Julius Axelrod

V roce 1970 získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu tři badatelé v oblasti nervového přenosu – britský biofyzik Bernard Katz, švédský fyziolog a farmakolog Ulf Svante von Euler a americký biochemik Julius Axelrod.

JULIUS AXELROD

(1912–2004)

Na přelomu 19. a 20. století připluli do newyorského přístavu dva čtrnáctiletí přistěhovalci z Haliče. O několik let později se tu potkali, Isadore „Izzie“ Axelrod se s Molly Leichtlingovou oženil a živil ji svým košíkářským řemeslem. V židovské East Houston Street na manhattanském Lower East Side se jim 30. května 1912 narodil syn Julius, po celý život zvaný „Julie“.

Chlapec vychodil Seward Park High School, přičemž jeho pravou školou byla Hamilton Fish Park Library, kde hltal několik knih týdně od Uptona Sinclaira a Tolstého po šestákové nickcarterovky. Na matčino přání se rozhodl, že bude lékařem, a v roce 1929 začal studovat na New York University, po roce však už nezbyly peníze, a tak přestoupil na City College of New York, kde se školné neplatilo („proletářský Harvard“, jak říkal), a přestože musel po škole pracovat a učit se mohl jen cestou v přeplněné a hlučné podzemní dráze, úspěšně vystudoval biologii a chemii a ještě úspěšněji historii, filozofii a literaturu. V roce 1933 se pak ale marně hlásil na několik lékařských fakult (později vzpomínal, že pro židovské studenty byla tehdy medicína těžko přístupná – on sám prý sice nebyl obzvlášť dobrý, ale kdyby se jmenoval Bigelow, byl by asi přijat).

Najít práci v oboru při dvacetiprocentní nezaměstnanosti za velké hospodářské krize bylo velmi obtížné. V letech 1933–1935 pracoval Julie jako technický asistent v Harrimanově výzkumné laboratoři Bakteriologického ústavu Lékařské fakulty Newyorské univerzity za pouhých 25 dolarů měsíčně, ale rád, že pracuje v laboratoři. Asistoval biochemiku K. Georgi Falkovi při výzkumu enzymů u zhoubných nádorů, purifikoval soli pro přípravu tlumicích roztoků a určoval jejich pH přístrojem, jehož skleněná elektroda zabírala půl místnosti.

Když v roce 1935 vyčerpala Harrimanova laboratoř všechny prostředky, uchytil se Julie jako chemik v obecně prospěšné Laboratoři průmyslové hygieny zřízené Ústavem zdraví města New Yorku k testování právě tehdy zaváděných vitaminových přísad v potravě. Axelrodovým úkolem bylo modifikovat metody měření vitaminů A, B, B₂, C a D v různých potravinách, zvláště mléce. Hned zpočátku měl nešťastný pracovní úraz, když mu do obličeje vybuchla láhev čpavku, on přišel o levé oko, a byl tím ztracen pro vojenskou službu. Dne 30. srpna 1938 se oženil se Sally Taubovou, studentkou Hunter College a pozdější učitelkou základní školy. Po válce se jim narodili synové Paul Mark (1946) a Alfred Nathan (1949). Julie navštěvoval večerní kurzy Newyorské univerzity a za práci o chemickém rozkladu enzymů ve tkáni rakovinných nádorů tam dosáhl v roce 1941 magisterského stupně v chemii.

Předpokládal, že až do důchodu nejspíš zůstane u nepříliš vzrušující a přiměřeně placené práce v Laboratoři průmyslové hygieny. Její přednosta George B. Wallace však počátkem roku 1946 dostal z Ústavu pro studium analgetik a sedativ nabídku malého grantu na hledání příčiny, proč neaspirinové analgetické preparáty jako Bromo Seltzer vyvolávají methemoglobinemii. Wallace přidělil úkol Axelrodovi a doporučil mu, aby se poradil s farmakologem Brodiem v Goldwater Memorial Hospital na newyorském ostrově Welfare Island. V únoru tam Julie zašel, porada se protáhla na několik hodin, Bernard „Steve“ Brodie Axelroda pozval, aby po nějaký čas pracoval na úkolu u něho. Julie nabídku přijal a začal zkoumat metabolismus analgetických medikací. Pod vedením Brodieho ověřoval domněnku o přeměně acetanilidu v lidském těle v anilin, vyvinul metodu měření nanogramových množství anilinu v moči a plazmě, touto metodou společně s Brodiem prokázal, že acetanilid je deacetylován v anilin a ten způsobuje methemoglobinemii, dále pak prokázal, že acetanilid je převážně metabolizován v acetaminofen a navrhl nahradit acetanilid v preparátech acetaminofenem (The Fate of Acetanilide in Man. J Pharmacol Exp Ther 1948; 94: 29–38; s Brodiem). Brodie mu pak navrhl, aby u něho ve studiu metabolismu analgetik pokračoval.

