Analýza incidencí vrozených vad v České republice podle četnosti těhotenství

Stáhnout PDF English info

The Analysis of Incidence of Selected Types of Bird Defects in the Czech Republic according to a Multiplicity of Pregnancy

Objective:
To analyze an occurrence of selected types of birth defects in single and multiple pregnancies in the Czech Republic in 1994–2006 period.

Design:
A retrospective epidemiological analysis of birth defects according to a multiplicity of pregnancy.

Setting:
Department of Medical Genetics, Thomayer’s University Hospital, Prague.

Chair of Medical Genetics, Postgraduate Medical Institute, Prague.

Methods:
Data were collected from National Birth Defects Register (Institute of Health Information and Statistics). Incidences of selected types of birth defects according to pregnancy multiplicity were analyzed.

Results:
In 1994–2006, totally 1 132 567 children were born in the Czech Republic, out of which more than 42 000 with a birth defect. In all particular defects, incidences were increased in children born from multiple pregnancies compared to singletons.

Conclusion:
Highest differences in birth defects incidences in children born from single versus multiple pregnancies were found in neural tube defects group and in congenital hydrocephalus.

Key words:
birth defect, incidence, twins, anencephaly, spina bifida, encephalocele, neural tube defects, congenital hydrocephalus, omfalocele, gastroschisis, abdominal wall defects, oesophageal defects, anorectal malformations, diaphragmatic hernia, renal agenesis/hypoplasia, cystic kidney, Down syndrome, Czech Republic.

Autoři: V. Gregor ^1,2; A. Šípek ^1,3; J. Horáček ¹; A. Šípek jr. ⁴; P. Langhammer ⁵
Působiště autorů: Oddělení lékařské genetiky, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, ředitel MUDr. K. Filip, CSc., MBA ¹; Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, Katedra lékařské genetiky, ředitel MUDr. Z. Hadra ²; Ústav pro péči o matku a dítě, Praha-Podolí, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc. ³; 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, děkan prof. MUDr. T. Zima, DrSc., MBA ⁴; Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, ředitelka Mgr. V. Mazánková ⁵
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2008; 73(4): 199-208

Souhrn

Cíl studie:
Analýza výskytu vybraných typů vrozených vad u jednočetných a dvojčetných gravidit v České republice v období 1994–2006.

Typ studie:
Retrospektivní epidemiologická analýza incidencí vrozených vad v České republice diferencovaně podle četnosti těhotenství – výskyt vrozených vad u jedináčků a u dvojčat.

Materiál a metodika:
V práci byla použita data z Národního registru vrozených vad ČR, který je veden v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky a údaje z celorepublikové registrace všech narozených v České republice. V práci jsme využili data za celou Českou republiku v období 1994–2006. Byly analyzovány průměrné roční incidence vybraných typů vrozených vad zvlášť pro jedináčky a zvlášť pro dvojčata. V naší analýze jsme sledovali incidence těchto vybraných typů vrozených vad – anencefalie, spina bifida, encefalokéla, defekty neurální trubice, vrozený hydrocefalus, omfalokéla, gastroschíza, rozštěpy břišní stěny, brániční kýla, anorektální malformace, vrozené vady jícnu, ageneze/hypoplazie ledvin, cystické ledviny, Downův syndrom, Edwardsův syndrom a Patauův syndrom.

Výsledky:
V období 1994–2006 bylo v naší retrospektivní analýze zachyceno celkem 1 132 567 narozených dětí, z toho bylo více než 42 tisíc dětí narozených s vrozenou vadou. Průměrná incidence byla 339 na 10 000 živě narozených (s maximem 414,58 v roce 2003). V období 1994–2006 bylo 6113 případů pozitivní prenatální diagnostiky a ukončených těhotenství, v relativních počtech to bylo v průměru 49,3 na 10 000 živě narozených (rok 2006 63,3 na 10 000 živě narozených). V případě jednotlivých diagnóz jsme analyzovali tyto počty případů: anencefalie 345, spina bifida 515, encefalokéla 107, defekty neurální trubice 967, vrozený hydrocefalus 538, omfalokéla 314, gastroschíza 361, rozštěpy břišní stěny 669, brániční kýla 294, ageneze/hypoplazie ledvin 606, cystické ledviny 627 a Downův syndrom 1974. U všech sledovaných diagnóz byla vyšší četnost u dvojčat než u jedináčků, nejvýznamnější rozdíly byly nalezeny ve skupině defektů neurální trubice a vrozeného hydrocefalu. Ve skupině defektů neurální trubice byl nejvyšší rozdíl četností ve srovnání jedináčků a dvojčat nalezen v případě anencefalie (0,11 oproti 1,06 na 10 000 živě narozených), nejnižší u spina bifida (1,67 oproti 2,65 na 10 000 živě narozených). Vysoký rozdíl byl dále nalezen u kongenitálního hydrocefalu (2,26 oproti 5,82 na 10 000 živě narozených). Relativně menší rozdíly v incidencích podle četnosti těhotenství byly nalezeny u vrozených vad trávicího ústrojí, vrozených vad ledvin a chromozomálních aberací.

