Difuzní alveolární hemoragie u mikroskopické polyangiitidy

Souhrn

Mikroskopická polyangiitida je ANCA vaskulitida, která se vyznačuje přítomností protilátek proti myeloperoxidáze (anti-MPO). Jedná se o vaskulitidu malých cév s fokálně nekrotizující glomerulonefritidou bez tvorby granulomů v dýchacích cestách. Na začátku onemocnění jsou přítomny nespecifické příznaky. Mezi ně patří artralgie, artritidy a myalgie.

Difuzní alveolární hemoragie (DAH) je klinický syndrom charakterizovaný akutním nástupem alveolárních infiltrátů a hypoxemií, které vedou k progresivnímu difuznímu alveolárnímu krvácení vyžadujícího okamžitou léčbu.

Kazuistika popisuje pacientku s nově diagnostikovanou mikroskopickou polyangiitidou (MPA), jejíž první manifestací byla difuzní alveolární hemoragie. Základní onemocnění bylo dále komplikováno těžkým hypoxickým respiračním selháním s nutností zavedení extrakorporální membránové oxygenace (V-V ECMO), obtížným weaningem (odpojení od umělé plicní ventilace) a recidivujícími infekty včetně multirezistentních kmenů.

Pacientka byla léčena vysokodávkovými pulzy glukokortikoidů, cyklo-
fosfamidem v redukované dávce a aplikací imunoglobulinů. Po osmiměsíční úspěšné léčbě byla propuštěna domů, nyní je její stav nadále uspokojivý.

Klíčová slova:

difúzní alveolární krvácení – mikroskopická polyangiitida

ÚVOD

Mikroskopická polyangiitida (MPA) patří mezi ANCA asociované vaskulitidy, které se vyznačují přítomností protilátek proti myeloperoxidáze (MPO). Jedná se o vaskulitidu malých cév s fokálně nekrotizující glomerulonefritidou bez tvorby granulomů v dýchacích cestách. Na počátku onemocnění jsou přítomny nespecifické příznaky. Mezi ně patří artralgie, artritidy, časté je i postižení ledvin pod obrazem rychle progredující glomerulonefritidy, která se projevuje proteinurií a mikroskopickou hematurií. Toto onemocnění se může manifestovat i pod obrazem difuzního alveolárního krvácení (DAH), což je stav, který vede k akutnímu ohrožení základních životních funkcí až akutnímu respiračnímu selhání. Důležitá je jeho včasná diagnostika a včasné zahájení komplexní terapie včetně imunosupresivní léčby.

POPIS PŘÍPADU

Kazuistika popisuje případ 27leté ženy, která byla odeslána praktickým lékařem k vyloučení plicní embolie. Jednalo se o pacientku, která se dosud léčila levotyroxinem pro hypotyreózu na podkladě autoimunitní tyreoiditidy, jinak vážněji nestonala.

V posledních 6 měsících si nemocná stěžovala na artralgie, praktickým lékařem byl podán zkusmo v malé dávce methylprednisolon. Tři dny před přijetím si začala stěžovat na námahovou dušnost a únavu.

Při přijetí na anesteziologicko-resuscitační oddělení byla pacientka klidově dušná, hyposaturující (SpO₂ 50%) s difuzně oslabeným dýcháním. Vstupní RTG plic (obr. 1) prokázal difuzní zastření obou plicních křídel, proto bylo indikováno CT plic (obr. 2), které prokázalo přítomnost opacit typu mléčného skla, nález byl radiologem diferenciálně diagnosticky interpretován jako ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome, syndrom akutní dechové tísně), covidová pneumonie nebo difuzní alveolární hemoragie.

Ve vstupních laboratorních výsledcích dominoval nález zvýšení C-reaktivního proteinu (CRP), dále byla přítomna anemie a známky akutního poškození ledvin (hematurie, proteinurie). Pro rychlou progresi respirační insuficience bylo indikováno statimové vyšetření autoprotilátek, z nichž byla zjištěna silná pozitivita pANCA protilátek a protilátek proti myeloperoxidáze (anti-MPO), protilátky proti glomerulární membráně (antiGBM) byly negativní. Diagnóza ANCA vaskulitidy byla tak stanovena za 5 hodin od přijetí.

Vzhledem k závažné alteraci stavu byla indikována orotracheální intubace a umělá plicní ventilace (UPV). Při intubaci pacientky dochází k masivnímu krvácení z dýchacích cest, indikována jsou hemostyptika, fibrinogen, opakované podávání krevních derivátů včetně mražené plazmy. Pro neustupující krvácení byl podán i rekombinantní faktor VIIa.

U pacientky s těžkým hypoxickým respiračním selháním se nedaří ani přes agresivní ventilační režimy udržet optimální oxygenaci, a pacientka byla proto indikována k zavedení extrakorporální membránová oxygenace (V-V ECMO). Zavedení V-V ECMO je komplikováno velkou krevní ztrátou pro nepříznivé anatomické poměry v třísle.

