Současný výskyt diabetes mellitus typu 1 a autoimmunitní tyroiditidy – klinické aspekty

Rozšířený abstrakt

Onemocnění štítné žlázy se vyskytuje v průměru u 10 až 15 % diabetiků, zatímco u nediabetiků cca v 6 %. Nejvyšší výskyt tyreopatií je zjišťován u žen s autoimunitním DM typu 1 (T1D) vzniklým v dospělosti, kde autoimunitní tyroiditida (AIT) bývá diagnostikována až u 30–45 %. Společný výskyt T1D a AIT splňuje podmínku pro diagnózu autoimunitního polyglandulárního syndromu II (APS II). APS II je onemocnění s výraznou vazbou na geny z lokusu DQ a DR HLA systému, mimo HLA se uvádí významné mutace genů CTLA-4, FAS FAS L, PTPN 22 a některé další.

Charakteristickým projevem autoimunitního procesu ve štítné žláze je tvorba autoprotilátek. Jejich objevení obvykle předchází měsíce až roky klinickou fázi onemocnění. Absence záchytu protilátek ale nevylučuje přítomnou autoimunitní tyroiditidu (AIT).

Klinická závažnost zjišťovaných autoprotilátek proti štítné žláze, jejich vztah k sonografickým a funkčním nálezům v době před a po klinické manifestaci tyroidální autoimunity a v jejím dalším průběhu, je v současné době předmětem živé diskuze (1, 2). Z některých vlastností autoprotilátek, jako jsou jejich titry, počet a další parametry, lze predikovat velikost rizika dalšího vývoje subklinického onemocnění do klinického stadia. Naše zkušenosti ukazují na významně vyšší predikční schopnost opakované pozitivity autoprotilátek proti tyreoidální peroxidáze (antiTPO) u T1D nemocných, u kterých se do 10 let rozvinula subklinická hypotyreóza v 70 %, zatímco u nediabetiků v 25 %.

Téměř všechny publikované údaje o výskytu tyreoidálních autoprotilátek u diabetiků pocházejí z průřezových studií a výrazně se odlišují u různých autorů. Z analýzy velkých souborů, většinou s dobře definovaným trváním diabetu i dobou vzniku diabetu, lze vyvodit některé obecné závěry (1):

Výskyt tyreoidálních autoprotilátek je u diabetiků:

• Typicky vázán na T1D včetně typu LADA a na ženské pohlaví (u dětí > 10 let a dospělých, ženy vs. muži 2–5 : 1).
• Výrazně se zvyšuje s věkem, ve kterém se manifestoval T1D: od 3,7 % u předškolních děti k 7–29 % v adolescenci. Některé studie provedené u školních dětí uvádějí v době manifestace diabetu typu 1 prevalenci antiTPO v 38 % a více. Tyto nálezy otevřely otázku, zda takto vysoká prevalence je projevem orgánově specifického postižení, nebo zda jde o polyklonální aktivaci imunitního sytému v době manifestace autoimunitního diabetu (1, 3). Odpověď přinesou především dlouhodobá sledování.

U dospělých diabetiků typu 1 je výskyt tyreoidálních protilátek uváděn nejčastěji mezi 21–29 %, ale v některých studiích u T1D žen dosahoval až 68 % (2, 4). U diabetiků typu 2 je údajů o výskytu protilátek proti štítné žláze ve srovnání s diabetiky typu 1 podstatně méně. Většina autorů nachází prevalenci v pásmu nediabetické populace (1,7–10,3 %).

