Eozinofilní fasciitida

Souhrn

Eozinofilní fasciitida (EF) je vzácné systémové autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, které se projevuje postupným tuhnutím a fibrotizací kůže, nejčastěji na končetinách. Při pozdní diagnóze může dojít k tvorbě kontraktur, progredujícímu funkčnímu postižení a invaliditě pacienta. Ke zpoždění diagnózy často dochází kvůli záměně s významně častější systémovou sklerodermií. Lékem první volby jsou glukokortikoidy, které se případně doplňují methotrexátem. Při včasném zahájení léčby se významně zvyšuje šance na dobrou terapeutickou odpověď.

V kazuistice předkládáme stručný přehled klinických projevů, diagnostiky a léčby EF a prezentujeme případ 62leté ženy, která byla hospitalizována na našem oddělení. Pacientka měla typické postižení končetin s otoky a fibrotizací kůže, ale onemocnění u ní postupovalo netypicky rychle a byl postižen i trup. Postižení trupu způsobovalo omezení dechových exkurzí, pocit svírání na hrudi a dušnost. Laboratorně byla prokázána eozinofilie a pozitivita antinukleárních protilátek. Diagnóza eozinofilní fasciitidy byla potvrzena biopsií. Díky včasné diagnóze a zahájení léčby došlo k rychlému zlepšení už během týdenní hospitalizace. Po 4 měsících léčby má pacientka už jen minimální nález na předloktích.

Klíčová slova:

eozinofilní fasciitida – eozinofilie – scleroderma-like – tuhnutí kůže

ETIOLOGIE A PATOGENEZE

Eozinofilní fasciitida (EF) je vzácně se vyskytující onemocnění charakterizované nálezem fibrózní fasciitidy a eozinofilie v periferní krvi. Onemocnění popsal poprvé v roce 1974 L. E. Shulman a je řazeno do skupiny sklerodermii podobných onemocnění. Etiologie eozinofilní fasciitidy je neznámá. Předpokládá se autoimunitní mechanismus, na patogenezi se podílí abnormální reakce buněčné i humorální složky imunitního systému a dysregulace v procesu proliferace a apoptózy fibroblastů. Ke stimulaci fibroblastů vede i zvýšené uvolňování histaminu cirkulujícími eozinofily. Pro autoimunitní původ EF svědčí i přítomnost hypergamaglobulinemie, revmatoidního faktoru, antinukleárních protilátek a imunokomplexů v řadě případů a pozitivní odpověď na léčbu glukokortikoidy. Známý je společný výskyt EF s maligními i nemaligními hematologickými chorobami. Ze zhoubných chorob se jedná o myelomonocytární leukemii, chronickou lymfatickou leukemii, Hodgkinův lymfom, mnohočetný myelom a další. EF byla rovněž popsána v souvislosti s monoklonální gamapatií nejistého významu, myelodysplastickým syndromem, perniciózní anemií. Ze solidních tumorů byl společný výskyt popsán u karcinomu prsu, karcinomu močového měchýře nebo kolorektálního karcinomu s metastázami (1). Souvislost s podáváním L-tryptofanu nebyla prokázána. Kromě malignit byly identifikovány i další možné spouštěcí faktory nebo faktory asociované s tímto onemocněním:

• namáhavé cvičení (1, 2)
• zahájení dialýzy (3)
• infekce Borrelia burgdorferi (4–6)
• fyzikální faktory jako popáleniny či radioterapie
• expozice některým lékům např. statiny, ramipril, podkožní heparin, fenytoin, inhibitory kontrolních bodů (7–9)
• chronická reakce štěpu proti hostiteli
• autoimunitní onemocnění (systémový lupus erythematodes, primární biliární cirhóza, Sjögrenův syndrom, onemocnění štítné žlázy) (10–14)
•  hematologická onemocnění (1, 15, 16)

V průběhu nemoci dochází k zánětlivé infiltraci svalových fascií, kůže a podkoží a jejich následné fibrotizaci.

 

EPIDEMIOLOGIE

Rozsáhlá studie epidemiologie EF ukazuje, o jak vzácné onemocnění jde (15). Tato studie zahrnuje více než 20 milionů návštěv pacientů ve třech zdravotnických zařízeních a bylo při ní identifikováno pouze 63 pacientů s EF.