Závěr:
Práce předkládá diferencované výsledky incidencí vybraných typů vrozených vad u narozených dětí podle četnosti těhotenství, tedy zvlášť pro jedináčky, a zvlášť pro dvojčata. Nejvyšší rozdíly ve prospěch vyššího postižení dvojčat byl nalezen ve skupině rozštěpových vad centrálního nervového systému (anencefalie, spina bifida, encefalokéla) a v případě vrozeného hydrocefalu. U ostatních sledovaných typů vrozených vad nebyly rozdíly tak vysoké.

Klíčová slova:
vrozená vada, incidence, dvojčata, anencefalie, spina bifida, encefalokéla, defekty neurální trubice, vrozený hydrocefalus, omfalokéla, gastroschíza, rozštěpy břišní stěny, brániční kýla, ageneze/hypoplazie ledvin, cystické ledviny, Downův syndrom, Česká republika.

ÚVOD

Podle posledních výsledků analýz incidencí vrozených vad (VV) v České republice (ČR) postihují VV zhruba 4 % novorozenců, což je nárůst oproti období 1994 – 1999. Závažné a letální vrozené vady představují v posledních pěti letech zhruba více než 10 % v mrtvorozenosti a téměř jednu třetinu případů u dětí zemřelých v časném neonatálním období (ČNÚ). Výslednou hodnotou podílu VV na perinatální úmrtnosti je tedy zhruba 20 % dětí zemřelých s letální nebo závažnou VV v perinatálním období v ČR.

V průběhu devadesátých let v České republice výrazně poklesl počet jednočetných porodů, které připadají na jeden porod dvojčat (tj. zvýšil se podíl porodů dvojčat) na téměř polovinu původního počtu. Obecně se to dává do souvislosti s medicínskými a biosociálními vlivy. Tyto jsou na jedné straně představovány zvyšováním počtu a úspěšnosti prováděné asistované reprodukce a dále významným rozšíření používání hormonální antikoncepce a hormonální terapie vůbec (exogenní gonadotropiny – sterilita, infertilita). Na straně druhé (biosociální faktor) se na tomto nárůstu podílí i zvyšující se podíl rodiček ve věku vyšším než 35 let (rok 1990 – 4,0 %, rok 2002 – 7,3 %, rok 2006 – 9,8 %). Tento vliv se uvádí u dvojčat dizygotních. Na výsledné četnosti se tedy jistě spolupodílí i hladina folikulostimulujícího hormonu (FSH), která stoupá s věkem ženy. Četnost monozygotních dvojčat na věku matky nezávisí.

VÝSLEDKY

V období 1994 – 2006 bylo v naší retrospektivní analýze zachyceno celkem 1 132 567 narozených dětí, z toho bylo více než 42 tisíc dětí narozených s vrozenou vadou. Průměrná incidence byla 339 na 10 000 živě narozených (s maximem 414,58 v roce 2003). V období 1994 – 2006 bylo 6113 případů pozitivní prenatální diagnostiky a ukončených těhotenství, v relativních počtech to bylo v průměru 49,3 na 10 000 živě narozených (rok 2006 63,3 na 10 000 živě narozených). V případě jednotlivých diagnóz jsme analyzovali tyto počty případů: anencefalie 345, spina bifida 515, encefalokéla 107, defekty neurální trubice 967, vrozený hydrocefalus 538, omfalokéla 314, gastroschíza 361, rozštěpy břišní stěny 669, brániční kýla 294, ageneze/hypoplazie ledvin 606, cystické ledviny 627 a Downův syndrom 1974.

Graf 1 ukazuje výskyt anencefalie v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 0,13 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 1,06 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 8krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 0,06–0,20, pro dvojčata 0,11 – 2,01).

Graf 2 ukazuje výskyt spina bifida v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 1,67 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 2,65 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,6krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 1,38–1,96, pro dvojčata 0,91–4,39).