Ultrasonografické vyšetření štítné žlázy (USG) je užitečným nástrojem v diagnostice onemocnění štítné žlázy včetně detekce autoimunitního postižení. Je popsána korelace mezi hypoechogenním nálezem v USG obrazu a lymfocytární infiltrací zjištěnou při histologickém vyšetření. U diabetiků do současné doby byly publikovány pouze ojediněle prospektivní studie využívající USG vyšetření. Jejich autoři zjistili vyšší výskyt sonografických projevů autoimunity ve štítné žláze, než byl výskyt protilátek proti štítné žláze. Proto se domnívají, že nález hypoechogenity v USG obrazu představuje diagnostickou metodu s vysokou senzitivitou, ale malou specificitou. Zejména italské studie u nediabetiků zjišťují i prediktivní význam USG nálezu difuzní hypoechogenity pro vývoj hypofunkce štítné žlázy, dokonce převyšující význam pozitivity tyreoidálních protilátek (přehled v 1). Sami jsme u dospělých diabetiků, u kterých se rozvinula subklinická hypotyreóza do 4 let po manifestaci diabetu, zjišťovali USG projevy autoimunity dříve než pozitivitu protilátek proti štítné žláze. Toto pozorování podporuje význam časného USG vyšetření pro detekci některých forem autoimunitní tyreoiditidy u dospělých diabetiků typu 1 (2).

Naše zkušenosti (2) ukazují, že u dospělých diabetiků s AIT ultrasonograficky vyšetřený volum štítné žlázy při prvém záchytu protilátek proti štítné žláze je převážně normální nebo menší než 25. percentil kontrolních nálezů. Při prvém záchytu protilátek proti štítné žláze jsme rovněž prokazovali u 25 až 60 % nemocných v USG obraze fokální či difuzně hypoechogenní změny. Při diferenciálně – diagnostických rozpacích o biologické povaze zjištěných ložiskových změn je indikováno cytologické vyšetření pomocí FNAB (fine needle aspiration biopsy), nejlépe pod sonografickou kontrolou. Funkce štítné žlázy v době prvého záchytu protilátek proti štítné žláze u dospělých diabetiků je ve většině případů normální, ale u 7–30 % jsme zachycovali hladiny hormonů již v pásmu subklinické hypotyreózy. U fokální formy autoimunitní tyreoiditidy s pozitivitou pouze antiTPO je podle našich zkušeností vývoj hypotyreózy velmi pozvolný, během prvých 4 let cca u 10 %. Tato forma AIT se vyskytuje u nemocných nezávisle na trvání diabetu, nové záchyty jsme pozorovali v souhlasu s literaturou nejen v období po manifestaci diabetu, ale i po 10 letech jeho trvání. Podle našich zkušeností není ve výskytu větší rozdíl mezi muži a ženami.

Atrofická forma AIT se vyskytovala převážně u nemocných s pozitivitou obou protilátek (antiTPO, antiTGL), zejména v prvých letech po stanovení diagnózy DM. Její větší klinická závažnost je dána podstatně rychlejším vývojem subklinické hypotyreózy, která se u většiny našich nemocných rozvinula do jednoho roku po prvém záchytu tyreoidálních protilátek, u všech nemocných pak do 4 let. Atrofickou formu tyroiditidy jsme zjišťovali významně častěji u žen. Téměř u všech pacientů s touto formou AIT můžeme zaznamenat v antecedenci výskyt onemocnění štítné žlázy. Klinický průběh atrofické formy se v typickém případě vyznačuje negativním palpačním nálezem na krku i chyběním dalších lokálních symptomů. Bez cílené pozornosti atrofizující autoimunitní tyroiditida proto většinou unikne pozornosti. Až rozvíjející se hypotyreóza nutí nemocného, okolí i ošetřujícího lékaře hledat příčinu zvýšené lability diabetu, obvykle se stále výraznější tendencí k hypoglykémiím (5). Odhalení hypotyreózy jako důvodu zhoršení klinického obrazu diabetu může být ale i v této fázi obtížné pro často jen obecnou povahu celkových příznaků imitujících projevy jiného onemocnění či subkompenzovaného diabetu (6).

