Anifrolumab – inhibitor interferonů typu I – novinka v léčbě systémového lupus erythematodes

Souhrn

Systémový lupus erythematodes (SLE) je závažné systémové autoimunitní onemocnění. Standardní léčba SLE zahrnuje podávání glukokortikoidů, antimalarik a syntetických imunosupresiv, možnosti biologické léčby lupusu jsou však zatím omezené. Anifrolumab je historicky druhým biologickým lékem registrovaným pro léčbu SLE. Jedná se o monoklonální protilátku IgG1 kappa proti podjednotce 1 receptoru IFNAR1, která snižuje signalizaci interferonů typu I (IFN typu I) a následnou genovou expresi indukovatelnou těmito interferony.

Klinická účinnost u aktivního SLE byla hodnocena v několika randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze II (studie MUSE) a fáze III (TULIP-1, TULIP-2). Snížení aktivity SLE, hodnocené pomocí BICLA, spolu s redukcí kortikoterapie bylo ve studiích TULIP-1 a TULIP-2 pozorováno častěji u pacientů léčených anifrolumabem oproti placebu. Nejlepší efekt byl pozorován u kožního postižení. Účinek anifrolumabu byl výraznější u pacientů se zvýšenou signaturou IFN I před léčbou. Anifrolumab prokázal účinnost i v léčbě aktivní proliferativní lupusové nefritidy
(TULIP-LN), v níž byl počet pacientů, kteří dosáhli kompletní renální remise, vyšší u pacientů léčených anifrolumabem. Bezpečnost anifrolumabu je přijatelná, během léčby se vyskytují častěji infekce, zejména infekce horních cest dýchacích a herpes zoster.

Anifrolumab je indikován v léčbě aktivního SLE, s pozitivními autoprotilátkami a snížením komplementu, podává se intravenózně v dávce 300 mg každé 4 týdny.

Anifrolumab představuje účinnou alternativu biologické léčby SLE, zejména s kožním, hematologickým a potenciálně i renálním postižením. Efekt je výraznější u pacientů se zvýšenou signaturou IFN typu I.

Klíčová slova:

biologická léčba – systémový lupus erythematodes – anifrolumab

ÚVOD 

Systémový lupus erythematodes (SLE) je závažné systémové onemocnění autoimunitního původu spojené s významnou morbiditou a mortalitou. Ačkoliv se prognóza pacientů SLE v posledních dekádách díky novým terapeutickým možnostem a postupům dramaticky zlepšila, nepřestává být SLE klinickou výzvou, neboť se stále setkáváme s těžkými či komplikovanými průběhy onemocnění, jež jsou refrakterní ke standardní léčbě nebo komplikována závažnými vedlejšími účinky léčby. Na rozdíl od revmatoidní artritidy či spondyloartritid jsou možnosti biologické léčby lupusu doposud značně omezené, a proto je každá novinka, jež by paletu biologických léčiv pro SLE rozšířila, spojena s očekáváním.

Přestože bylo provedeno u lupusu značné množství klinických studií s biologickými léky, většina z nich skončila s negativními výsledky a až doposud byl jediným lékem, schváleným pro léčbu SLE, belimumab, inhibitor faktoru stimulujícího B-lymfocyty. V léčbě SLE se dále empiricky užívá rituximab, přestože není pro léčbu lupusu registrován, nicméně na základě pozitivních empirických zkušeností z klinické praxe jej EULAR zařadil i do svých nových (2023) doporučení pro léčbu SLE (1). Anifrolumab je tak historicky teprve druhým biologickým lékem se schválenou indikací SLE.

 

INTERFERONY TYPU I A JEJICH VÝZNAM V PATOGENEZI SLE 

Interferony typu I jsou cytokiny s pleiotropními účinky při imunitní regulaci. Mají zásadní úlohu při imunitních reakcích proti virům a spojují vrozenou i adaptivní imunitu (2).

Rodina interferonů typu I čítá pět tříd: IFN-α (se 12 podtypy), IFN-β, IFN-ω, IFN-κ a IFN-ε. Všechny se vážou na specifický buněčný receptorový komplex označovaný jako IFN-α receptor (IFNAR), jehož prostřednictvím pak probíhá i jejich signalizace (3). Vazba IFN typu I na tento receptor způsobí dimerizaci jeho dvou podjednotek (IFNAR1 a IFNAR2) formaci aktivního receptorového heterodimeru (4). Aktivní heterodimer IFNAR1/2 iniciuje intracelulární signální dráhu, sestávající částečně z Janusovy kinázy a převodního přenašeče signálu a aktivátoru transkripce fosforylačních kaskád (STAT) (3, 4). STAT jsou transkripční faktory, které modulují expresi mnoha genů s prozánětlivými účinky (3). IFNAR1 je asociován s leukocytární tyrozinkinázou (TYK2) a IFNAR2 s JAK1, avšak k vytvoření plně funkční signalizační podjednotky je nutná dimerizace tohoto receptoru, indukovaná právě IFN typu I, jak bylo popsáno výše (5).

