Jaké nesteroidní antirevmatikum zvolit u nemocných se zvýšeným rizikem gastrointestinální toxicity?
Komentář ke studii CONDOR

V posledních 20 letech jsme svědky zřetelného poklesu ve výskytu vředové choroby žaludku a duodena. Hlavními důvody tohoto poklesu jsou objev heliko­bakterové infekce (Marshall a Warren, 1982) s následnou vlnou masivní eradikace na straně jedné a zavedení vysoce účinné antisekreční terapie v podobě inhibitorů protonové pumpy na straně druhé. Nicméně vysoká obliba a všeobecné rozšíření léků ze skupiny nesteroidních antirevmatik (NSA) jsou stále příčinou významného počtu závažných gastrointestinálních komplikací, včetně masivního a život ohrožujícího krvácení do trávicí trubice, jehož mortalita dosahuje přes 10 % [1]. Podle různých údajů se až u jedné třetiny pravidelných uživatelů NSA objeví vřed žaludku či duodena a přibližně 1–2 % těchto pacientů vyvine každý rok závažnou komplikaci v oblasti trávicí trubice. Riziko závažných gastro­intestinálních komplikací (GI) stoupá s vyšším věkem, u pacientů s anamnézou předchozí komplikace v zažívacím traktu, při užívání vysokých dávek NSA a současné antikoagulační léčbě a také u nemocných se závažnými komorbiditami, zejména kardiovaskulárními. Bylo prokázáno, že u nemocných s osteo­artritidou a revmatoidní artritidou je výskyt alespoň jednoho z uvedených rizikových faktorů více než v 80 % případů. Je proto pochopitelné, že preventivním opatřením a alter­nativním postupům snižujícím riziko závažných gastro­intestinálních komplikací mezi uživateli NSA je věnována značná pozornost [2].

V současné době jsou u osob ve zvýšeném riziku GI toxicity uplatňovány při léčbě NSA 2 hlavní preventivní postupy: kombinace tradičních, neselektivních NSA s inhibitorem protonové pumpy nebo náhrada neselektivního NSA coxiby, u nichž je, díky selektivnímu působení na izoenzym cyklo­oxygenáza 2 (COX-2), riziko závažných GI komplikací zřetelně sníženo. Přímým srovnáním obou postupů se zabývala studie ­CONDOR (Celecoxib vs. Omeprazole aNd Diclofenac in patiens with Osteoarthritis and Rheumatoid arthritis) publikovaná v letošním roce v časopisu Lancet [3]. Jednalo se o dvojitě slepou, randomizovanou zkoušku, do které byli zařazeni pacienti s osteoartritidou nebo revmatoidní artritidou, kteří měli vysoké riziko vzniku NSA gastropatie s komplikovaným průběhem (krvácení) a zároveň s minimálním rizikem kardiovaskulárním. Hlavním zařazovacím kritériem byl věk nad 60 let, u pacientů mladších musel být v anamnéze údaj o masivním krvácení do trávicího ústrojí nebo anamnéza vředové choroby žaludku a duo­dena v době delší než 90 dnů před screenin­gem do studie. Naopak do studie nebyli zařazeni nemocní, kteří užívali antiagregační nebo antikoagulační léčbu, a také ti, kteří měli projevy krvácení do trávicího ústrojí v době kratší než 90 dnů před randomizací. Podmínkou účasti byla také negativita testu na helikobakterovou infekci. Do screeningu studie bylo vybráno celkem 8 098 pacientů, z nichž pouze 4 484 splnilo předepsaná kritéria a bylo zařazeno do konečného hodnocení. Hlavními důvody k vyřazení (téměř poloviny) screenovaných subjektů (3 614 osob) byla pozitivita heliko­bakterové infekce (75 %), na druhém místě to byla nízká výchozí hodnota hemoglobinu (6 %). Do jednoho ramene byli randomizováni nemocní k léčbě celekoxibem 2 × 200 mg denně (celkem 2 238 osob). Ve druhém ramenu studie byli pacienti (2 246 osob) léčení diclofenakem (2 × 75 mg denně) a současně omeprazolem (20 mg denně). Medián doby podávání studijní medikace byl v obou sledovaných ramenech 175 dnů (6 měsíců). V průběhu studie mohli probandi užívat paracetamol do 4 g denně a také maximálně 3 dny v týdnu blokátory H2 receptorů. Po randomizaci do jedné z obou větví byli nemocní kontrolováni na konci 1., 2., 3. a 6. měsíce klinického hodnocení. Při kontrolách byla hodnocena efektivita léčby na potlačení známek aktivity artritidy (Global Assessment of Arthritis podle Likertovy škály 1–5). Vedlejší účinky léčby byly monitorovány na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních vyšetření. Primárním cílem klinického hodnocení bylo posoudit výskyt závažných gastrointestinálních příhod z horní i dolní části GIT, vznik klinicky významné anémie a výskyt projevů evakuační poruchy žaludku nebo perforace trávicí trubice. Za významnou anemizaci byl považován pokles koncentrace hemoglobinu o více než 20 g/l oproti výchozí hodnotě nebo pokles hodnoty hematokritu o více než 10 %. U všech pacientů, u nichž bylo z klinického nebo laboratorního vyšetření vysloveno naléhavé podezření na krvácivou příhodu nebo jinou závažnou gastrointestinální komplikaci, byla provedena mimořádná návštěva s testem na okultní krvácení do stolice (celkem třikrát) a gastroskopické vyšetření. Podle výsledku pak byla provedena koloskopie a ev. další zobrazovací vyšetření trávicí trubice. Sekundárními cíli studie bylo hodnocení revmatologického efektu léčby, výskyt symptomatických vředů v horní části trávicí trubice a výskyt dyspeptických obtíží při užívání studijní medikace.