Byla zahájena infuzní terapie vysokými dávkami glukokortikoidů (methylprednisolon 1000 mg/denně po dobu 5 dnů), dále byl podán pulz cyklofosfamidu, s ohledem na renální insuficienci v redukované dávce (5 mg/kg). Od dalšího pulzu cyklofosfamidu bylo ustoupeno z důvodu imunodeficitu – pokles hladin všech tříd imunoglobulinů a absenci B-lymfocytů.

Bylo zahájeno podávání intravenózních imunoglobulinů (IVIG) v dávce 80 mg i.v. 2krát v průběhu 9 dnů. Dále bylo pokračováno v komplexní léčbě – v podávání antibiotik dle výsledků kultivací a parenterální výživě.

Po 9 dnech pobytu na V-V ECMO bylo pokračováno v další léčbě na anesteziologicko-resuscitačním oddělení (ARO). Za týden po odpojení z V-V ECMO je stav komplikován sepsí s multiorgánovým selháním. Pacientka byla další 3 měsíce hospitalizována na oddělení ARO, bylo pokračováno v intermitentní hemodialýze, antibiotické, antimykotické a antivirotické terapii pro opakované infekce včetně multirezistentních kmenů (ESBL Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium difficile, herpes zoster, Candida albicans).

Pro velmi obtížný weaning (odpojení od umělé plicní ventilace) se pacientku podařilo po 3 měsících hospitalizace dekanylovat, následně je pacientka přeložena na jednotku intenzivní péče, kde je pokračováno zejména v intenzivní rehabilitaci pro těžkou polyneuromyopatii kriticky nemocných, v podávání imunoglobulinů 30 g v třítýdenních intervalech s postupnou detrakcí glukokortikoidů dle klinického stavu.

Po dalším měsíci je pacientka přeložena na standardní oddělení, kde došlo opět výskytu infekčních komplikací (diseminovaný herpes zoster, COVID pneumonie, flegmóna distálního článku II. prstu s nutností amputace).

Po dalších 2 měsících si pacientka začala stěžovat na bolesti levé kyčle. V laboratorních hodnotách byla významná elevace zánětlivých parametrů (CRP 369 mg/l), CD64/16 100%, mírná leukocytóza a neutrofilie 71 %. Pozitivním nálezem v hemokulturách je MRSA (multirezistentní Staphyloccocus aureus). Transezofageální echokardiografií byla vyloučena infekční endokarditida. Pro bolesti levého kyčelního kloubu je doplněna magnetická rezonance s normálním nálezem v této oblasti, ale radiologem je popsán zánětlivý proces v oblasti levého sakroiliakálního kloubu, na který navazuje absces m. iliacus vlevo a i v m. psoas vlevo. Pod CT kontrolou byla provedena drenáž abscesového ložiska. Infektologem je indikována dlouhodobá antibiotická terapie zpočátku vankomycinem s postupným převodem na kotrimoxazol. Pacientka je následně po 8 měsících hospitalizace propuštěna do domácí péče na terapii kotrimoxazolem 480 mg denně, prednisolonem 7,5 mg denně a intravenózními imunoglobuliny v třítýdenních intervalech v dávce 25 mg.

Současný stav pacientky je nadále uspokojivý. Aktuálně jsou v čtyřtýdenních intervalech aplikovány imunoglobuliny v dávce 20 g intravenózně, dávka prednisolonu je 7,5 mg a azathioprinu 25 mg denně.

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNÓZA MIKROSKOPICKÉ POLYANGIITIDY

Mikroskopická polyangiitida (MPA) je nekrotizující vaskulitida malých cév, kterou řadíme k vaskulitidám asociovaným s neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) (1). Diagnostika je složitá a často je stanovena až per exclusionem. Diagnóze MPA mohou pomoci klasifikační kritéria ACR (tab. 1) (2).

Difuzní alveolární krvácení (DAH) je klinický syndrom, který vede k progresivnímu difuznímu alveolárnímu krvácení s tvorbou alveolárních infiltrátů a hypoxemií vyžadující okamžitou léčbu (3).

Mortalita u difuzního alveolárního krvácení se pohybuje za hospitalizace mezi 20–100 %.

Výskyt DAH u mikroskopické polyangiitidy je kolem 27 %.

V našem případě bylo difuzní alveolárního krvácení prvním projevem mikroskopické polyangiitidy.

Diferenciální diagnóza DAH je rozsáhlá, etiologii lze rozdělit na imunitně a neimunitně zprostředkované příčiny. Co se týče akutních stavů v revmatologii, příčinou mohou být ANCA asociované vaskulitidy, ale i ostatní systémová onemocnění pojiva (např. systémový lupus erythematodes).