EF se obvykle objevuje ve věku 20–60 let, vyskytuje se 1,5krát více případů u mužů oproti ženám. Může se však vyskytnout i v dětském věku s lehkou převahou dívek (17).

 

KLINICKÉ PROJEVY

Eozinofilní fasciitida může mít subakutní až chronický charakter. Typické je symetrické bilaterální postižení kůže a fascií končetinového svalstva, většinou všech čtyř končetin, provázené zarudnutím a indurací, méně časté jsou asymetrické projevy (17, 18). Postižená končetina je zarudlá, hyperpigmentovaná. Kůže je napjatá až lesklá a citlivá na pohmat. Postižená oblast může mít charakteristický vzhled pomerančové kůže a podél povrchových žil jsou typicky přítomné výrazné rýhy na kůži (tzv. příznak drážky, angl. groove sign) (17–19). V těžších případech je postižený i trup a může docházet ke kloubním kontrakturám (1, 15). Hodnocení závažnosti onemocnění je shrnuto v tabulce 1 (20).

V laboratorních vyšetřeních dominuje výrazná eozinofilie (1, 15, 16, 18). Dále bývá častá hypergamaglobulinemie (1, 16, 18), zvýšený C-reaktivní protein (CRP) (18) a zvýšená sedimentace erytrocytů (18). Až u pětiny nemocných mohou být přítomny i autoprotilátky (antinukleární protilátky, antifosfolipidové protilátky, revmatoidní faktory), jejichž pozitivita ale není diagnostická (18, 21–23).

DIAGNOSTIKA

V roce 2014 Pinal Fernandez et al. (24) navrhl diagnostická kritéria pro EF (tab. 2). Diagnózu potvrzuje přítomnost dvou hlavních kritérií nebo jedno hlavní a dvě vedlejší kritéria a vyloučení systémové sklerodermie.

 

Biopsie

K potvrzení diagnózy se standardně využívá biopsie. Pro správnou diagnózu je potřeba vzorek kůže dostatečné tloušťky postižené oblasti včetně fascie (25, 26). Charakteristickým nálezem je ztluštění a fibróza fascie a lymfocytární infiltrace (1). Tkáňová eozinofilie nebývá častá a není nutná k potvrzení diagnózy.

 

Magnetická rezonance (MR)

Postižení EF se v MR projeví zvýšeným signálem ztluštělé svalové fascie v T2 váženém obraze a zvýšeným kontrastem v T1 váženém obraze při použití kontrastní látky gadolinia. Vzhledem k tomu, že nález na MR je vedlejším kritériem (24), lze toto vyšetření využít i v případech, kdy biopsie nemůže být provedena (19), např. z důvodu nadměrného ztuhnutí a fibrotizace kůže, odmítnutí biopsie pacientem nebo dlouhé čekací doby, jež by významně zpozdila zahájení léčby. Dále může být vyšetření MR užitečné k lokalizaci vhodného místa biopsie (27–30).

 

Pozitronová emisní a RTG počítačová tomografie (PET-CT)

Na PET-CT se EF projevuje vychytáváním fluorodeoxyglu-
kózy fasciemi v zasažených oblastech. Výtěžnost PET-CT není prokázána do stejné míry jako u MR a vzhledem k nákladům je i PET-CT využívána méně. Lze ji využít například při kontraindikaci nebo nedostupnosti MR (31–34).

 

Ultrazvuk

Při vyšetření ultrazvukem se EF projevuje významně sníženou kompresibilitou podkoží. Průměrná tloušťka kůže a průměrná echogenita podkoží se významně neliší od nálezu u zdravého jedince (29, 35, 36).

 

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA

Při diferenciální diagnostice je především nutné vyloučit systémovou sklerodermii (SSc), což je i jedním z kritérií pro diagnózu EF (24). Od systémové sklerodermie se liší zásadně nepřítomností Raynaudova fenoménu. Souhrnně je přehled rozdílů mezi EF a SSc uveden v tabulce 3 (19). Dále je nutné odlišit EF od lokalizované sklerodermie, dalších sklerodermiformních chorob, eozinofilie, reakce štěpu proti hostiteli nebo expozice různým chemickým látkám (37).

