Historické aspekty Smithovho-Lemliho-Opitzovho syndrómu

Historical aspects of the Smith-Lemli-Opitz syndrome

The new malformation syndrome was first described approximately 50 years ago in three unrelated patients in Department of Pediatrics at the University of Wisconsin, Madison, (Smith, Lemli, Opitz 1964). This syndrome was called RSH syndrome after the first 3 patients studied. First Slovak patient with phenotypic features of this new syndrome was described by professor Sršeň in 1972. In 1994 Tint from VA Medical Center, E. Orange, New Jersey analyzed plasma sterols of patient with Smith-Lemli-Opitz syndrome and found out that in addition to low plasma cholesterol level, the patient had 1000-fold increase of the plasma level of 7-dehydrocholesterol, the immediate precursor of cholesterol biosynthesis. After this biochemical discovery Smith-Lemli-Opitz syndrome became the metabolic-malformation syndrome with an exactly defined impairment of cholesterol metabolism. The first patient with biochemically proved Smith-Lemli-Opitz syndrome in Slovakia was described by Behulova et al. (1997) in cooperation with Department of Biochemistry and Medical Biotechnology, Federico II University in Naples, Italy. The three years later a screening method UV spectrometry of serum lipids for detection of 7-dehydrocholesterol was established in Department of Biochemistry, University Children´s Hospital in cooperation with the Institute of preventive and clinical medicine in Bratislava (Skodova et al.,2000). First results of molecular analysis of the 7-dehydrocholesterol reductase gene in 10 unrelated Czech and Slovak patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome were reported by Kozak et al. (2000). The same year the first prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome by mutation analysis was achieved (Bzduch et al., 2000). Our research activities on this topic drew good response from abroad.

Keywords:
Smith-Lemli-Opitz syndrome – RSH syndrome – disorder of cholesterol biosynthesis – history of medicine

Autoři: Vladimir Bzdúch ¹; Darina Behúlová ²; Jozefína Škodová ²; Martina Skokňová ¹; †libor Kozák
Působiště autorů: I. detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Detskej fakultnej nemocnice, Bratislava, Slovenská republika ¹; Oddelenie laboratórnej medicíny Detskej fakultnej nemocnice, Bratislava, Slovenská republika †Centrum molekulární biologie a genové terapie FN, Brno ²
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2014; 153: 36-39
Kategorie: Dějiny lékařství

Souhrn

Nový malformačný syndróm bol prvýkrát opísaný približne pred 50 rokmi na Detskom oddelení Univerzity vo Wiskonsine, Madison (Smith, Lemli, Opitz, 1964) a bol nazvaný RSH syndróm podľa začiatočných písmen priezvisk troch opísaných pacientov. Na Slovensku ako prvý podrobne opísal dysmorfné príznaky tohto nového syndrómu profesor Sršeň v roku 1972. V roku 1994 Tint z VA Medical Centre E. Orange v New Jersey pri analýze plazmatických sterolov zistil, že okrem nízkej hladiny cholesterolu mal pacient s týmto syndrómom viac ako 1000-násobné zvýšenie prekurzora cholesterolu, 7-dehydrocholesterolu. Po tomto biochemickom objave bol Smithov-Lemliho-Opitzov syndróm zaradený medzi metabolicko-malformačné syndrómy s presne definovanou poruchou v metabolizme cholesterolu. Prvého pacienta na Slovensku s dokázanou poruchou biosyntézy cholesterolu opísala Behúlová a spol. v roku 1997 spoluprácou s Oddelením biochémie a biomedicínskej technológie University Federica II v Neapoli. O 3 roky neskôr bola na Oddelení klinickej biochémie Detskej fakultnej nemocnice v Bratislave v spolupráci s Ústavom preventívnej a klinickej medicíny zavedená skríningová metóda UV spektrometria lipidov séra na detekciu 7-dehydrocholesterolu (Škodová a spol.,2000). Molekulovú analýzu génu pre 7-dehydrocholesterolreduktázu u 10 slovenských a českých pacientov so Smithovým-Lemliho-Opitzovým syndrómom zrealizoval v roku 2000 Kozák. V tom istom roku sa podarilo urobiť prvú prenatálnu diagnostiku Smithovho-Lemliho-Opitzovho syndrómu pomocou mutačnej analýzy (Bzdúch, 2000). Naše ďalšie výskumné aktivity v tejto oblasti mali dobrý ohlas aj v zahraničí.