Výsledky studie CONDOR ukázaly, že půlroční terapie diklofenakem v kombinaci s omeprazolem je spojena s více než čtyřnásobným rizikem klinicky významných gastrointestinálních komplikací oproti léčbě samotným celecoxibem (tzv. hazard ratio dosáhlo hodnoty 4,3). Hlavním důvodem byl vysoký výskyt pacientů s významnou anémií v diklofenakové skupině ve srovnání se skupinou léčenou celecoxibem. Příčinou této anémie byl nejen vyšší výskyt gastro­duodenálních vředů a erozí, ale především vyšší výskyt anémie s předpokládaným zdrojem krvácení v tenkém střevě ve skupině kombinované léčby oproti skupině s celecoxibem. Nemocní užívající celecoxib také trpěli méně často dyspeptickými obtížemi a v menším počtu případů byli nuceni předčasně ukončit studijní léčbu z důvodu gastrointestinálních komplikací.

Jedním z hlavních přínosů studie CONDOR je použití zcela nového přístupu k posuzování gastrointestinální toxicity NSA. Zatímco naprostá většina dřívějších studií hodnotila výskyt komplikací pouze v horní části trávicí trubice, ve studii CONDOR byly hodnoceny nežádoucí účinky antirevmatik ve všech oddílech trávicí trubice pomocí jasně definovaného souboru klinicky významných projevů NSA toxi­city. Hlavní rozdíl mezi sledovanými skupinami spočíval ve výskytu anémie podmíněné prokázanými nebo předpokládanými změnami v trávicí trubici. Je tedy zřejmé, že léčba celecoxibem je zatížena významně nižším rizikem postižení nejen žaludku a duodena, ale i tenkého a tlustého střeva. Studie ukázala zásadní přínos posuzování NSA toxicity nejen podle výskytu prokazatelných slizničních lézí, ale i na základě „sekundárního“ projevu, tedy anémie podmíněné okultními ztrátami v trávicí trubici. Tento jev, jakkoli se může zdát nevýznamný, je prokazatelně spojen se sníženou kvalitou života, vyšší morbiditou i mortalitou postižených jedinců.

Zajímavým výsledkem studie CONDORje rovněž nižší výskyt dyspeptických obtíží při léčbě celecoxibem oproti kombinaci diklofenak a omeprazol. Tento závěr je sice v rozporu s výsledky rozsáhlé metaanalýzy [4], podle níž je kombinovaná léčba NSA s omeprazolem lépe tolerována ve srovnání s léčbou coxiby, jejím nedostatkem je ale minimum údajů ze studií přímo (head to head) porovnávajících oba léčebné režimy tak, jako tomu bylo ve studii CONDOR.

Mezi hlavní limity studie CONDOR patří krátká doba trvání (pouze 6 měsíců) a absence nemocných užívajících kyselinu acetylosalicylovou, jejíž nežádoucí účinky na trávicí trubici mohou teoreticky modifikovat působení klasických NSA i celecoxibu. Výskyt kardiovaskulárních komplikací byl sice v obou sledovaných skupinách stejný, design ani počty pacientů však neumožňují spolehlivé porovnání obou režimů z hlediska kardiovaskulární toxicity.

Výsledky ani metodika studie sice neumožňují, aby na základě prezentovaných výsledků byla zásadně změněna přijatá doporučení, jak minimalizovat riziko gastrointestinální toxicity nesteroidních antirevmatik, avšak ukázaly, kromě jiného, na problematiku poškození celé trávicí trubice tradičními nesteroidními antirevmatiky. Stávající doporučení nechrání většinu pacientů před poškozením tenkého střeva a vznikem dalších komplikací včetně významné anémie. U nemocných s vysokým rizikem gastrointestinální toxicity a současně minimálním kardiovaskulárním rizikem je terapie selektivními nesteroidními antirevmatiky velmi perspektivní léčebnou modalitou.

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE a 1. LF UK v Praze
Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7
mbortlik@seznam.cz