Porucha signalizace INF typu I může přispět k rozvoji různých autoimunitních onemocnění včetně SLE a zdá se, že její úloha je v jejich patogenezi klíčová (3, 6–8). U většiny nemocných se SLE byly nalezeny zvýšené sérové hladiny IFN typu I i zvýšená exprese genů indukovatelných IFN typu I. Tyto hladiny korelují s aktivitou SLE, jeho závažností i klinickými manifestacemi (9–14). Profilování genové exprese periferních mononukleárních buněk může odhalit dysregulaci exprese genů dráhy IFN typu I, přičemž zvýšená exprese genové signatury INF typu I může sloužit i jako indikace aktivace dráhy IFN typu I s úzkým vztahem k závažnosti SLE (3,10).

Zdá se tedy, že by signalizace IFN typu I mohla být vhodným terapeutickým cílem léčby SLE.

 

ANIFROLUMAB

Anifrolumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG1 kappa, která je namířena proti podjednotce 1 receptoru IFNAR1. Anifrolumab se kompetitivně váže na tuto podjednotku, a zabraňuje tak tvorbě zmíněného aktivního heterodimeru IFNAR (obr. 1). Anifrolumab tímto mechanismem vede ke snížení signalizace zprostředkované IFN typu I a snížení genové exprese indukovatelné IFN typu I. Po vazbě anifrolumabu dochází dále k internalizaci podjednotky IFNAR1 z povrchu monocytů, čímž se snižuje množství dostupné pro signalizaci IFNAR1/2, a dochází tak efektivně k inhibici biologické aktivity INF typu I (15). Výsledkem je snížení produkce prozánětlivých cytokinů a kostimulačních molekul, inhibice diferenciace B-buněk v plazmatické buňky a snížení tvorby autoprotilátek (15, 16).

 

KLINICKÁ ÚČINNOST 

Klinická účinnost a bezpečnost anifrolumabu u SLE byly hodnoceny v několika klinických studiích fáze 2 a 3: klinická studie MUSE (fáze 2 u pacientů se středním až těžkým SLE, refrakterním ke standardní léčbě), klinické studie TULIP-1, TULIP-2 (fáze 3 u aktivního SLE ) a klinická studie TULIP-LN u aktivní lupusové nefritidy.

V první klinické studii u SLE, fáze 2 (MUSE) byli pacienti (n = 305) randomizováni k intravenóznímu podávání anifrolumabu (300 mg nebo 1000 mg) nebo placeba. Studijní léčba byla přidána ke standardní léčbě a podávána každé 4 týdny po dobu 48 týdnů (17). Randomizace byla stratifikována podle SLE Disease Activity Index 2000 (< 10 nebo ≥ 10), dávky perorálních kortikosteroidů (< 10 nebo ≥ 10 mg/den) a stavu signatury genu IFN typu I (vysoké nebo nízké). Primárním cílem bylo procento pacientů s klinickou odpovědí SLE Responder Index-4 (SRI-4) ve 24. týdnu a s trvalou redukcí perorální kortikoterapie (prednison < 10 mg/den nebo ekvivalent).

Primární cíl splnilo více pacientů léčených anifrolumabem (34,3 % u 300 mg a 28,8 % u 1000 mg) než u pacientů léčených placebem (17,6 %, p = 0,014 pro 300 mg, p = 0,063 pro 1000 mg vs. placebo). Účinnost byla vyšší u pacientů s vysokou signaturou IFN typu I na začátku studie (36,0 % a 28,2 % u anifrolumabu 300 mg a 1000 mg oproti placebu 13,2 %; p = 0,004, p = 0,029). V 52. týdnu dosáhli pacienti léčení anifrolumabem i vyšší odpovědi v SRI-4, BICLA, modifikovaném SRI-6, kdy účinnější byla dávka 300 mg.