Kľúčové slová:
Smithov-Lemliho-Opitzov syndróm – RSH syndróm – porucha biosyntézy cholesterolu – história medicíny

ÚVOD

Každý objav má svoju históriu. Je spojený s konkrétnymi ľuďmi, ktorí najviac prispeli k novému poznaniu. Na tieto udalosti v histórii vedeckého skúmania by sme nemali zabúdať. Sú vyvrcholením tvrdej a dlhotrvajúcej práce a nesmierneho úsilia ľudského ducha. Je dôležité o nich hovoriť. V lekárskej vede majú nové objavy mimoriadny význam, pretože sa týkajú človeka a jeho zdravia. Dominuje v nich aj eticko-morálny aspekt – zabrániť chorobným stavom, alebo ich úspešne liečiť (1).

Jedným z mimoriadnych objavov bolo odhalenie príčiny malformačného Smithovho-Lemliho-Opitzovho syndrómu (SLOS) na úrovni enzýmového defektu ako poruchy biosyntézy cholesterolu! Prekvapujúci a neočakávaný objav. Išlo o cholesterol, o ktorom sa diskutovalo a písalo skôr z druhej stránky ako o rizikovom faktore vzniku aterosklerózy (2). Taký jednoduchý kľúč, hypocholesterolémia, ktorý sa skrýval pred našimi očami viac ako 30 rokov a je tu vysvetlenie príčiny starého malformačného syndrómu. Tento objav sa stal mimoriadne významným nielen pre presnú postnatálnu a prenatálnu diagnostiku a liečbu tohto syndrómu, ale i pre celú koncepciu dedičných metabolických porúch ako príčin malformačných syndrómov (3).

OBJAV MALFORMAČNÉHO SMITHOVHO-LEMLIHO-OPITZOVHO SYNDRÓMU

Pri objave nového malformačného syndrómu bol J .M. Opitz (obr. 1), ktorý pracoval 2. rok na pediatrickom oddelení Univerzity Wisconsin, Madison. V marci a v júni 1962 tu boli sledovaní dvaja 10-mesační chlapci s podobnými fenotypovými príznakmi a genitálnymi abnormalitami (hypospádia, nekompletná fúzia labioskrotálnej riasy u jedného) pripomínajúcimi určitú formu pseudohermafroditizmu. David W. Smith pridelil tieto prípady na analýzu dr. Lemlimu. Dr. Lemli sa však vrátil do Belgicka a dr. Smith bol na ročnej pracovnej ceste v Zürichu, a tak ostala táto úloha na dr. Opitza (4). K týmto dvom pacientom pridal ďalšieho 5-ročného pacienta, ktorého odhalil pri skúmaní pacientov s mentálnou retardáciou a malformáciami (5). Syndróm bol nazvaný RSH syndróm podľa začiatočných písmen priezvísk prvých troch študovaných pacientov. Jeden z týchto troch pacientov sa dožil dospelého veku a vo veku 34 rokov bola u neho potvrdená správna diagnóza poruchy biosyntézy cholesterolu (6).

Od svojho objavu sa SLOS považoval za typický malformačný syndróm. Bol charakterizovaný kraniofaciálnymi abnormalitami, anomáliami končatín, abnormálnym vývojom genitálu u chlapcov, celkovým neprospievaním, mentálnou retardáciou a mnohými ďalšími anomáliami vnútorných orgánov. Hneď od začiatku po jeho objave boli zrejmé nasledujúce skutočnosti: 1. žiadny príznak nebol pre syndróm jednoznačne patognomonický, 2. žiadny príznak nebol nevyhnutný pre stanovenie diagnózy, 3. expresivita príznakov bola veľmi variabilná, 4. chýbajúca konsangvinita a výskyt vo všetkých rasách poukazoval na relatívne vysokú frekvenciu ochorenia (7). Na konferencii o klinickej prezentácii vrodených defektov v roku 1968 Opitz referoval o ďalších 11 pacientoch s týmto syndrómom (8).