Graf 3 ukazuje výskyt encefalokély v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 0,27 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 1,06 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 3,9krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 0,20–0,35, pro dvojčata 0,19–1,93).

Graf 4 ukazuje výskyt defektů neurální trubice v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 1,91 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 7,15 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 3,7krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 1,63–2,20, pro dvojčata 4,97–9,33).

**Graf 4. Incidence defektů neurální trubice**

Graf 5 ukazuje výskyt kongenitálního hydrocefalu v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 2,26 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 5,82 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 2,6krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 2,01–2,51, pro dvojčata 3,57–8,08).

**Graf 5. Incidence kongenitálního hydrocefalu**

Graf 6 ukazuje výskyt omfalokély v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 1,18 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 1,59 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,3krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 0,97–1,39, pro dvojčata 0,01–3,84).

Graf 7 ukazuje výskyt gastroschízy v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 0,67 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 0,79 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,2krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 0,54–1,79, pro dvojčata 0,01–1,70).

Graf 8 ukazuje výskyt rozštěpů stěny břišní v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 1,75 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 2,12 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,2krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 1,53–1,96, pro dvojčata 0,0 –5,15).

**Graf 8. Incidence rozštěpů stěny břišní**

Graf 9 ukazuje výskyt brániční kýly v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 1,76 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 2,91 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,7krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 1,52–2,00, pro dvojčata 1,43–4,40).

Graf 10 ukazuje výskyt vrozených vad jícnu v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 2,80 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 4,77 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,7krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 2,30–3,30, pro dvojčata 3,33–6,20).

#GRAF:101#

Graf 11 ukazuje výskyt anorektálních malformací v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 3,98 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 6,35 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,6krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 3,30–4,65, pro dvojčata 3,60–9,11).

**Graf 10. Incidence anorektálních malformací**

Graf 12 ukazuje výskyt ageneze a hypoplazie ledvin v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 4,12 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 5,29 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,3krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 3,11–5,12, pro dvojčata 2,77–7,82).

**Graf 11. Incidence ageneze, hypoplazie ledvin**

Graf 13 ukazuje výskyt cystických ledvin v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 3,98 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 6,82 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,7krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 3,00–4,95, pro dvojčata 4,19–9,04).

**Graf 12. Incidence cystických ledvin**

Graf 14 ukazuje výskyt Downova syndromu v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 5,73 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 6,68 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,2krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 5,24–6,22, pro dvojčata 4,10–9,66).

Graf 15 ukazuje výskyt Edwardsova syndromu v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 0,68 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 1,06 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,6krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 0,51–0,85, pro dvojčata 0,10–2,02).

**Graf 14. Incidence Edwardsova syndromu**

Graf 16 ukazuje výskyt Patauova syndromu v České republice v období 1994 – 2006 diferencovaně podle četnosti těhotenství – tedy zvláště pro jedináčky (průměr 0,46 na 10 000 živě narozených) a zvláště pro dvojčata (průměr 0,53 na 10 000 živě narozených). Z grafu je patrné, že četnost této vady u dvojčat je zhruba 1,2krát vyšší (95% confidence interval pro jedináčky 0,31–0,61, pro dvojčata 0,00–1,17).

**Graf 15. Incidence Patauova syndromu**

DISKUSE

Vícečetná těhotenství mají ve srovnání s jednočetnými vyšší riziko fetální morbidity a mortality [27]. Rizika prudce narůstají se zvyšujícím se počtem plodů. Na těchto rizicích se kromě jiného významně podílejí i vrozené vady. Před zavedením metod stimulace ovulace se odhadované počty dvojčat udávaly zhruba 1 na 80 jednočetných těhotenství, trojčata pak 1 na 80², čtyřčata 1 na 80³ a paterčata 1 na 80⁴ (Hellinova hypotéza).

Výskyt dvojčat v populaci lze dále specifikovat i podle podílu dvojčat dizygotních (DZ) a monozygotních (MZ). V literatuře se udává, že DZ dvojčat je zhruba 70 % (35 % stejnopohlavních a 35 % různopohlavních) a MZ dvojčat zhruba 30 %. Výskyt dvojčat v populaci dále kolísá v závislosti na rasových rozdílech. Nejvyšší počty jsou v černošské populací (2 %), nejnižší u žluté rasy (0,6 %). V bílé populaci je výskyt přibližně 1,2 % z narozených. Tyto etnické odlišnosti ovlivňují především výskyt DZ dvojčat, incidence MZ dvojčat se udává ve všech populacích přibližně stejná [27]. Mezinárodní srovnání výskytu dvojčat v České republice s některými evropskými státy ukazuje tabulka číslo 1 ČSÚ, 2004). V epidemiologických analýzách se studují nejrůznější faktory v souvislosti se zvýšeným počtem dvojčat – např. věk matky a parita [2, 6, 10, 11, 14, 18] užívání hormonální antikoncepce [3, 7, 15].