Dále byly provedeny dvě randomizované, placebem kontrolované klinické studie fáze III u pacientů se středně závažným a těžkým SLE. Do studie byli zařazování pacienti ve věku 18–70 let, kteří dostávali stabilní standardní léčbu alespoň jedním imunosupresivním či imunomodulačním lékem (prednison nebo jeho ekvivalent, antimalarika, azathioprin, mizoribin, mykofenolát mofetil nebo kyselina mykofenolová, methotrexát). 

Ve studii TULIP-1 (Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway) byli pacienti léčeni anifrolumabem (150 nebo 300 mg) nebo placebem každé 4 týdny, po dobu celkem 48 týdnů (18). Primárním cílem studie byl rozdíl v proporci pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi SRI-4 v týdnu 52, mezi skupinou anifrolumabu 300 mg a placeba. Primárního cíle dosaženo nebylo, proporce pacientů s odpovědí SRI-4 byla podobná u anifrolumabu 300 mg (36 %), 150 mg (38 %) a placeba (40 %).

V klinické studii TULIP-2 dostávali pacienti buď anifrolumab 300 mg, nebo placebo každé 4 týdny po dobu celkem 48 týdnů (19). Primárním cílem této studie byla klinická odpověď v týdnu 52, definovaná pomocí British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) – based Composite Lupus Assessment (BICLA). Klinická odpověď BICLA byla zaznamenána u 48 % pacientů léčených anifrolumabem a jen u 32 % ve skupině placeba (obr. 2). U pacientů, kteří byli na počátku studie léčeni vysokými dávkami prednisonu (nebo ekvivalentu), se podařilo do týdne 52 dávku redukovat (≤ 7,5 mg prednisonu) u 52 % pacientů na anifrolumabu ve srovnání s 30 % pacientů na placebu.

Nejvýraznější efekt anifrolumabu oproti placebu byl pozorován u kožního postižení (obr. 3). U pacientů s alespoň středně závažným kožním postižení při SLE na začátku studie se podařilo snížit index CLASI (Cutaneous Lupus erythematosus disease Area and Severity Index) alespoň o 50 % u 49 % pacientů na anifrolumabu a jen u 25 % pacientů v placebové větvi, a to již v týdnu 12. Celková
roční frekvence exacerbací, definovaných jako zhoršení alespoň jednoho z devíti orgánových systémů v indexu BILAG v týdnu 52 činila 0,43 u anifrolumabu a 0,64 ve větvi placeba.

V klinické studii TULIP-LN byli léčení pacienti s aktivní proliferativní lupusovou nefritidou (LN) třemi různými režimy (20). Část dostávala anifrolumab intravenózně 900 mg v prvních třech dávkách a poté následně 300 mg (intenzifikovaný režim), druhá část dostávala anifrolumab 300 mg (základní režim) a třetí placebo každé 4 týdny po celou dobu studie. Pro pokračování ve 2. roce studie museli pacienti dosáhnout alespoň částečné renální odpovědi a snížení denní dávky glukokortikoidu. Ze 147 randomizovaných pacientů dokončilo léčbu v rámci 1. roku studie celkem 101 pacientů, z nich pak 75 (74 %) pokračovalo do roku 2 (anifrolumab intenzifikovaný režim n = 29, anifrolumab základní režim n = 23, placebo n = 23). Ze 145 léčených pacientů dosáhlo kompletní renální odpovědi v týdnu 104 nejvíce pacientů na intenzifikovaném režimu (27,3 %), méně na bazálním režimu (18,6 %) a nejméně na placebu (17,8 %). Současně dosáhlo trvalé redukce kortikoterapie 25,0 % pacientů na intenzifikovaném režimu, na bazálním režimu 18,6 % a na placebu 17,8 %. Výsledky studie podporují další zkoumání efektu anifrolumabu v režimu intenzifikovaného dávkování u větší populace pacientů s aktivní proliferativní LN.

Velmi zajímavé výsledky přinesla také souhrnná analýza studií TULIP-1 a TULIP-2, která hodnotila parametry hodnocené pacientem (patient reported outcomes – PROs), tedy bolest, únavu, fyzickou funkci a kvalitu života (HRQoL) (21). Analýza ukázala, že snížení aktivity SLE navozené anifrolumabem bylo významně asociováno se zlepšením všech těchto parametrů (obr. 4). Rozdíly oproti placebu byly statisticky významné.

 

BEZPEČNOST

Bezpečnost léčby anifrolumabem hodnotila souborná analýza klinických studií TULIP-1 a TULIP-2. Nežádoucí účinky se během léčby vyskytly u 86,9 % pacientů léčených anifrolumabem v dávce 300 mg (n = 459) oproti 79,4 % ve skupině placeba (n = 466). Nežádoucí účinky, jež vedly k přerušení léčby, byly pozorovány u 4,1 % (anifrolumab) a 5,2 % (placebo). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u placeba (16,7 %) než u anifrolumabu (11,8 %), stejně tak exacerbace lupusu (3,0 vs. 1,5) (22).

Infekce se vyskytly u 69,7 % (anifrolumab) a 55,4 % (placebo), přičemž na straně anifrolumabu byly častější herpes zoster a mírné až středně závažné respirační infekce. Riziko herpes zoster bylo u anifrolumabu zvýšeno oproti placebu více než čtyřnásobně (6,1 % vs. 1,3 %). Většinou se jednalo o mírný nebo středně závažný průběh, který nevedl k přerušení léčby. Závažné infekce se vyskytly u 4,8 % pacientů užívajících anifrolumab a 5,6 % pacientů na placebu (22).

Infuzní reakce se objevily přibližně u 14 % vs. 8 % (placebo), anafylaktické reakce pozorovány nebyly vůbec. Malignity byly hlášeny u 2 % pacientů léčených anifrolumabem 300 mg ve studii TULIP-1. V každé z obou studií došlo k jednomu případu úmrtí na pneumonii. Bezpečnost léčby anifrolumabem u lupusové nefritidy (TULIP-LN) byla obdobná jako ve studiích TULIP-1 a TULIP-2.

Bezpečnost doposud nebyla studována u pacientů se SLE se závažným neuropsychiatrickým postižením. Bez-pečnostní data u seniorské populace (> 65 let) jsou omezená, nejsou zatím žádná data stran fertility, bezpečnosti léčby u dětí a těhotných a kojících žen.

Během léčby se nedoporučuje očkování živými nebo atenuovanými vakcínami.

INDIKACE A PODMÍNKY ÚHRADY 

Anifrolumab je indikován jako přídatná terapie k léčbě dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým aktivním SLE i přes standardní terapii a s pozitivitou autoprotilátek.

Podmínko úhrady zdravotní pojišťovnou je tedy aktivní SLE u dospělých pacientů s pozitivními protilátkami anti-dsDNA nebo s pozitivními antinukleárními protilátkami (ANA) a současně s nízkou hladinou komplementu, u nichž přetrvává klinická aktivita (SELENA-SLEDAI ≥ 10) i přes standardní léčbu (glukokortikoidy, antimalarika, imunosupresiva).

Účinnost léčby anifrolumabem se následně vyhodnocuje každých 6 měsíců, a pokud dojde ke zvýšení SELENA-SLEDAI skóre ≥ 10 bodů, léčba bude ukončena. Léčba anifrolumabem se rovněž ukončuje v případě, že nedojde během 6 měsíců léčby k poklesu aktivity SLE (SELENA-SLEDAI), alespoň o 4 body.

 

DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ

Anifrolumab se podává v dávce 300 mg v intravenózní infuzi v délce 30 minut každé 4 týdny.

Anifrolumab je metabolizován proteolytickými enzymy na malé peptidy a aminokyseliny, není tedy pravděpodobné, že by byl metabolizován hepatálními enzymy. Nicméně studie u pacientů s poruchou renálních či hepatálních funkcí zatím provedeny nebyly, stejně jako studie kombinace anifrolumabu s dalším léky, včetně biologik (2).

 

ZÁVĚR

Inhibice signalizace interferonů typu I představuje nový možný směr biologické léčby, jenž vede ke snížení produkce prozánětlivých cytokinů a kostimulačních molekul, inhibici diferenciace B-buněk v plazmatické buňky a snížení tvorby autoprotilátek. Výsledkem je protizánětlivý účinek spojený s poklesem aktivity SLE. V dosud provedených klinických studiích byla prokázána účinnost anifrolumabu v léčbě aktivního SLE oproti placebu, zejména v léčbě kožního, hematologického a potenciálně i renálního postižení. Nejlepší účinnosti bylo dosaženo u pacientů se zvýšenou signaturou INF typu I před léčbou. Léčba se na základě provedených analýz jeví jako bezpečná, při léčbě se vyskytují častěji respirační infekce a herpes zoster, avšak výskyt závažných nežádoucích účinků celkově byl ve výše citovaných studiích srovnatelný s placebem. Anifrolumab se na podkladě dostupných klinických dat jeví jako účinná a současně i bezpečná alternativa biologické léčby SLE.