Ve srovnání s izolovanou formou T1D jsou u nemocných s T1D s asociovanou autoimunitní tyroiditidou daleko častěji přítomny laboratorní projevy autoimunity i v jiných orgánech či systémech (7, 8). Zda jde o projev polyklonální autoimunitní aktivace nebo projev vývoje klinicky významného autoimunitního onemocnění, je otázkou pro další studie a sledování (3, 7, 8). Zdá se ale, že výskyt protilátek proti buněčným jádrům při manifestaci T1D je spojen s vysokou prediktivitou vývoje tyreoidální autoimunity v prvých 5 letech trvání diabetu u dětí a adolescentů. U T1D a LADA s autoimunitní tyroiditidou je charakteristická i tendence k dlouhodobé perzistenci vysokých hladin autoprotilátek proti beta buňkám Langerhansových ostrůvků, zejména antiGAD, projevující se i ve fázi úplné inzulinodependence.

Dle většiny autorů se klinický průběh T1D i LADA s autoimunitní tyroiditidou významně neodlišuje ve srovnání s diabetiky bez tyreoidální autoimunity ani v době manifestace ani v prvých letech jeho trvání. Při dlouhodobém sledování jsme však u nemocných s AIT pozorovali podstatně časnější zánik vlastní sekrece inzulínu (8). Přítomnost tyreoidální autoimunity neovlivňuje podle zatím ojedinělých studií výskyt dlouhodobých diabetických cévních a neurologických komplikací.

Poruchy funkce štítné žlázy, doprovázející pokročilá stadia onemocnění štítné žlázy včetně AIT, průběh diabetu většinou významně zhoršují a komplikují: je dokumentován negativní vliv na účinnost inzulínu (5), aktivitu kontraregulačních hormonů, na metabolickou kompenzaci, na rozvoj orgánových komplikací na základě makroangiopatie a další (přehled v 1). Bez pravidelných a cílených laboratorních vyšetření na přítomnost specifických autoprotilátek a hormonů štítné žlázy se nám jeví v podmínkách běžné diabetologické praxe diagnostika a léčba AIT obtížná. Přitom včasná diagnóza autoimunitní tyroiditidy u T1D nemocného již v preklinickém stadiu je důležitá. Aktivním zavedením režimových opatření, eventuálně farmakologickou intervencí se můžeme pokusit o zpomalení vývoje do klinického stadia, to je vyloučením nadměrného přívodu jodu, nebo se pokusit o izohormonální léčbu ve fázi eufunkční autoimunitní tyroiditidy.

Názory na léčbu chronické autoimunitní tyroiditidy, daleko nejčastější tyreopatie u diabetiků, nejsou jednotné. Shoda panuje v tom, že pokud je již přítomná subklinická či manifestní hypotyreóza, je indikována substituční léčba tyroxinem. Podáváme dávku, která zajišťuje normální hladinu TSH a volného tyroxinu v plazmě. Větší dávky tyroxinu vedoucí k supresi TSH jsou podle většiny autorů spojeny s rizikem osteoporózy u žen středního a vyššího věku, zejména s diabetes mellitus 1. typu. Odlišné názory a diskuzi vyvolává otázka, zda podávat tyroidální hormony v situaci, kdy tyroiditida není komplikována subklinickou či manifestní hypofunkcí. Část autorů se přiklání pouze k dispenzarizaci těchto pacientů. Jiní doporučují podávat malou dávku tyroxinu (25–50 mikr/den) v rámci tzv. izohormonální terapie, a to zejména při známkách aktivity autoimunitního procesu, to je při pozitivitě tyroidálních protilátek (antiTPO, anti TGO) a/nebo USG obrazu imunopatie. Předpokládají, že zpětnovazebným mechanismem dojde ke snížení vlastní sekrece a následné funkční zklidnění (tzv. cell rest) vede ke snížení aktivity autoimunitního procesu v postižené žláze a příznivému ovlivnění klinického stavu. Prospektivní studie hodnotící tento přístup ale nejsou k dispozici.

Jako optimální se nám jeví sledovat a léčit diabetes i onemocnění štítné žlázy u stejného nemocného (platí ale i pro jiné endokrinopatie v rámci APS II, zejména Addisonovu chorobu) na pracovišti jediným lékařem (9).

Práce byla k projektu NR 9154-3 IGA MZ ČR.