Věk žen podstupujících léčbu neplodnosti roste

Souhrn

Cíl studie:
Průměrný věk prvorodiček v České republice stoupá. Projevuje se tento trend i v populaci žen léčených pro neplodnost metodou IVF?

Název a sídlo pracoviště:
Fertimed, centrum pro léčbu neplodnosti, Olomouc.

Metodika:
Shromáždili jsme data od 4689 pacientek léčených na našem pracovišti pro neplodnost. U každé pacientky jsme vyhodnotili věk v době provedení IVF, bazální hladiny FSH, hladinu E2 při aplikaci choriového gonadotropinu (hCG), množství jednotek FSH potřebných pro stimulaci ovarií, počet získaných oocytů a počet embryí. Časový trend ve věku žen jsme ve zkoumaném období analyzovali metodou regresní analýzy

Výsledky:
V průběhu 10 let jsme zjistili růst průměrného věku z 28,7 na 32 let. Vzrůst průměrného věku pacientek s sebou přinesl zhoršení parametrů souvisejících s činností ovarií.

Závěr:
Nad věk 32 let je již nutné informovat pacientky o nižší schopnosti otěhotnět. V příštích dekádách může být léčba neplodnosti rostoucím věkem pacientek výrazně komplikována.

Klíčová slova:
neplodnost, věk ženy, činnost ovarií.

ÚVOD

Průměrný věk žen při prvním porodu v České republice roste. Zatímco v roce 1995 byl průměrný věk prvorodiček 23,3 roku, v roce 2004 to bylo již o 3 roky více [16]. Obdobný trend je pozorován ve všech evropských státech a souvisí se změnou postavení ženy v moderní společnosti. Tento fakt s sebou přináší řadu problémů. Vyšší věk prvorodiček bývá zatížen vyšším výskytem porodnických komplikací [12] a snížením pravděpodobnosti otěhotnění.

V předložené práci si klademe za cíl odpovědět na otázku, zda dochází ke zvyšování věku i ve skupině žen léčených pro neplodnost metodou IVF a jak se s rostoucím věkem ženy mění následně biologická funkce ovarií.

SOUBOR PACIENTEK A METODIKA

V retrospektivní studii jsme zpracovali údaje o 4689 ženách podstupujících léčbu neplodnosti metodou IVF od roku 1995 do roku 2006 včetně. Shromažďovali jsme anamnestická data žen a jejich partnerů, údaje o vyšetřeních předcházejících IVF, výsledky metody IVF a informace o následných těhotenstvích a porodech. U každé pacientky jsme vyhodnotili věk v době provedení IVF, bazální hladiny FSH, hladinu E2 při aplikaci choriového gonadotropinu (hCG), množství jednotek FSH potřebných pro stimulaci ovarií, počet získaných oocytů a počet embryí.

Časový trend ve věku žen jsme ve zkoumaném období analyzovali metodou regresní analýzy na souboru 4490 žen. Stejnou metodu jsme použili také ke zjištění závislosti mezi bazálními hladinami FSH a věkem a mezi citlivostí ovarií k hormonální stimulaci (FSH) a věkem žen. Jako indikační proměnnou pro míru citlivosti ovarií jsme zvolili počet aplikovaných IU gonadotropinu na 1 získaný oocyt. Regresní modely jsme dále aplikovali na vztah mezi věkem žen a E2 a počtem získaných oocytů. Kvalitu použitých lineárních modelů jsme hodnotili pomocí Akaikeho informačního kritéria (AIC). Nejlepší model má nejnižší hodnotu AIC a rozdíl oproti dalším modelům je větší než 2 [4]. 

VÝSLEDKY

Průměrný věk pacientek se ve zkoumaném období postupně zvyšoval až na rozdíl 3 roků (graf 1). Tento časový trend byl významný (AIC lineárního modelu je o 122 nižší než AIC modelu s interceptem). Směrnice trendové přímky byla 0,232 (95% meze spolehlivosti 0,191–0,273), což znamená, že průměrný věk žen se během zkoumaného období zvyšoval zhruba o čtvrt roku za jeden kalendářní rok.

Průměrná hladina bazálního FSH se zvyšovala lineárně v závislosti na věku (graf 2a) (rozdíl AIC = 51,7). Podíl pacientek s hladinou bazálního FSH vyšší než 11 IU/l se zvyšoval se vzrůstajícím věkem. Ve skupině 20–25letých jsme zaznamenali patologické hodnoty v 7 %, u pacientek přes 40 let pak až v 50 % IVF cyklů. Průměrné hladiny E2 v den aplikace hCG kvadraticky klesají (graf 2b. Do věku 25 let je průměrná hladina E2 bez významnějších změn, později dochází k postupnému poklesu, který od 37. roku věku začíná významně akcelerovat. Výskyt patologických hodnot E2 před odběrem oocytu vzrůstá s věkem. Před 30. rokem věku ho pozorujeme u necelých 20 % cyklů, v kategorii 31–35 let je výskyt patologických hodnot o l0 % vyšší (tab. 1). Počet odebraných oocytů klesá lineárně s věkem (graf 2c). Výskyt cyklů s malým počtem odebraných oocytů vzrůstá s věkem (tab. 1). Ve věku do 25 let jsme jej pozorovali u 8 % IVF cyklů a před dosažením 40 let až v 20 % případů. Nárůst spotřeby FSH při stimulaci pro IVF je s věkem kvadratický (rozdíl v AIC proti lineárnímu trendu je 26,42, graf 2d).