Od prvého opisu syndrómu nasledovali ďalšie a v prvých 20 rokoch bolo dokumentovaných vyše 120 prípadov s postupným dopĺňaním a rozširovaním fenotypového spektra príznakov. Napriek pomerne vysokej frekvencii SLOS a mnohým klinickým, laboratórnym a patologickým štúdiám, publikovaným od roku 1964, genetickú príčinu syndrómu sa nepodarilo odhaliť.

SMITOV-LEMLIHO-OPITZOV SYNDRÓM U SLOVENSKÝCH A ČESKÝCH PACIENTOV

Z našich autorov prvého pacienta, 2-mesačného chlapca so SLOS opísal Sršeň (1923–2006) (obr. 2) už v roku 1972 (9) a porovnával klinický obraz s 38 doposiaľ opísanými pa-cientami z literatúry. Okrem detailného opisu dysmorfných znakov sa zameral aj na hľadanie možnej metabolickej poruchy, pričom zaznamenal aj hodnoty základných biochemických vyšetrení, metabolických skríningových testov v moči a chromatografie aminokyselín a cukrov. Škoda, že nebol vyšetrený cholesterol, no v tej dobe nikto netušil, že porucha by mohla byť v jeho biosyntéze. Vo svojom diskusnom príspevku zdôraznil, že sa u doposiaľ opísaných pacientov neodhalila žiadna metabolická porucha ani numerická alebo štrukturálna aberácia chromozómov, pričom správne predpokladal, že syndróm sa vyskytuje častejšie a mnohé prípady unikajú pozornosti (10). Seemanová a Voříšková (11) opísali na stránkach Čs. Pediatrie dojča s typickými príznakmi SLOS a výstižne zhrnuli dovtedajšie poznatky o syndróme s konštatovaním, že syndróm nebude vzácny a závažné klinické príznaky (ťažké neprospievanie od najútlejšieho veku s výraznou hypotrofiou, oneskorením prvých pohybov plodu, pôrodom koncom panvovým) ukazujú na ťažké postihnutie fetálneho vývoja a funkcií plodu. Súčasne upozornili, že syndrómy mnohopočetných malformácií môžu byť geneticky determinované a nemusí ísť o dôsledky nepriaznivých vplyvov vonkajšieho prostredia na vyvíjajúci plod, ako sú často interpretované. Kofer (12) diagnostikoval SLOS u dvoch starších mentálne postihnutých detí. Zdôraznil, že napriek nejasnej etiológii a zatiaľ pomerne širokému a neúplnému spektru klinických príznakov je možné tieto deti vyčleniť z veľkej skupiny mentálne retardovaných. Má to význam pre posúdenie rizika postihnutia ďalších súrodencov a pre vyslovenie genetickej prognózy. SLOS u 2-mesačného chlapca opísali v roku 1977 v Sborníku vědeckých prací Lékařské fakulty Karlovy univerzity v Hradci Králové V. Jüttnerová a P. Balíček (13). Dve deti so SLOS a gastrointestinálnymi symptómami črevnej obštrukcie opísal Žižka et al. (14). Histologicky bola u nich potvrdená prítomnosť intestinálnej aganglionózy, čo prispelo k rozšireniu fenotypového spektra príznakov tohto syndrómu.

ODHALENIE PORUCHY BIOSYNTÉZY CHOLESTEROLU U PACIENTOV SO SMITHOVÝM-LEMLIHO-OPITZOVÝMSYNDRÓMOM

Skoro 30 rokov uplynulo od prvého opisu SLOS, keď S. Tint (obr. 3) z Bostonu prekvapil všetkých neuveriteľným objavom (15). Vychádzal pri tom z pozorovaní Natowitza a Evansa (16), ktorí zaznamenali nedetegovateľné hladiny solí žlčových kyselín v moči u pacienta so závažnou formou SLOS, ktorý mu poslala genetička Mira Irons. Tint analyzoval žlčové kyseliny a plazmatické steroly, pričom zistil, že okrem nízkej hladiny cholesterolu mal pacient viac ako 1000-násobné zvýšenie prekurzora cholesterolu pri jeho syntéze (17). Tint dokázal, že SLOS je spôsobený biochemickým blokom poslednej reakcie biosyntézy cholesterolu, čo vedie k zníženej koncentrácii cholesterolu a k výrazne zvýšeným koncentráciám jeho prekurzorov 7-dehydrocholesterolu a izoméru 8-dehydrochoesterolu v sére a v tkanivách.