**Tab. 1. Vícečetné porody – mezinárodní srovnání 1960–1999, počet jednočetných porodů, které připadají na jeden porod dvojčat (ČSÚ, 2004)**

Studium dvojčat je důležité z hlediska epidemiologie vrozených vad a teratologie jako takové pro možnost porovnání účinku genů a zevního prostředí [17]. Nevykazuje-li abnormalita jednoduchou genetickou závislost, potom porovnání jejího výskytu u MZ a DZ dvojčat může odkrýt, zda-li se v tomto případě uplatňuje či neuplatňuje dědičnost. Tendence k opakovanému výskytu DZ, avšak nikoliv MZ, dvojčat v rodině svědčí pro působení genetické predispozice [27].

Dvouvaječná (DZ) dvojčata jsou výsledkem oplození dvou oocytů dvěma spermiemi, vznikají ze dvou zygot a mohou být stejného či odlišného pohlaví. DZ dvojčata mají vždy dvojí amnion a chorion, ale jejich choria a placenty mohou splývat.

Jednovaječná (MZ) dvojčata vznikají oplozením jednoho oocytu jednou spermií a vyvíjejí se z jedné zygoty. Mají identickou genetickou výbavu, jsou stejného pohlaví a fenotypicky velmi podobná. MZ dvojčata vznikají většinou ve stadiu blastocysty, ke konci prvého týdne rozdělením embryoblastu ve dvě embryonální primordia. Poté se oba zárodky, každý opatřen vlastním amniovým vakem, vyvíjejí ve společném jediném choriovém vaku a sdílejí společnou placentu.

Ostatní případy vícečetných těhotenství – trojčata. Ta mohou vzniknout z jediné zygoty a jsou potom jednovaječná; ze dvou zygot – pár jednovaječných a jedno samostatné; ze tří zygot stejného nebo odlišného pohlaví. Obdobné kombinace se mohou vyskytnout i u čtyřčat a paterčat.

Výskyt VV u dvojčat je udáván vyšší ve srovnání s jednočetnými především u VV raného malformačního komplexu – anencefalie [24–26], sirenomelie, defekty břišní stěny aj. [4, 5] nebo obličejových rozštěpů [8, 9]. Nejen v souvislosti s větším výskytem vrozených vad u dvojčat bývá popisována i horší perinatální mortalita [12, 13]. Byly zpracovány i rozsáhlé mezinárodní studie mapující výskyt vrozených vad u dvojčat [16].

ZÁVĚR

Práce předkládá diferencované výsledky incidencí vybraných typů vrozených vad u narozených dětí podle četnosti těhotenství, tedy zvláště pro jedináčky a zvláště pro dvojčata. Nejvyšší rozdíly ve prospěch vyššího postižení dvojčat byl nalezen ve skupině rozštěpových vad centrálního nervového systému (anencefalie, spina bifida, encefalokéla) a v případě vrozeného hydrocefalu. U ostatních sledovaných typů vrozených vad nebyly rozdíly tak vysoké.

Žádná epidemiologická studie incidencí vrozených vad v závislosti na četnosti těhotenství nebyla v České republice v posledních desetiletích provedena. Tato studie bude pokračovat i nadále, kdy se zaměříme na možné biosociální faktory v souvislosti se zvýšeným výskytem vrozených vad u dětí narozených z vícečtných těhotenství. Výsledky této analýzy jistě přispějí k ozřejmění této problematiky v ČR a přispějí ke zkvalitnění péče o dvojčetná a vícečetná těhotenství.

Práce je podporována grantem IGA MZ ČR – NR/9027–3.

MUDr. Vladimír Gregor

OLG

Fakultní Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

e-mail: vladimir.gregor@ftn.cz

Zdroje

1. Ahlbom, A., Lichtenstein, P., Malmstrom, H., et al. Cancer in twins: genetic and nongenetic familial risk factors. J Natl Cancer Inst, 1997, 89, 4, p. 287–293.

2. Bonnelykke, B. Maternal age and parity as predictors of human twinning. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1990, 39, 3, p. 329–334.

3. Campbell, D., Thompson, B., Pritchard, C., Samphier, M. Does the use of oral contraception depress DZ twinning rates? Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1987, 36, 3, p. 409–415.