TERAPIE

Lékem první volby jsou systémové glukokortikoidy (methylprednisolon, prednison) podávané v úvodu léčby perorálně (p.o.) v dávce 0,5–1 mg/kg/den, případně formou intravenózních (i.v.) pulzů (16, 18, 37). Při léčbě dochází k rychlé normalizaci krevních abnormalit, zatímco klinické příznaky přetrvávají déle (1). Je tedy nutné se řídit nejen laboratorním nálezem, ale zejména klinickým obrazem. Dávku glukokortikoidů snižujeme až při zlepšení kožního nálezu (37).

V případě nedostatečné odpovědi na glukokortikoidy je možné k terapii přidat methotrexát v dávce 15–25 mg jednou týdně (37). Alternativami methotrexátu jsou mykofenolát mofetil v dávce 1800 mg/den (38) nebo hydroxychlorochin v dávce 400 mg/den. Terapie by měla po dosažení remise pokračovat ještě po dobu 4–6 měsíců (37).

Další možnosti léčby, jejichž účinnost byla zdokumentována u jednotek případů, zahrnují tocilizumab, baricitinib, sulfasalazin, azathioprin, infliximab, rituximab, intravenózní imunoglobuliny, dapson, cyklosporin A, fototerapie ultrafialovým zářením A1 (UVA1), psoralen plus ultrafialové záření A (PUVA), fotochemoterapie a D-penicilamin.

K prevenci vývoje kloubních kontraktur se doporučuje fyzikální terapie (rehabilitace, masáže, stretching) (19). V případě nedostatečné odpovědi na konzervativní léčbu je u kloubních kontraktur možné využít chirurgické deliberace (37).

RIZIKOVÉ FAKTORY ŠPATNÉ ODPOVĚDI NA LÉČBU

U léčby je zásadní její včasné zahájení. Pokud je léčba zahájena po více než 6 měsících od prvních příznaků onemocnění, uvádí někteří autoři až 14krát větší riziko špatné odpovědi na léčbu (15, 16, 18, 39, 40).

Při současné manifestaci lokalizované sklerodermie (morphea) se významně zvyšuje riziko rezistence na léčbu glukokortikoidy a je větší pravděpodobnost potřeby další imunosupresivní léčby (16, 39). Rezistence na léčbu glukokortikoidy se častěji objevuje také při onemocnění v dětském věku (39, 40). Stejně tak je zvýšené riziko rezistence na léčbu glukokortikoidy, pokud onemocnění zasáhne i trup (39). Při současném hematologickém onemocnění bývá rovněž zvýšené riziko rezistence na léčbu EF (1, 24).

 

POPIS PŘÍPADU

Předkládáme případ 62leté pacientky s EF. Pacientka byla dosud sledována a léčena pouze pro arteriální hypertenzi. V únoru 2023 prodělala infekci COVID-19, která probíhala jako běžná viróza s teplotami a nachlazením a následným kompletním ústupem obtíží.

Od května pozorovala postupné tuhnutí kůže a omezenou hybnost loktů a kolen. Postižení progredovalo na předloktí, paže, bérce, stehna, dále pak i krk, břicho a hrudník. Lokálně bylo na kůži patrné vrásnění (obr. 1). V červnu 2023 byla vyšetřena na interní ambulanci spádové nemocnice pro dušnost a pocit svírání v hrudní oblasti. Internistou bylo provedeno laboratorní vyšetření, které ukázalo normální hodnoty CRP i FW, vyšší hodnotu D-dimerů a nápadnou eozinofilii (v diferenciálním rozpočtu leukocytů 0,101). Vzhledem k elevaci D-dimeru byla doplněna duplexní sonografie dolních končetin, na jejímž základě byla vyloučena flebotrombóza.

Další vyšetření ukázala negativní onkomarkery, vyšší lačnou glykemii, vyšší hodnotu fT3, vyšší ALT (1,34) a AST (0,97), přítomnost antigenu HLAB27, jinak nebyly nalezeny žádné nápadnější patologie. V rodinné anamnéze je zajímavý výskyt syndromu SAPHO u dcery. Byla doplněna ultrasonografie břicha, která rovněž neprokázala významnější patologii. Bylo doporučeno revmatologické vyšetření, jehož výstupem bylo objednání ke krátkodobé diagnostické hospitalizaci.