Je potrebné zdôrazniť, že objav nebol dielom náhody, ale čakal na pravý čas, miesto a pravých ľudí s pripravenou mysľou a veľkými skúsenosťami. Erudovaná genetička Mira Irons zo Salenovej školy z VA Medical Center, East Orange, v spojení s laboratórnymi skúsenosťami G.S.Tinta a jeho spolupracovníkov boli rozhodujúce.

Tento významný objav znamenal pre dr. Tinta veľkú zmenu jeho vedeckej kariéry. Zbytok svojho života sa rozhodol zasvätiť riešeniu tejto problematiky (18).

Aká bola bezprostredná reakcia dr. Opitza, ktorý syndróm v roku 1964 objavil, na odhalenie jeho biochemickej podstaty? Bolo to 11. februára 1993 o 9.05 hod. počas pracovnej kazuistickej konferencie, kedy dostal J. M. Opitz od svojej sekretárky lístok, na ktorom bolo napísané: John, dr. Tint sa domnieva, že odhalil príčinu SLOS. J. M. Opitz spomína na túto chvíľu takto: „Na okamih som mal chuť vykríknuť a zavrhnúť túto správu ako ďalší planý poplach pri hľadaní podstaty SLOS. V minulosti sa to stalo už niekoľkokrát. O tento syndróm som mal však neobyčajný záujem, preto zvedavosť jednoznačne zvíťazila a hneď po konferencii som sa rozhodol zavolať neznámemu dr. Tintovi. Rozhovor s ním ma presvedčil. Dr. Tint skutočne zaťal do živého. Všetci, ktorí sme sa týmto syndrómom v minulosti zaoberali, sme si pomerne rýchlo uvedomili výnimočnosť tohto objavu. Pocítili sme naliehavú potrebu čím skôr sa stretnúť a uvažovať o jeho dôsledkoch na medicínu i biológiu. A predovšetkým porozmýšlať o otázke ako ďalej“.

Skutočne J. M. Opitz zorganizoval 26.–27. septembra 1993 v Bethesde mimoriadnu konferenciu, venovanú problematike SLOS. Zišlo sa tu viac ako 30 vedcov a klinikov, ktorí diskutovali o tomto syndróme už z pohľadu novo objaveného základného defektu metabolizmu sterolov a malformačno-metabolického syndrómu, ktorý si urgentne vyžadoval aj nový klinický prístup (18). Enzýmový deficit 7-dehydrocholesterol- reduktázy (DHCR7) bol krátko po objave dokázaný Sheferom a spol.(19) a v roku 1998 sa podarilo zmapovať gén pre DHCR7 na 11. chromozóme a charakterizovať jeho štruktúru troma nezávislými skupinami (20–22).

PRVÍ SLOVENSKÍ A ČESKÍ PACIENTI SO SMITHOVÝM-LEMLIHO-OPITZOVÝM SYNDRÓMOM A DOKÁZANOU PORUCHOU BIOSYNTÉZY CHOLESTEROLU

Prvá pacientka s biochemicky potvrdeným SLOS bola na Slovensku diagnostikovaná v roku 1997 (23). Išlo o dievčatko s hypocholesterolémiou a typickými dysmorfnými prejavmi svedčiacimi pre SLOS, ktoré bolo hospitalizované na novorodeneckom oddelení I. detskej kliniky a ktoré prezentovala na základe dysmorfných príznakov dr. Véghová na 7. Izakovičovom memoriáli v Martine 12.–13. septembra 1996. Exaktná diagnóza poruchy biosyntézy cholesterolu bola potvrdená na základe vysokých hodnôt prekuzorov syntézy cholesterolu pomocou plynovej chromatografie a hmotnostnej spektrometrie (GC-MS) na zahraničnom pracovisku (Oddelenie klinickej biochémie a biomedicínskej technológie Federico II Univerzity v Neapole). Bola to vôbec prvá prezentácia pacientky s touto novo objavenou dedičnou metabolickou poruchou biosyntézy cholesterolu na XII. česko-slovenských pracovných dňoch o dedičných metabolických poruchách v Brne v máji 1997 (24). O rok neskôr bolo už na Slovensku diagnostikovaných 5 pacientov s touto poruchou (25). Na vyhladávanie týchto pacientov bola na Oddelení klinickej biochémie DFNsP prvýkrát použitá nová skríningová metóda UV spektrometria lipidov séra na detekciu jedného z prekurzorov cholesterolu, 7-dehydocholesterolu (26). Na jar roku 1999 bolo tejto problematike venované 4. kolokvium o dedičných metabolických poruchách, ktoré sa konalo v Detskej fakultnej nemocnici v Bratislave (27). V tom období bola nová porucha biosyntézy cholesterolu potvrdená už u 9 pacientov so SLOS. Veľkým prínosom bola prezentácia RNDr. Libora Kozáka, CSc., ktorému sa vo veľmi krátkom čase po zmapovaní génu pre DHCR7 podarilo dosiahnuť 100% úspešnosť priamej DNA analýzy u českých a slovenských pacientov so SLOS (28). V súčasnosti je aj na Slovensku dostupná molekulovogenetická diagnostika pacientov so SLOS (29).