4. Corney, G., MacGillivray, I., Campbell, DM., et al. Congenital anomalies in twins in Aberdeen and Northeast Scotland. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1983, 32, 1, p. 31–35.

5. Doyle, PE., Beral, V., Botting, B., Wale, CJ. Congenital malformations in twins in England and Wales. J Epidemiol Community Health, 1991, 45, 1, p. 43–48.

6. Hay, S., Barbano, H. Independent effects of maternal age and birth order on the incidence of selected congenital malformations. Teratology, 1972, 6, 3, p. 271–279.

7. Hemon, D., Berger, C., Lazar, P. Twinning following oral contraceptive discontinuation. Int J Epidemiol, 1981, 10, 4, p. 319–328.

8. Christensen, K., Fogh-Andersen, P. Cleft lip (+/- cleft palate) in Danish twins, 1970–1990. Am J Med Genet, 1993, 47, 6, p. 910–916.

9. Christensen, K., Fogh-Andersen, P. Isolated cleft palate in Danish multiple births, 1970–1990. Cleft Palate Craniofac J, 1993, 30, 5, p. 469–474.

10. Chung, CS., Myrianthopoulos, NC. Factors affecting risks of congenital malformations. I. Analysis of epidemiologic factors in congenital malformations. Report from the Collaborative Perinatal Project. Birth Defects Orig Artic Ser, 1975, 11, 10, p. 1–22.

11. Chung, CS., Myrianthopoulos, NC. Factors affecting risks of congenital malformations. II. Effect of maternal diabetes on congenital malformations. Birth Defects Orig Artic Ser, 1975, 11, 10, p. 23–38.

12. Imaizumi, Y., Inouye, E. Analysis of multiple birth rates in Japan. 1. Secular trend, maternal age effect, and geographical variation in twinning rates. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1979, 28, 2, p. 107–124.

13. Kallen, B. Congenital malformations in twins: a population study. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1986, 35, 3–4, p. 167–178.

14. Khoury, MJ., Becerra, JE., Cordero, JF., Erickson, JD. Clinical-epidemiologic assessment of pattern of birth defects associated with human teratog ens: application to diabetic embryopathy. Pediatrics, 1989, 84, 4, p. 658–665.

15. Macourt, DC., Stewart, P., Zaki, M. Multiple pregnancy and fetal abnormalities in association with oral contraceptive usage. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 1982, 22, 1, p. 25–28.

16, Mastroiacovo, P., Castilla, EE., Arpino, C., et al. Congenital malformations in twins: an international study. Am J Med Genet, 1999, 83, 2, p. 117–124.

17. Medlund, P., Cederlof, R., Floderus-Myrhed, B., et al.A new Swedish twin registry containing environmental and medical base line data from about 14,000 same-sexed pairs born 1926–58. Acta Med Scand, Suppl., 1976, 600, p. 1–111.

18. Myrianthopoulos, NC. Congenital malformations in twins. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1976, 25, p. 331–335.

19. Myrianthopoulos, NC. Congenital malformations in twins: epidemiologic survey. Birth Defects Orig Artic Ser, 1975, 11, 8, p. 1–39.

20. Nazer, J., Cifuentes, L., Bazzano, M. Congenital malformations in twins. Rev Med Chil, 1999, 127, 2, p. 158–164.

21. Ramos-Arroyo, MA. Birth defects in twins: study in a Spanish population. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1991, 40, 3–4, p. 337–344.

22. Shields, ED., Bixler, D., Fogh-Andersen, P. Facial clefts in Danish twins. Cleft Palate J, 1979, 16, 1, p. 1–6.

23. Tong, S. Dizygotic to monozygotic twinning ratio at The Royal Women’s Hospital, Melbourne 1947–1997, compared with Australian national twinning incidence. Twin Res, 2000, 3, 1, p. 12–16.

24. Windham, GC., Bjerkedal, T., Sever, LE. The association of twinning and neural tube defects: studies in Los Angeles, California, and Norway. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1982, 31, 3–4, p. 165–172.

25. Windham, GC., Bjerkedal, T. Malformations in twins and their siblings, Norway, 1967–79. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1984, 33, 1, p. 87–95.

26. Windham, GC., Sever, LE. Neural tube defects among twin births. Am J Hum Genet, 1982, 34, 6, p. 988–998.

27. Moore, KL., Persaud, TVN. Zrození člověka. Embryologie s klinickým zaměřením. Praha: ISV, 2002.