V červenci 2023 byla pacientka přijata na revmatologické oddělení. Za hospitalizace bylo doplněno dermatologické vyšetření a zároveň byla provedena biopsie kůže předloktí. V laboratoři byla zjištěna mírná hypokalemie a hypovitaminóza D, pro které byla zahájena substituce. V krevním obraze byl nápadný absolutní počet eozinofilů 0,6 × 10⁹/l, zánětlivé parametry CRP, FW a IL-6 byly v normě. Z imunologie byly pozitivní antinukleární protilátky v titru 1/320, bylo lehce snížené IgG4, ostatní imunologie byla negativní. Pacientka udávala dlouhodobý stres v rámci péči o dceru po autohavárii.

Vzhledem k symetrickým bilaterálním otokům a induraci kůže na končetinách (hlavní kritérium dle tab. 2),
eozinofílii (vedlejší kritérium) a pomerančové kůži (vedlejší kritérium), byla stanovena diagnóza EF. Byla zahájena čtyřdenní terapie intravenózními pulzy methylprednisolonu v dávce 80 mg/den s následným převodem na perorální methylprednisolon v dávce 12 mg/den. Po zahájení léčby došlo k rychlému ústupu části obtíží, zcela odezněla dušnost a svírání na hrudi a rovněž byla zlepšena celková hybnost. Indurace kůže byla pouze v parciální regresi. Dimise byla možná už po týdnu hospitalizace, pacientka byla vzhledem k dobré odpovědi na glukokortikoidy ponechána pouze na monoterapii, bez nutnosti další imunosupresivní terapie.

Na první kontrole po dimisi v srpnu 2023 pacientka udává výrazně menší ztuhlost kůže. Hybnost kolen i loktů je objektivně plná. Na dolních končetinách došlo k téměř kompletnímu vymizení kožních změn. Na horních končetinách a trupu stále přetrvává tužší kůže na pohmat. Vzhledem k objektivnímu zlepšení byla snížena dávka methylprednisolonu na 8 mg/den.

Při kontrole v září 2023 přetrvává tuhnutí kůže v oblasti předloktí. Na břiše a stehnech změny výrazně ustoupily. Léčbu pacientka toleruje dobře, teploty nemá. Ve výsledku kožní biopsie (obr. 2) byl popsán malý lymfocytární infiltrát v tukové tkáni kolem cév, výraznější v hloubce v místě fascie, obsahující ostrůvky lymfocytů s příměsí eozinofilů a histiocytů. V místě fascie je fibrotizace. Nález odpovídá eozinofilní fasciitidě. Bylo pokračováno v léčbě methylprednisolonem v dávce 16 mg/den s postupnou detrakcí dle vývoje stavu až na 4 mg/den.

V říjnu 2023 proběhla další kontrola u ambulantního revmatologa. Pacientce se daří dobře, je bez systémových projevů. Kůže na předloktích je méně tuhá. Laboratorně jsou přítomny normální zánětlivé parametry. V krevním obraze byla přítomna eozinofilie 0,19 × 10⁹/l. Na konci října bylo doplněno kontrolní vyšetření magnetickou rezonancí, při které byly popsány již pouze nespecifické změny. Dávka methylprednisolonu byla snížena na 2 mg/den.

DISKUZE

U pacientky se jednalo o poměrně rychle progredující onemocnění, které v důsledku postižení kůže trupu vedlo k závažným obtížím v podobě dušnosti a bolestem na hrudi. Rovněž byla částečně omezena i hybnost, která se postupně zhoršovala. Jinak se u pacientky jednalo o typické příznaky onemocnění se symetrickým bilaterálním postižením končetin a příznakem pomerančové kůry. Laboratorně byla přítomna eozinofilie, která spolu s výše uvedenými příznaky napomohla časné diagnostice a zahájení léčby. Díky včasné terapii methylprednisolonem, v úvodu s i.v. pulzy, došlo k promptnímu zlepšení stavu pacientky.

 

ZÁVĚR

EF je vzácné onemocnění ze skupiny sklerodermii podobných onemocnění. Etiologie je neznámá, předpokládá se asociace s dysregulací humorální i získané imunity. Je popsána souvislost s řadou zejména hematologických malignit, ale i například s excesivní námahou. Proto je dobré u pacientů s EF provést screening na hematologická a nádorová onemocnění. Magnetická rezonance končetinového svalstva a biopsie kůže s podkožím, fascií a svalem jsou diagnostické metody volby. Více než polovina pacientů s EF reaguje dobře na podání glukokortikoidů. Terapii glukokortikoidy je třeba zahájit včas a při nedostatečné odpovědi přidat imunosupresivum, zpravidla methotrexát.