální žíly, atypickým odstupem jaterních žil či atypickým uložením jater (např. při velkém ascitu). V jaterním parenchymu mohou být přítomny veno-venózní spojky, které snižují výslednou hodnou WHVP (obr. 4). Další technické komplikace mohou souviset s dosud nediagnostikovaným uzávěrem jaterních žil (obr. 5).

Všechny tyto obtížné situace lze řešit jen s dokonalou znalostí anatomie cévního řečiště, rutinní zkušeností s punkcí centrální žíly, dostatečnými zkušenostmi s katetrizačními technikami a zázemím nezbytným k řešení komplikací. Další nezbytnou podmínkou správného měření HVPG je odpovídající technické vybavení.

Klinické využití HVPG

Léčba akutního krvácení z varixů

Několik prací hodnotilo souvislost mezi výší HVPG a úspěchem léčby akutního krvácení z jícnových varixů [9–11]. K měření HVPG by v tomto případě mělo dojít velmi časně po krvácení – nejlépe do 24 hod. Hodnoty HVPG vyšší než 16 či 20 mm Hg byly v této souvislosti spojeny s významně horší úspěšností standardní farmakologické či endoskopické léčby a měly být vodítkem při časné indikaci k TIPS. Většina starších prací však hodnotila význam měření HVPG u pacientů, u nichž nebyl aplikován současný standardní léčebný postup při akutním krvácení – tj. kombinace farmakologické a endoskopické léčby a preventivní podávání anti­biotik. Význam časného měření HVPG při standardním léčebném postupu u pacientů s krvácením z jícnových varixů byl hodnocen teprve nedávno [12]. Je pravdou, že i v této práci byla hodnota HVPG vyšší než 20 mm Hg spojena s významně horší úspěšností léčby, ale prakticky podobný prognostický význam měly základní klinické parametry – Child-Pugh skóre, hypotenze a známky šoku při přijetí pacienta. Při současné léčbě krvácení z jícnových varixů je mortalita relativně nízká (10–20 %) a ve zmiňované práci bylo 78 % pacientů, kteří měli HVPG vyšší 20 mm Hg úspěšně léčeno standardním postupem a nepotřebovalo TIPS. Ještě nedávno platilo, že indikací k urgentnímu TIPS by měla být klinická situace (tj. pokračující krvácení či časná recidiva krvácení) a ne jen samotná vysoká hodnota HVPG. Objevují se však názory [13,14], že samotná vysoká hodnota HVPG by měla být indikací k zavedení TIPS. Z těchto důvodů nebylo dosud definitivní postavení měření HVPG při akutním krvácení z jícnových varixů v klinické praxi stanoveno.

Sekundární prevence krvácení z varixů

Bylo publikováno několik studií, které hodnotí přínos opakovaného měření HVPG v sekundární prevenci krvácení z jícnových varixů [15–17]. Podrobná metaanalýza studií hodnotících opakované měření HVPG po krvácení z jícnových varixů prokázala, že pokles HVPG pod 12 mm Hg či alespoň o 20 % oproti výchozí hodnotě při léčbě beta­blokátory je spojen s významně nižším počtem recidiv krvácení [18]. Není však zřejmé, jaká je nejvhodnější doba k provedení opakovaného měření HVPG po zahájení léčby betablokátory. V některých studiích to bylo s odstupem až tří měsíců, zdá se však, že kratší doba je vhodnější (2–4 týdny). K hodnocení účinnosti betablokátorů lze též využít sledování změny HVPG po jednorázové i.v. aplikaci propranololu [19]. Čím delší je interval od vstupního měření, tím větší je pravděpodobnost, že se u pacienta objeví recidiva krvácení předtím, než se kontrolní měření HVPG uskuteční. Časnější měření HVPG tak dříve odhalí pacienty nereagující na léčbu betablokátory dostatečným poklesem portálního tlaku, kteří jsou indikování k jiné léčbě.

Hodnocení léčebné odpovědi je složité. Neexistuje nepřímá neinvazivní metoda, která by přesně posoudila výši portální hypertenze. Zlatým standardem v hodnocení portální hypertenze je tedy stále katetrizace jaterních žil a změření jaterního tlakového žilního gradientu. Nepřímo se lze orien­tovat změnou srdeční frekvence – pokles o 25 % či pod 55/min by měl znamenat pozitivní odpověď. Lze tak orientačně titrovat dávku betablokátoru, ale na tento parametr se nelze vždy ­spolehnout [20].

Sekundární prevence krvácení z jícnových varixů je tak jasnou indikací k opakovanému měření HVPG (metoda léčby „a la carte“ [21]), neboť nedostatečná účinnost betablokátorů by měla vést ke změně léčby – tj. přidání nitrátů či provedení endoskopické ligace jícnových varixů. Žádná jiná metoda krom opakovaného měření HVPG tuto informaci nedá. Podobný postup byl zmiňován i na konsenzuální konferenci Baveno 5 [22], existují však i názory, že rutinní měření HVPG v této indikaci a v podmínkách denní rutinní klinické praxe není nutné [23]. Hlavním argumentem je nedostatek studií na větším počtu pacientů.

Primární prevence krvácení z varixů

K této problematice je k dispozici méně údajů. Zdá se, že pravděpodobnost krvácení z jícnových varixů je vyšší u pacientů, u kterých nedošlo při léčbě beta­blokátory k dostatečnému snížení HVPG [24]. Není však jasné, co v této souvislosti znamená „dostatečné“ snížení HVPG. Ví se, že farmakologické snížení HVPG pod 12 mm Hg zamezí kompletně prvnímu krvácení [25], nebylo však prokázáno, že snížení HVPG o více než 20 % oproti výchozí hodnotě má v této situaci podobný účinek. Není zcela zřejmé, zda opakované měření HVPG u pacientů léčených v primární prevenci krvácení z varixů má dostatečný klinický význam [26].

Současné provedení jaterní biopsie transjugulární cestou

Určitým „bonusem“ katetrizace jaterních žil je možnost provést současně transjugulární jaterní biopsii [27]. Je to poměrně bezpečná metoda umožňující získat vzorek jaterní tkáně i za podmínek, kdy je klasická perkutánní biopsie příliš riziková. Opakovaným vpichem navíc získáme vzorky z různých částí jater [28], což může být výhodné například při hodnocení stagingu virových hepatitid [29].

Prognóza nemocných s jaterní cirhózou

Vývoj jaterní cirhózy u jednotlivého pacienta je složité přesně odhadnout. Pro hodnocení pokročilosti onemocnění se používá Child-Pugh klasifikace a v poslední době též MELD (Model for ­End-stage Liver Disease ) skóre. Jedním z dalších možných prognostických faktorů je výše portální hypertenze daná hodnotou HVPG [30]. Je známo, že hodnota HVPG je jedním z nejlepších nezávislých prognostických parametrů v hepatologii [31,32].

Měření HVPG je doporučováno provádět u všech pacientů s jaterní cirhózou jako screeningové vyšetření na přítomnost klinicky významné portální hypertenze (tj. HVPG > 10 mm Hg) [22], neboť tito pacienti jsou ohroženi rozvojem komplikací cirhózy [33]. Bylo prokázáno, že výše HVPG je zásadní pro tvorbu jícnových varixů [34], tvorbu ascitu [35], krvácení z jícnových varixů [6] a je prediktivním faktorem přežití pacientů s etylickou jaterní cirhózou po krvácení z jícnových varixů [36]. Je též prokázáno, že farmakologické ovlivnění HVPG snižuje riziko prvního krvácení z jícnových varixů [37] i jeho ­recidivy [38].

Vysoká hodnota HVPG je spjata s rizikem vývoje hepatocelulárního karcinomu [39], změna HVPG při antivirové léčbě má význam pro další vývoj jaterní choroby [40].

Jedním z prognostických kritérií při akutní alkoholové hepatitidě může být též hodnota HVPG. Rondon et al popsali, že mezi pacienty s akutní alkoholovou hepatitidou, kteří měli při časném měření HVPG pod 22 mm Hg, zemřelo jen 13 %, zatímco ve skupině s hodnotou nad 22 mm Hg byla ­mortalita 66 % [41].

Závěr

Význam měření HVPG bude v budoucnosti spočívat především ve stanovení prognózy pacientů s jaterní cirhózou. Hodnota HVPG měřená jednorázově či opakovaně může předpovídat projevy dekompenzace jaterní cirhózy, výše portální hypertenze je nezávislým prognostickým faktorem pacientů s jaterní cirhózou. Snížení portálního přetlaku v průběhu farmakologické léčby betablokátory vede ke snížení počtu komplikací cirhózy a k prodloužení přežití [42].

Měření HVPG by tak v dnešní době mělo být běžnou praxí v péči o pacienty s jaterní cirhózou ve specializovaných centrech (tab. 1,2). Většímu rozšíření metody mimo specializovaná centra brání především cena výkonu a nedostatek zkušeností s tímto vyšetřením.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Podporováno: IGA MZČR NT 11247-4.

doc. MUDr. Radan Brůha, CSc.
IV. interní klinika VFN a 1. LF UK v Praze
U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2
bruha@cesnet.cz