Když pak byl Brodie jmenován přednostou Laboratoře chemické farmakologie Národního kardiologického ústavu, součásti Národních ústavů zdraví v marylandské Bethesdě, navrhl Axelrodovi, aby ho následoval. A tak tam Julie v roce 1949 jako chemik-výzkumník začal zkoumat účinky vitaminu C na lékový metabolismus. Po analgetikách se předmětem jeho zájmu staly sympatomimetické aminy: studoval účinky kofeinu a vyvinul nové metody měření metabolismu kofeinu v krvi (The Fate of Caffeine in Man and a Method for Its Estimation of Biological Material. J Pharmacol Exp Ther 1953; 107: 519–523; s Reichenthalem), prováděl srovnávací studie metabolismu sympatomimetických aminů, při nichž objevil demetylaci efedrinu v norefedrin mikrozomálními enzymy (Studies on Sympathomimetic Amines. I. The Biotransformation and Physiological Disposition of l-Ephedrine and l-Norephedrine. J Pharmacol Exp Ther 1953; 109: 62–73), odhalil metabolismus amfetaminu (Studies on Sympathomimetic Amines. II. The Biotransformation and Physiological Disposition of D-Amphetamine, D-P-Hydroxyamphetamine and D-Methamphetamine. J Pharmacol Exp Ther 1954; 110: 315–326) a v mikrozomech krysích jater objevil enzym deaminující amfetamin (The Enzymatic Deamination of Amphetamine /Benzedrine/. J Biol Chem 1955; 214: 753–763).

Tehdy Julie zřetelně vnímal, jak mu k plnému uznání badatelských výsledků chybí doktorát. V roce 1954 si vzal v Národních ústavech zdraví studijní volno a zapsal se k doktorskému studiu ve Farmakologickém ústavu washingtonské soukromé Univerzity George Washingtona. Jeho školitel George Mandel mu povolil pojmout doktorskou práci (The Fate of Phenylisopropylamines) jako kompilaci z dosavadních publikací, což dobu jeho doktorského studia značně zkrátilo: už v roce 1955 obdržel Ph.D. z farmakologie a ve věku 42 let si konečně otevřel cestu k nezávislému výzkumu.

Zakrátko byl jmenován přednostou Farmakologického oddělení Laboratoře klinické vědy Edwarda V. Evartse v Národním ústavu duševního zdraví, kde mu první vědecký ředitel ústavu Seymour S. Kety, průkopník moderní biologické psychiatrie, vytvořil ideální pracovní podmínky. Od září 1954 do března 1958 jako jeden z prvních amerických vědců prováděl Axelrod důkladný experimentální výzkum metabolismu dietylamidu kyseliny lysergové (The Distribution and Metabolism of Lysergic Acid Diethylamide. Ann N Y Acad Sci 1957; 66: 435–444; s Bradym, Witkopem a Evartsem).

Tehdy také Julie, dlouhodobě zaujatý biogenními aminy, pochopil úlohu norepinefrinu jako primárního neurotransmiteru sympatické nervové soustavy a také objevil, že po dosažení postsynaptického nervového zakončení jsou neurotransmitery získávány zpět presynaptickým nervovým zakončením a později znovu užity k přenosu. Studoval enzymy uvolňované s norepinefrinem z nervových zakončení, mezi nimi monoaminooxidázu. Zprvu se domníval, že po dosažení postsynaptického zakončení jsou neurotransmitery těmito enzymy deaktivovány, domněnku však vyvrátil zjištěním, že monoaminooxidáza zvyšuje hladiny katecholaminů v nervovém zakončení (Metabolism of Epinephrine and Other Sympathomimetic Amines. Physiol Rev 1959; 39: 751–776).

Zájem o neurotransmiterové hormony ho vedl ke studiu šišinky. Rok poté, co Aaron B. Lerner izoloval a nazval šišinkový hormon melatonin, Axelrod s Herbertem Weissbachem zjistil, že melatonin je chemicky přeměněný neurotransmiter serotonin a že je s norepinefrinem ukládán v nervových zakončeních pro pozdější uvolňování. Také identifikoval a charakterizoval enzym katechol-o-metyltransferázu a několik dalších metyltransferáz působících v metabolismu biogenních aminů (Enzymatic O-Methylation of N-Acetylserotonin to Melatonin. Science 1960; 131: 1312; s Weissbachem). S Richardem J. Wurtmanem objevil, že melatonin uvolňovaný v ústřední nervové soustavě účinkuje jako mocný neurotransmiter, že umožňuje šišince působit jako „biologické hodiny“, a vyslovil „melatoninovou hypotézu“, podle níž melatonin je secernován v odpověď na změny osvětlení prostředí a tyto změny postihují nejen šišinku, ale i reproduktivní funkce u savců (The Pineal Gland. Sci Am 1965; 213: 50–60; s Wurtmanem). Se Solomonem H. Snyderem zjistil u krys uvolňování velkých množství serotoninu kolem půlnoci a pokles produkce kolem poledne, prokázal nezbytnost serotoninu pro udržování spánkového cyklu u krys a šišinku pojal jako retranslační stanici pro serotonin v nervové soustavě, regulující uvolňování a distribuci serotoninu ve dvanáctihodinových cyklech (Control of the Circadian Rhythm in Serotonin Content of the Rat Pineal Gland. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1965; 53: 301–305; se Snyderem, Zweigem a Fischerem).