Při vyhodnocení cyklů s alespoň jednou nepříznivou hodnotou (bazální FSH >11, E2 < 1000 nmol/l, počet odebraných oocytů <5, pouze jedno embryo pro embryotransfer, spotřeba FSH pro stimulaci > 2850 IU) pozorujeme nárůst cyklů se známkami selhávání funkce ovaria z 20 % ve věkové skupině do 25 let na 60 % před dosažením 40. roku věku (tab. 1).

DISKUSE

Demografické změny v české populaci se projevují nejen celkovým stárnutím populace, ale také rostoucím věkem žen při narození prvního dítěte. Z našich výsledků vyplývá, že ke stárnutí dochází i ve skupině pacientek léčených pro neplodnost metodou IVF. Současně jsme prokázali, že s rostoucím věkem pacientek se zhoršují také základní parametry charakterizující ovariální funkci. Tyto výsledky spolu s pozorovanými časovými trendy naznačují, že v příštích dekádách se věk pacientek může stát kritickým faktorem v terapii poruch plodnosti.

Na rozsáhlém souboru pacientů jsme dokumentovali, že s rostoucím věkem dochází k postupnému zhoršování ovariální funkce. Pokles v závislosti na věku jsme zaznamenali u všech parametrů, podle kterých lze hodnotit funkci vaječníků, tj. hladiny bazálního FSH, množství FSH pro stimulaci, hladiny E2 a počtu získaných oocytů. Na druhou stranu je také nutné dodat, že věk vysvětlil jen relativně malé procento celkové proměnlivosti v jednotlivých parametrech. Ovariální funkce je proto vedle věku významně ovlivňována dalšími individuálními faktory, které se mohou uplatnit v biologické odpovědi na terapeutické zásahy. Naše zkušenosti ukazují, že do věku 32 let jde spíše o pokles funkce ovarií, který nemá podstatný vliv na procento otěhotnění. Nad tento věk je nutné již informovat pacientky o nižší schopnosti otěhotnět.

Popsaný posun průměrné věkové hranice z 29 na 32 roků znamená nárůst cyklů s vysokou hladinou FSH o 2 %, s nízkou hladinou E2 před odběrem oocytů o 10 % a nárůst cyklů s nízkým ziskem oocytů o 4 %. Při kumulativním hodnocení cyklů s alespoň jedním nepříznivým faktorem znamená nárůst věku zvýšení cyklů s nepříznivou prognózou o 7 %. Dřívější pozorování, že funkce vaječníků klesá od 35 let je nutno revidovat podle teorie Faddyho [7]. Podle této teorie je počet primordiálních folikulů v ovariu novorozence definitivní (400 000) a s věkem pouze klesá. Snížení jejich počtu vlastními ovulacemi je zanedbatelný (asi 250 ovulací za život ženy), dominantní jsou spíše degenerativní změny. K těm dochází i po dobu užívání antikoncepce, takže omezením ovulací při užívání antikoncepce menopauzu odsunout nelze. Při zbytkovém počtu 25 000 oocytů se začíná funkce vaječníků snižovat a při počtu 1000 nastupuje menopauza. K poklesu z 25 000 na 1000 oocytů je potřeba 13 let, to znamená, že 13 let před menopauzou již musí žena počítat s poklesem funkce ovarií. U ženy, která dosáhne menopauzy ve 45 letech, lze tedy pozorovat první známky poklesu funkce ovarií již ve 32 letech. Z epidemiologických studií vyplývá [14, 15], že 10 % žen může očekávat menopauzu do věku 45 let. Tento věk může být snížen kouřením o 2 roky [2], nepravidelnostmi cyklu potom až o 6 let [6]. K urychlení degenerativních procesů v ovariu a ke snížení počtu oocytů mohou přispívat pánevní záněty [10, 13] a chirurgické zákroky v malé pánvi [11]. Velký vliv mají genetické faktory [5] a věk nástupu menopauzy u matky [1]. Zvýšenou degeneraci primordiálních folikulů, a tím i dřívější snižování funkce ovarií musíme očekávat u autoimunitních chorob [9]: endometriózy [5], chorob štítné žlázy, nadledvin nebo pankreatu [8]. Chemoterapie a radioterapie je svým zničujícím účinkem na funkci gonád dostatečně známa.

Na činnost ovarií má nemalý vliv i tuková vrstva. Její nadbytek či nedostatek snižují schopnost otěhotnět. Procento výskytu obézních pacientek ve věku nad 25 let je v našem souboru konstantní. Vzhledem ke krátké době vyhodnocování tohoto parametru (1,5 roku), jsme data o hmotnosti žen do této práce nezařadili. Stejně tak jsme neprokázali vliv věku na podíl kuřaček léčených pro neplodnost.

ZÁVĚR

Odkládání těhotenství přináší snížení pravděpodobnosti otěhotnění, prodloužení doby léčby, případně i nutnost léčby metodou darovaných oocytů. Odklad léčby má mnoho příčin v ekonomické a sociální oblasti, které my, jako lékaři, nedokážeme ovlivnit. Můžeme však informovat své pacientky o negativních vlivech takového odkladu a o zbytečných rizicích (kouření, nadváha), které tento problém ještě umocňují. Důrazněji musíme na tento problém upozornit ženy s nepravidelným cyklem a dcery matek s předčasným nástupem menopauzy. 

MUDr. Aleš Sobek

Fertimed, centrum pro léčbu neplodnosti

Boleslavova 2

772 00 Olomouc