VÝSKUM METABOLICKO-MALFORMAČNÉHO SMITHOVHO-LEMLIHO-OPITZOVHO SYNDRÓMU NA SLOVENSKU

Po odhalení metabolickej príčiny sa stal SLOS stredobodom záujmu aj u nás. Začali sme sa zaujímať o jeho výskyt v našej populácii. Dovtedy boli tieto deti diagnostikované len na základe fenotypových prejavov. Od nového objavu na stanovenie diagnózy už nestačili len klinické príznaky, bol potrebný biochemický dôkaz akumulácie prekurzorov cholesterolu. Na Slovensku sa v období od februára 1995 do februára 1996 narodili 4 deti s biochemicky potvrdeným SLOS (jeden nekompletne bez stanovenia prekurzorov cholesterolu). Pri celkovom počte 60 000 živo narodených detí v tomto období sa predpokladal výskyt SLOS na Slovensku 1 : 15 000–20 000 živo narodených detí (30). Bola to jedna z prvých prác na svete, ktorá potvrdila vysoký výskyt SLOS v jednej z krajín východnej Európy (31). Úzkou spoluprácou s brnenským pracoviskom sa nám podarilo uskutočniť vôbec prvú prenatálnu diagnostiku SLOS pomocou mutačnej analýzy. Molekulová diagnostika bola uskutočnená v 2 tehotenstvách rodín so známym genotypom. Analýza sterolov v ich amniovej tekutine nedokázala postihnutie plodov. V prvej rodine bola u matky mutácia G410S a u otca W151X. V druhej rodine mali obaja rodičia mutáciu W151X. Oba plody boli zdraví heterozygóti, prvý s maternálnou mutáciou G410S a druhý s mutáciou W151X (32). Významným vedeckým prínosom k tejto problematike bola aj analýza lipoproteinového systému zodpovedného za transport cholesterolu v krvi (33). Najvýraznejšie abnormality boli zistené v sérových apolipoproteínoch. U najzávažnejšie postihnutých detí so SLOS boli namerané najnižšie hodnoty apolipoproteinu A-I, čo by mohlo súvisieť s redukciou reverzného cholesterolového transportu. Podarilo sa nám aj rozšíriť fenotypové spektrum príznakov SLOS o sakrálnu jamku (34) a v poslednom období sa sústreďujeme na analýzu steroidných hormónov u týchto detí (35).

ZÁVER

Objav nového metabolicko-malformačného Smithovho-Lemliho-Opitzovho syndrómu bol prekvapujúci a neočakávaný. Išlo o prvú opísanú poruchu biosyntézy cholesterolu, o ktorom sa písalo a diskutovalo skôr z druhej stránky ako rizikovom faktore vzniku aterosklerózy. Tento objav sa stal mimoriadne významným nielen pre presnú postnatálnu a prenatálnu diagnostiku, ale i pre celú koncepciu dedičných metabolických porúch ako príčin malformačných syndrómov. SLOS predstavuje totiž najlepší príklad, keď konkrétny defekt jednej metabolickej cesty vedie ku komplexu závažných malformácií (36).

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

doc. MUDr. Vladimír Bzdúch, CSc.

I. detská klinika DFNsP a LF UK

Limbová 1, 833 40 Bratislava, Slovenská republika

e-mail: bzduch@gmail.com

Zdroje

1. Bzdúch V, Behúlová D. Mimoriadny objav: Smithov-Lemliho-Opitzov syndróm – porucha biosyntézy cholesterolu. Čs. Pediat. 1998; 53: 371–373.

2. Bzdúch V, Behúlová D, Kajaba I. Nový pohľad na cholesterol. Čas. Lék. čes. 200l; 140: 685–687.

3. Nowaczyk MJ, Waye JS. The Smith-Lemli-Opitz syndrome: a novel metabolic way of understanding developmental biology, embryogenesis, and dysmorphology. Clin Genet 2001; 59: 375–386.

4. Opitz JM, Furtado LV. The RSH/“Smith-Lemli-Opitz“ syndrome: historical footnote. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2012; 160C: 242–249.

5. Smith DW, Lemli L, Opitz JM. A newly recognized syndrome of multiple congenital abnormalities. J Pediatr 1964; 64: 2010–2017.

6. Pauli RM, Williams MS, Josephson KD, Tint GS. Smith-Lemli-Opitz syndrome: thirty-year follow-up of „S“ of „RSH“ syndrome. Amer J Med Genet 1997; 68: 260–262.

7. Opitz JM. RSH/SLO (Smith-Lemli-Opitz) syndrome: historical, genetic, and developmental considerations. Amer J Med Genet 1994; 50: 344–346.

8. Opitz JM, Zellweger H, Shannon WR, Ptacek LJ. The RSH syndrome. Birth Defects 1969; 5: 43–52.

9. Sršeň Š. Smith-Lemli-Opitz syndrome: report of a new case and review of the literature. Acta Pediat Acad Sci Hung 1972; 13: 301–308.

10. Sršeň Š. Diskusný príspevok k článku E. Seemanovej a M.Voříškovej „Smithuv-Lemliho-Opitzuv syndrom u kojence“ (Čs. Pediat. 1974; 29(9): 504–506). Čs. Pediat. 1975; 30: 306–308.

11. Seemanová E, Voříšková M. Smithuv-Lemliho-Opitzuv syndrom u kojence. Čs. Pediat. 1974; 29: 504–506.

12. Kofer J. Příspěvek k diferenciální diagnostice mentálně postižených dětí – dvě kazuistiky Smithova-Lemliova-Opitzova syndromu. Čs. Pediat. 1976; 31: 465–466.

13. Jüttnerová V, Balíček P. The Smith-Lemli-Opitz syndrome in a 2-months-old boy. Sborník vědeckých prací Lékařské fakulty Karlovy univerzity v Hradci Králové. 1977; 20(Suppl): 473–477.

14. Žižka J, Marešová J, Kerekeš Z, Nožička Ž, Jüttnerová V, Balíček P. Intestinal aganglionosis in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Acta Pediat Scand 1983; 72: 141–143.

15. Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen TS, Salen G. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N Engl J Med 1994; 330: 107–113.

16. Natowicz MR, Evans JE. Abnormal bile acids in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Amer J Med Genet 1994; 50: 364–367.

17. Irons M, Elias ER, Salen G, Tint G, Batta AK. Defective cholesterol biosynthesis in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Lancet 1993; 341: 1414.

18. Opitz JM, Dela Cruz F. Cholesterol metabolism in the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: summary of an NICHD conference. Amer J Med Genet 1994; 50: 326–328.

19. Shefer S, Salen G, Batta AK, Honda A, Tint GS, Irons M, Elias ER, Chen TC, Holick MF. Markedly inhibited 7-dehydrocholesterol-reductase activity in liver microsomes from Smith-Lemli-Opitz homozygotes. J Clin Invest 1995; 96: 1779–1785.

20. Fitzki BU, Witsch-Baumgartner M, Erdel M, Lee JN, Paik YK, Glossmann H, Utermann G, Moebius FF. Mutation in the delta-7-sterol reductase gene in patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 8181–8186.

21. Wassif CA, Maslen C, Kachilele-Linjewile S, Lin D, Linck LM, Connor WE, Steiner RD, Porter FD. Mutation in the human sterol delta 7 reductase gene at 11q12–13 causes Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet 1998; 63: 55–62.

22. Waterham HR, Wijburg FA, Hennekam RC, Vreken P, Poll-The BT, Dorland L, Duran M, Jira PE, Smeiting JA, Wevers RA, Wanders RJ. Smith-Lemli-Opitz syndrome is caused by mutations in the 7-dehydrocholesterol reductase gene. Am J Hum Genet 1998; 63: 329–338.

23. Behúlová D, Bzdúch V, Véghová E, Škodová J, Corso G. Prvý pacient s biochemicky potvrdeným Smith–Lemli–Opitzovým syndrómom na Slovensku. Abstrakt. Čs. Pediat. 1997; 52(Suppl 1) : 90–91.

24. Behúlová D, Bzdúch V, Véghová E, Škodová J, Andria G. Smith--Lemli-Opitz syndrome. Abstrakt. XII. pracovní dny „Dedičné metabolické poruchy“ Brno 1997.

25. Behúlová D, Bzdúch V, Škodová J, Hálová K, Ürge O, Corso G, Dello Russo A, Nagyová A, Ponec J, Kasanická A. Nová dedičná porucha biosyntézy cholesterolu – prví biochemicky potvrdení pacienti na Slovensku. Laboratórna diagnostika 1998; 3: 114.

26. Škodová J, Behúlová D, Nagyová A, Bzdúch V, Ponec J, Kasanická A. Skríningová metóda novej dedičnej poruchy biosyntézy cholesterolu. Klinická biochemie a metabolizmus 2000; 8: 187–189.

27. Bzdúch V. 4. kolokvium o dedičných metabolických poruchách. Bratislava 25. 3. 1999. Čs. Pediat. 1999; 54: 525–526.

28. Kozák L, Francová H, Hrabincová E, Procházková D, Jüttnerová V, Bzdúch V, Šimek P. Smith-Lemli-Opitz syndrome: Molecular-genetic analysis of ten families. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 409–412.

29. Kolejáková K, Petrovic R, Futas J, Turcani P, Durovcikova D, Chandoga J. Spectrum of DHCR7 mutations in Slovak patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome and detection of common mutations by PCR-based assays. Gen Physiol Biophys 2009; 28: 8–15.

30. Bzdúch V, Behúlová D, Škodová J, Nagyová A, Corso G, DelloRusso A, Benedeková M. Nová tvár Smithovho–Lemliho–Opitzovho syndrómu Čs. Pediat. 1999; 54: 406–410.

31. Bzdúch V, Behúlová D, Škodová J. Incidence of Smith-Lemli-Opitz syndrome in Slovakia. Amer J Med Genet 2000; 90: 60.

32. Bzdúch V, Kozák L, Francová H, Behúlová D. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome by mutation analysis. Amer J Med Genet 2000; 95: 85.

33. Behúlová D, Bzdúch V, Škodová J, Dello Russo A, Corso G, Ponec J, Kasanická A. Serum lipids and apolipoproteins in children with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 413–415.

34. Bzdúch V, Behúlová D, Kozák L. Sacral dimple as a skin manifestation of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 269–270.

35. Skokňová M, Behúlová D, Fajkusová L, Dolníková D, Bzdúch V.Genotypic and phenotypic characterisation of 15 Slovak patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Abstract. J Inherit Metab Dis 2012; 35(Suppl 1) : S133.

36. Kelley RI. Editorial: A new face for an old syndrome. Amer J Med Genet 1997; 65: 251–256.

Štítky

Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek Ontogenetická podmíněnost nezaměstnanosti

Článek PLÁNOVANÉ AKCE SLOŽEK ČLS JEP

Článek Posouzení objektivity hodnocení výskytu obezity na základě bodymass indexu vzhledem k procentuálnímu zastoupení tělesného tuku u žen ve věku 55–84 let

Článek INFLACE PRAVIDEL, PŘEDPISŮ A DOPORUČENÍ

Článek Perforace tenkého střeva cizím tělesem v místě nereponibilní Spigelovy kýly

Článek Úvodník

Článek Osobní císařův lékař Christophoro Guarinoni (1534–1604),jeho kolegové a významní pacienti

Článek III. ročník seminářů – Respirační kaleidoskop

Článek Přecitlivělost na elektromagnetické pole: neexistující onemocnění?

Článek Súčasne dostupné kožné náhrady

Článek Svatoanenský laboratorní den – celostátní pracovní konference laboratorních oborů

Článek Konference MEDTECH Iatrogenní poškození a právní dopady