Klíčovým vyšetřením je bronchoskopie, která je potřebná k diagnostice DAH pomocí laváže a k vyloučení dalších příčin a komplikací, např. přidružených infekcí. Bronchoskopie má vyšší výtěžnost, pokud je provedena během prvních 48 hodin. Trvalá nebo zvyšující se přítomnost krve ve třech po sobě jdoucích lavážích z jedné postižené oblasti plic podporuje diagnózu DAH.

Zjištění ≥ 20 % makrofágů nasycených hemosiderinem v tekutině BAL je běžně považováno za diagnostický nález pro DAH. Ze zobrazovacích metod je vhodné provedení HRCT plic (výpočetní tomografie s vysokým rozlišením), kde vidíme opacity mléčného skla („ground-glass opacity“) nebo konsolidace (6).

Laboratorní testy zahrnují kompletní krevní obraz, renální parametry, jaterní testy, C-reaktivní protein (CRP), vyšetření moči a koagulační parametry. Z imunologických odběrů vyšetřujeme v době co nejkratší ANCA protilátky (c-ANCA a p-ANCA), antigen-specifickou ELISA, protilátky proti proteináze 3 (PR3) a myeloperoxidáze (MPO) a protilátky proti glomerulární bazální membráně (anti-GBM). Z ostatních imunologických vyšetření je vhodné doplnit antifosfolipidové protilátky (lupusové antikoagulans, antikardiolipinové protilátky, protilátky proti β₂-glykoproteinu I), antinukleární protilátky (ANA), revmatoidní faktory (RF) a protilátky proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA) (7).

LÉČBA

DAH, zvláště akutní makroskopické krvácení, má vysokou úmrtnost a vyžaduje multidisciplinární přístup, rychlou diagnostiku a agresivní léčbu. Součástí komplexní léčby je korekce hemodynamické nestability, koagulopatie, ventilace s vysokým end-expiračním tlakem (PEEP), vysoké dávky glukokortikoidů, imunosupresivní léčba a plazmaferéza. U některých závažných stavů se osvědčilo použití extrakorporální membránové oxygenace po dobu akutního stavu (8). Rekombinantní faktor VIIa (FVIIa) byl vyvinut pro léčbu krvácení u hemofilických pacientů, ale lze ho také podávat i u nehemofilických pacientů k léčbě nekontrolovatelného krvácení (4, 5). U malého počtu nemocných s DAH bylo úspěšně použito intrapulmonální podání rekombinantního faktoru VIIa. Indikace podání rekombinačního FVIIa je u pacientů s život ohrožujícím nezvladatelným krvácením (9).

K potlačení zánětlivé aktivity se iniciálně doporučují vysoké dávky intravenózního methylprednisolonu po dobu 3–5 dnů s následným snižováním dávek a převodem na perorální léčbu (10, 11). Plazmaferéza je indikována u ANCA asociovaných vaskulitid, pozitivitě anti-GBM s rychle progredujícím renálním selháním (sérový kreatinin > 300 μmol/l), ale i v některých případech DAH bez renálního selhání k rychlé eliminaci cirkulujících autoprotilátek. Nicméně rutinní užívání plazmaferézy u pacientů s ANCA asociovanými vaskulitidami se nedoporučuje. Každá výměna zahrnuje 1–1,5násobek celkového objemu plazmy a je nahrazena plazmou (FFP) (12). Cyklofosfamid je používán v kombinační terapii s glukokortikoidy. Studie CYCLOPS ukázala, že pulzní intravenózní cyklofosfamid v dávce 10–15 mg/kg v intervalech á 2 týdny třikrát a pokračováním další á 3 týdny tří až šestkrát snižuje riziko relaps (14). Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) mohou být použity k dosažení remise u pacientů rezistentních na standardní terapii (13). Dle doporučení EULAR z roku 2022 se k navození u pacientů s nově vzniklou nebo relabující mikroskopickou polyangiitidou doporučuje kombinace glukokortikoidů a rituximabu nebo cyklofosfamidu. Rituximab je preferován u relabujícího, refrakterního či perzistujícího onemocnění a při kontraindikaci terapie cyklofosfamidem. U pacientů, kteří dostávají rituximab nebo cyklofosfamid, se doporučuje podávání sulfamethoxazol/trimethoprim 480 mg denně jako prevence pneumocystové pneumonie (15).

ZÁVĚR

Difuzní alveolární krvácení je vzácný klinický syndrom, na který je nutné pomýšlet u pacientů se systémovým autoimunitním onemocnění s anemizací, rychle progredujícím respiračním a akutním renálním selháním. Důležitá je včasná a rychlá diagnostika. Bezprostředně po stanovení diagnózy je nutné zahájit imunosupresivní léčbu. Velký důraz je zejména kladem na mutidisciplinární přístup (intenzivista, pneumolog, revmatolog a nefrolog).