V roce 1970 dostal Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu s Bernardem Katzem a UIfem von Eulerem „za své objevy týkající se humorálních přenašečů v zakončeních nervů a mechanismu jejich skladování, uvolňování a inaktivace“. Na slavnostním shromáždění ve Stockholmu 10. prosince 1970 je představil profesor farmakologie Karolinského institutu a člen Nobelova výboru Börje Uvnäs. Řekl, že jejich dílo má počátek v již dříve oceněném Daleově a Loewiho objevu chemické povahy přenosu nervových vzruchů vedoucím ke zrodu neurochemie a neurofarmakologie i nových otázek a k jejich zodpovězení zásadně přispěl každý z trojice laureátů: Katz, zaměřený na elektrické děje při indukci svalového stahu vzruchy v motorickém nervu prostřednictvím nervosvalové ploténky, prokázal objevem miniaturních ploténkových potenciálů, že přenašeč vzruchů mezi motorickým nervem a nervosvalovou ploténkou – acetylcholin – je z nervových zakončení uvolňován v malých kvantech. Euler při studiu sympatického nervstva určil, že adrenergním přenašečem je noradrenalin, s Nils-Ākem Hillarpem později prokázal, že noradrenalin je v nervech syntetizován a skladován v granulech o průměru jedné desetitisíciny milimetru, a významně přispěl ke studiu vlastností těchto tělísek. Axelrod, který zkoumal hlavně osud noradrenalinu po uvolnění z nervových zakončení, objevil a studoval enzymatickou inaktivaci přenašeče metylací a především prokázal reabsorpci noradrenalinu nervovými zakončeními jako rychlý, účinný a hospodárný způsob zkrácení účinku nervového vzruchu. Základním výzkumem podstaty chemického procesu nervového přenosu se trojice badatelů zasloužila o významný pokrok v teoretické medicíně i v léčebné praxi u nervových chorob periferního i centrálního původu. 12. prosince 1970 měl Axelrod nobelovskou přednášku (Noradrenaline: Fate and Control of Its Biosynthesis. In: Nobel Lectures. Physiology or Medicine, 1963–1970. Amsterdam: Elsevier 1972; 445–467).

Jako laureát Nobelovy ceny se Axelrod stal veřejným činitelem často oslovovaným a dotazovaným na stanoviska k aktuálním otázkám. Tuto úlohu uvědoměle přijímal. S Anfinsenem a Nirenbergem organizoval v roce 1973 mimořádné shromáždění Federace amerických vědců proti omezování prostředků na biomedicínský výzkum. Ochotně vysvětloval novinářům, že marihuana je problémem právním, nikoliv zdravotním. Protestoval proti umlčování jaderného fyzika Andreje Sacharova i neuropatologa Ilji Glezera v Sovětském svazu i proti hrozbě sankcí UNESCO vůči Izraeli. Když se ho pak ředitel Národních ústavů zdraví ptal, jaké má osobní přání, Julie se krátce zamyslel a odpověděl: „Parkovací místo by bylo hezké.“

Při výzkumu metabolické funkce serotoninu aplikoval teorii signální transdukce molekulárního biochemika Martina Rodbella a šišinku pojal jako „neurochemický převodník“ (The Pineal Gland: A Neurochemical Transducer. Science 1974; 184: 1341–1348). Pokračoval ve výzkumu působení neurotransmiterů (Catecholamine Neurotransmitters, Psychoactive Drugs, and Biological Clocks. J Neurosurg 1981; 55: 669–677) včetně nové práce o stresových hormonech (Stress Hormones: Their Interaction and Regulation. Science 1984; 224: 452–459; s Reisinem).

V roce 1984 odešel formálně na odpočinek, ve skutečnosti však jako neplacený hostující badatel pracoval dále v Laboratoři buněčné biologie Národního ústavu duševního zdraví. Napsal půvabný a poučný autobiografický článek (An Unexpected Life in Research. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1988; 28: 1–24). V roce 1992 ztratil svou dlouholetou životní souputnici Sally. Do své laboratoře pilně docházel pracovat doslova až do posledních dnů.

Julius Axelrod zemřel 29. prosince 2004 ve svém domě v marylandském Rockville. V literárním epilogu zmiňuje opožděný začátek vědecké dráhy, uznává však, že byla zato dlouhá, a že on se za svým dílem ohlíží se zadostučiněním, protože přineslo prostředky úlevy od bolesti a deprese (Journey of a Late Blooming Biochemical Neuroscientist. J Biol Chem 2003; 278: 1–13).

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK

Ruská 87, 100 00 Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz