Prevence venózní tromboembolie u pacientů v intenzivní péči

Souhrn

Tromboembolie je komplikace, která se vyskytuje u všech skupin hospitalizovaných pacientů. V intenzivní péči je riziko jejího vzniku výrazně vyšší díky řadě přidružených rizikových faktorů. Preventivní opatření založená především na podávání antikoagulačních látek a použití mechanických prostředků výrazně snižují riziko vzniku trombózy a také následné plicní embolie, která je nejzávažnější trombotickou komplikací s vysokou mortalitou. 
Cílem tohoto přehledového článku je popsat možnosti prevence vzniku a rozvoje tromboembolie a jejich komplikací a současně upozornit na specifika u pacientů v intenzivní péči. Zvláštní pozornost je věnována klinickým situacím, které tromboprofylaxi ovlivňují – především selhání oběhu, jater a ledvin. Uvedeno je také shrnutí recentních doporučených postupů v profylaxi tromboembolie pro intenzivní péči.

Klíčová slova:

intenzivní péče – tromboembolie – Heparin – hluboká žilní trombóza – nízkomolekulární heparin – profylaxe

Úvod

Výskyt hluboké žilní trombózy (HŽT) je u pacientů v intenzivní péči zvýšený. Nejčastější lokalizací vzniku trombu je hluboký žilní systém dolních končetin a pánve. Největším rizikem HŽT je uvolnění části sraženiny s jejím následným vmetením do plicního řečiště a rozvojem plicní embolie, která, pokud je asociovaná s hemodynamickou nestabilitou, má až 14% mortalitu [1]. Významný je i výskyt HŽT v žilách horních končetin, která je většinou spojená se zavedením centrálních žilních katetrů, malignitou či traumatem horní končetiny. Jen výjimečně však vede k plicní embolii a ve studiích nebyl prokázán vliv na mortalitu [2]. U pacientů v intenzivní péči se, oproti ostatním nemocným, přidružuje řada dalších rizikových faktorů rozvoje HŽT. Jejich přehled je uveden v tabulce 1. Ve studiích se uvádí výskyt HŽT mezi 13 a 31 % u pacientů  hospitalizovaných na JIP [3]. Hluboká žilní trombóza a následná embolie vedou k prodloužení doby umělé plicní ventilace i doby pobytu na jednotce intenzivní péče a také k vzestupu mortality a nákladů na péči [4].

Diagnostika HŽT

U pacientů na JIP jsou omezené možnosti diagnostiky hluboké žilní trombózy. Často probíhá bezpříznakově nebo jsou klinické příznaky jen obtížně hodnotitelné, především pro vyšší výskyt edémů při kumulaci tekutin, horšího posouzení jak bolestivosti dolních končetin (DK), tak i omezení hybnosti v kloubech DK. Plicní embolie je pak často prvním projevem HŽT. Z laboratorních vyšetření máme k dispozici stanovení D‑dimerů v séru, které má však nízkou specificitu a neodráží míru rizika vzniku hluboké žilní trombózy [5]. Jako jedinou spolehlivou metodou diagnostiky HŽT zůstává sonografické vyšetření hlubokého žilního systému DK a pánve. Při rutinním použití sonografie hlubokého žilního systému se zvyšuje průkaznost asymptomatické trombózy dolních končetin z 2,6 % na 9,6 % [6]. Přesto není rutinní sonografie žil DK doporučována u pacientů se zavedenou tromboprofylaxí a nízkým klinickým podezřením na HŽT [7]. Detekce asymptomatické nebo distální HŽT může vést k zahájení antikoagulační terapie, která zvyšuje riziko krvácení, ale nemusí vést ke snížení vzniku komplikací trombózy [7]. Snížení výskytu žilní trombózy a rizika vzniku plicní embolie lze dosáhnout pomocí preventivních opatření [7]. 

Možnosti prevence vzniku tromboembolie u pacientů v intenzivní péči

Farmakologická profylaxe

Bylo prokázáno signifikantní snížení výskytu HŽT u pacientů s preventivním podáváním nízkomolekulárního heparinu [8, 9] i nefrakcionovaného heparinu [10, 11]. Recentní doporučené postupy uvádějí doporučení pro užití farmakologické profylaxe vzniku žilní trombózy u pacientů hospitalizovaných na JIP – Americká škola hrudních lékařů (American College of Chest Physicians – ACCP) se silou doporučení 2C [12], Evropská anesteziologická společnost (European Society of Anaesthesilogy and Intensive Care – ESAIC) doporučení IB [7]. Obě tyto společnosti také doporučují použití nízkomolekulárního heparinu (Low Molecular Weight Heparin – LMWH) před nefrakcionovaným heparinem (UnFractionated Heparin – UFH). Tato doporučení jsou podložena daty ze studie PROTECT [9], kde autoři potvrdili stejný efekt v prevenci HŽT, ale nižší výskyt plicní embolie u pacientů s LMWH. Snížení incidence HŽT bylo prokázáno u subkutánně podaného LMWH oproti nefrakcionovanému heparinu ve studii s pacienty se srdečním a respiračním selháním [13] a u pacientů s těžkým traumatem [14]. Aplikace LMWH signifikantně snižuje riziko rozvoje heparinem indukované trombocytopenie (HIT) oproti profylaktickému podávání nefrakcionovaného heparinu [9, 15]. Nebyl však prokázán rozdíl ve výskytu krvácivých komplikací mezi pacienty léčenými nefrakcionovaným nebo nízkomolekulárním heparinem [8, 15, 16].

Nefrakcionovaný heparin

Heparin je přirozeně se vyskytující antikoagulační látka, jehož zdrojem jsou žírné buňky ve tkáních savců. Je tvořen řadou mukopolysacharidových řetězců, jejichž molekulová hmotnost kolísá mezi 3 000 až 40 000 daltony. Heparin sám o sobě nemá antikoagulační vlastnosti, jeho biologická aktivita je podmíněna přítomností plazmatického antitrombinu III (AT III). Ten inhibuje proteolytické působení aktivovaných faktorů srážení, především trombinu a aktivovaného faktoru X (Xa) tím, že s nimi tvoří stabilní ekvimolární komplexy. Heparin jejich tvorbu asi 1000× urychluje [18]. Poměr ovlivnění trombinu a faktoru Xa se u nefrakcionovaného heparinu pohybuje kolem 1 : 1. Působením heparinu dochází k blokádě i dalších koagulačních procesů: zvyšuje uvolnění inhibitoru tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor – TFPI) a snižuje se schopnost agregace krevních destiček. Heparin má jen minimální vliv na fibrinolýzu [18]. Nežádoucí účinky heparinu jsou, kromě různých druhů krvácení, které jsou spojeny s jeho antikoagulační aktivitou, také osteoporóza, alopecie a nejvýznamnější pak je rozvoj heparinem indukované trombocytopenie (HIT). Další nevýhodou je i omezená biodostupnost po subkutánním podání (30–50 %). Naopak výhodou heparinu je existence antidota – protaminu, který se váže na heparin za vzniku stabilního komplexu bez antikoagulačního účinku.

Nízkomolekulární hepariny

LMWH vznikají štěpením nefrakcionovaného heparinu na fragmenty o 16–20 monosacharidových jednotkách, které mají molekulovou hmotnost kolem 5 000 daltonů [19]. Takto vzniklé LMWH mají 4× vyšší afinitu k AT III, než má nefrakcionovaný heparin. Vazbou s AT III vzniká komplex AT III/LMWH, který má, na rozdíl od komplexu AT III/UFH, jen malý efekt na trombin. Převážná část jeho antikoagulačního účinku je zprostředkována inaktivací faktoru Xa [20]. Zmenšením molekuly heparinu na LMWH se také výrazně mění biodostupnost nízkomolekulárních heparinů. Velmi dobře se vstřebávají po subkutánním podání (více než 90 %) a mají nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny [21]. To vede k udržení jejich stabilní hladiny v plazmě a tedy i k možnosti dobře odhadnout jejich účinek. Poločas nízkomolekulárních heparinů v plazmě není tolik závislý na dávce, jako je tomu u nefrakcionovaného heparinu, ale hlavně na funkci ledvin a renální clearance LMWH [22]. Mají mnohem menší riziko rozvoje heparinem indukované trombocytopenie [9]. Protamin jen částečně antagonizuje účinek LMWH, kdy je schopen eliminovat vliv na trombin (faktor IIa), ale jen minimálně ovlivnit jejich účinek na faktor Xa.

Biodostupnost LMWH u pacientů v intenzivní péči je však odlišná od běžné populace, a to díky rozdílnému vstřebávání po subkutánním podání. Dostupnost je omezena [23] především vlivem periferní vazokonstrikce způsobené účinkem vazopresorů podávaných pacientům v intenzivní péči, jak prokázala i naše studie [23, 24]. Zhoršení biodostupnosti po subkutánní aplikaci je také u pacientů s podkožním edémem způsobeným kumulací tekutin [25]. Vliv edému však nepotvrdil Romerss [26] ve studii, kde srovnával biodostupnost dalteparinu po subkutánní aplikaci u pacientů v intenzivní péči s přítomností edémů a bez jejich výskytu. Srovnání heparinu a dostupných nízkomolekulárních heparinů ukazuje tabulka 2.

Monitorace účinku LMWH

K monitoraci účinku LMWH se používá stanovení anti‑Xa aktivity metodou chromogenních substrátů. Nízkomolekulární hepariny tvoří s AT III dimerní komplex (AT III‑LMWH), který vyvazuje v nadbytku dodané definované množství čistého faktoru Xa. Zbytkové množství faktoru Xa se potom stanovuje spektrofotometricky a je nepřímo úměrné koncentraci LMWH v testované plazmě [27]. Doporučená hodnota anti‑Xa aktivity v tromboprofylaxi u pacientů v intenzivní péči není zcela jasně stanovena. Je jen omezený počet studií, které uvádějí cílovou hodnotu špičkové anti‑Xa aktivity v profylaxi HŽT, většinou mezi 0,2–0,4 IU/ml [28–30]. Stanovení špičkové anti‑Xa aktivity je vhodné provést mezi 3. a 4. hodinou od s.c. aplikace, kdy je hladina LMWH nejvyšší. Některé práce však doporučují monitorování údolní anti‑Xa aktivity před podáním další dávky [31–33]. Práce Levina [31] z roku 1989 byla jednou z prvních studií, která prokázala signifikantně vyšší výskyt HŽT u pacientů s údolní anti‑Xa aktivitou nižší než 0,1 IU/ml. Malinoski prokázal, že nedosažení údolní hodnoty anti‑Xa aktivity 0,1 IU/ml u traumatologických kriticky nemocných pacientů, je rizikem pro rozvoj HŽT [33]. Recentní intervenční studie s dalteparinem prokázala významné snížení výskytu HŽT u pacientů s údolní anti‑Xa aktivitou pod 0,1 IU/ml 12 hodin po s.c. aplikaci, kterým byl následně zkrácen dávkovací interval na 2× denně [32]. V praxi se tento přístup však příliš nepoužívá.

Rutinní monitorace anti‑Xa aktivity není v doporučených postupech ACCP a ESAIC u pacientů v intenzivní péči doporučena. Přesto jsou kriticky nemocní jednou ze skupin, kde je vzhledem ke změnám biodostupnosti i eliminace možné zvážit monitorování anti‑Xa aktivity s případnou úpravou dávkování. Je možné sledovat jak špičkovou anti‑Xa aktivitu (cílové rozmezí 0,2–0,4 IU/ml), tak i údolní anti‑Xa aktivitu (cílové rozmezí 0,1–0,2 IU/ml). Tento postup může vést ke snížení výskytu HŽT i krvácivých projevů [34, 35], i když jiné práce přínos nepotvrdily. Příkladem je studie Karcutskie et al. u kriticky nemocných pacientů s traumatem [36], kdy navýšení dávky enoxaparinu při nedostatečné špičkové anti‑Xa aktivitě nevedlo ke snížení výskytu HŽT.

Renální insuficience

Jedním z hlavních rizikových faktorů pro kumulaci LMWH a následně zvýšené riziko rozvoje krvácivých komplikací, je renální insuficience, obvykle definována hodnotou clearance kreatininu pod 30 ml/min. [37]. Je to dáno především tím, že poločas nízkomolekulárních heparinů v plazmě není tolik závislý na dávce, ale především na renální clearance [22]. U těchto pacientů je vhodnější podávat dalteparin, který má vyšší molekulovou hmotnost a jeho eliminace je méně závislá na renálních funkcích [28, 37, 38]. Ten však není t. č. v ČR registrován. Při použití ostatních LMWH s menší molekulou je vhodné u pacientů s renální insuficiencí monitorovat špičkovou anti‑Xa aktivitu, aby nedošlo ke kumulaci LMWH, která je spojena se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací [22]. Ve studii s enoxaparinem byla prokázána korelace špičkové anti‑Xa aktivity a clearance kreatininu po s.c. aplikaci terapeutických dávek u pacientů s renálním selháním [39]. V této studii však nebyl pozorován vyšší výskyt krvácivých projevů u pacientů s renální insuficiencí. Přesto je vhodná redukce dávky enoxaparinu, jak uvádějí doporučení ESAIC [7]. Při clearance kreatininu pod 30 ml/min. je vhodné snížit dávku enoxaparinu na 30 mg s.c. 1× denně.

Obézní pacienti

Další skupinou pacientů se špatně predikovatelnou farmakodynamikou jsou obézní jedinci s body mass index (BMI) nad 40 kg/m2, kteří vyžadují odlišný přístup v dávkování LMWH [40]. Je prokázáno, že pacienti s BMI nad 30–40 kg/m2 mají 2× až 3× vyšší výskyt hluboké žilní trombózy než běžná populace [41]. Zdá se, že u vysoce obézních pacientů může vyšší dávkování nízkomolekulárních heparinů snížit výskyt hluboké žilní trombózy [42]. Data u pacientů v intenzivní péči však nejsou dostupná. I proto je u této skupiny pacientů vhodná úpravadávkování podle anti‑Xa aktivity stanovené 4 hodiny po subkutánní aplikaci LMWH [42, 43].

Hepatopatie

U pacientů s poruchou jaterních funkcí je častý deficit koagulačních faktorů a trombocytopenie. Riziko krvácení je však ovlivněno více portální hypertenzí než abnormalitou koagulačních testů, jako je prodloužený protrombinový čas (PT). U hospitalizovaných pacientů je jaterní cirhóza dokonce rizikový faktor pro vznik HŽT [44]. Zvýšené riziko vzniku trombózy je na podkladě vyššího výskytu antifosfolipidových protilátek a častější incidenci vaskulopatií [45]. I přesto, že prodloužený PT nechrání pacienty s cirhózou jater před vznikem hluboké žilní trombózy [46], tito nemocní často nemají farmakologickou profylaxi [47]. 

Aktuálně nejsou dostupná data na profylaxi HŽT u kriticky nemocných a dokonce ani u hospitalizovaných pacientů s cirhózou jater. Dle doporučení americké gastroenterologické společnosti je farmakologická profylaxe HŽT u pacientů s cirhózou indikována, pokud nejsou přítomny zřejmé kontraindikace [48]. Játra se podílejí na biotransformaci LMWH desulfatizací a depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností i účinností. Jasná doporučení pro dávkování nejsou dostupná, ale ve studii z roku 2006 byla užita dávka enoxaparinu 40 mg s.c. 1× denně [49]. Proto se standardní profylaktická dávka 1× denně jeví jako racionální. V dalších studiích, které sledovaly tromboprofylaxi u pacientů s poruchou funkce jater [46, 47], nebyla použita žádná profylaxe proti vzniku HŽT a nebo autoři upřednostňovali mechanické metody před farmakologickými. 

Mechanická prevence vzniku HŽT

Mechanické metody prevence vzniku hluboké žilní trombózy vedou svým tlakem na dolní končetiny k uzavření povrchový žil a tím zvyšují rychlost proudu v hlubokém žilním systému. Vyšší rychlost proudění v hlubokém systému pak vede ke snížení tendence k tvorbě trombů a výskytu hluboké žilní trombózy. V klinické praxi se používají punčochy s graduovanou kompresí (gratuated compression stockings – GCS) a intermitentní pneumatické kompresní systémy (intermittent pneumatic compression – IPC). Použití GCS je vhodné spíše pro pacienty s chronickou žilní insuficiencí a edémy dolních končetin. V prevenci tromboembolie je lze použít pouze u pacientů s nízkým rizikem vzniku HŽT. Jejich použití v intenzivní péči se podle některých studií nejeví jako příliš vhodné [50], ale je doporučováno ACCP [12]. IPC jsou založeny na přerušované insuflaci návleků na dolních končetinách pomocí externího kompresoru. Kromě zvýšení proudu krve v hlubokém žilním systému, vedou intermitentní komprese navíc k potlačení uvolňování aktivátoru inhibitoru plazminogenu (PAI-1) a naopak k uvolňování tkáňového aktivátoru plazminogenu. Tím dochází k pozitivnímu ovlivnění fibrinolýzy [51]. Je jen omezené množství dat o efektivitě jejich použití u pacientů v intenzivní péči. Jejich nasazení je na zvážení u pacientů s vysokým rizikem krvácení, kteří mají kontraindikaci k farmakoprofylaxi vzhledem k možným „katastrofickým“ důsledkům vzniklého krvácení. Jedná se především o neurochirurgické pacienty s rizikem mozkové nebo míšní hemoragie a nemocné s cévní mozkovou příhodou. Ukázalo se, že IPC jsou účinné v prevenci hluboké žilní trombózy u neurochirurgických pacientů podstupujících kraniotomii [52]. Randomizovaná studie provedená na pacientech s intracerebrálním krvácením navíc zjistila, že IPC je účinnější v prevenci asymptotických HŽT než samotné GCS [53]. Jejich použití by však mělo být krátkodobé, jen po dobu zvýšeného rizika krvácení. Následně je vhodné přejít na standardní farmakoprofylaxi, nejlépe bolusovou aplikací nízkomolekulárního heparinu.

Z dostupných dat vyplývá, že pacienti, u kterých nebyla použita žádná metoda profylaxe proti vzniku HŽT mají vyšší výskyt tromboembolie oproti pacientům, u kterých byla aplikována mechanická prevence užitím IPC [3]. Naopak, pacienti s užitím IPC mají vyšší výskyt tromboembolických komplikací oproti nemocným, u nichž byla aplikována doporučená farmakoprofylaxe nízkomolekulárním nebo nefrakcionovaným heparinem [54]. Arabi [55] ve studii PREVENT hodnotil, zda přidání IPC ke standardní farmakoprofylaxi LMWH nebo UFH vede ke snížení výskytu HŽT. Vzhledem k tomu, že nebyl prokázán rozdíl (3,9 % versus 4,2 %), nepřináší užití IPC u pacientů, kterým je aplikována standardně doporučená farmakoprofylaxe HŽT, žádný přínos [56]. Tyto závěry se úplně neztotožňují s doporučením ESAIC [57], která doporučuje u pacientů s vysokým rizikem HŽT použít kombinaci IPC a farmakoprofylaxe (stupeň 2B).

Kontraindikací mechanických metod v prevenci hluboké žilní trombózy je ischemická choroba dolních končetin (ICHDK), trofické změny a vředy na dolních končetinách, rozsáhlé otoky DK a také pooperační stavy a traumata DK.

Kavální filtry

Kavální filtr je síťka, která se implantuje do dolní duté žíly a jejím úkolem je zachycení trombů uvolněných z žil dolních končetin nebo pánve. Kavální filtr tak brání embolizaci do plic zachycením uvolněného trombu. Rozlišují se dva základní typy kaválních filtrů, a to permanentní a vyjímatelné. Vyjímatelné, které jsou preferovány před permanentními, se po zavedení dají v určitém časovém intervalu opět vyjmout [58]. Jejich zavedení je spojeno s řadou potencionálních komplikací – migrace filtru, jeho vrůstání do dolní duté žíly, perforace dolní duté žíly, riziko tvorby trombu na kaválním filtru s jeho okluzí nebo vznikem plicní embolie [59, 60].

Indikace k zavedení kaválního filtru u pacientů s HŽT jsou absolutní kontraindikace antikoagulační terapie, komplikace antikoagulační terapie vedoucí k nutnosti jejího ukončení a také selhání antikoagulační terapie. V intenzivní péči je zavedení kaválních filtrů zvažováno především u pacientů s polytraumatem, těžkým kraniotraumatem, s mnohočetnými frakturami dlouhých kostí dolních končetin a pánve, kde je antitrombotická i mechanická profylaxe vzniku tromboembolie kontraindikována [61]. Velká recentní studie na traumatologických pacientech však nepotvrdila snížení incidence asymptomatické PE ani snížení 90denní mortality [62]. Na základě EBM nelze rutinní užití kaválních filtrů v profylaxi HŽT doporučit. Jedinou indikací jsou nemocní s akutní proximální HŽT nebo PE a absolutní kontraindikací k antikoagulaci.

Klinická praxe farmakologické profylaxe v intenzivní péči

Všechny pacienty v intenzivní péči je vhodné považovat za pacienty s vysokým rizikem rozvoje HŽT. Proto je důležité, aby všichni tito pacienti měli antitrombotickou prevenci, nejlépe formou farmakologické profylaxe. Doporučení ESAIC pro pacienty v intenzivní péči jsou shrnuta v tabulce 3. Aktuální doporučení však nezahrnují řadu specifických situací u kriticky nemocných pacientů a klinická praxe se často od těchto doporučení odchyluje. Proto jsme na základě dostupné literatury a našich zkušeností popsali možná řešení následujících situací:

• pacienti bez zvýšeného rizika krvácení: vhodná je s.c. aplikace LMWH. Není preferována žádná konkrétní látka, ale enoxaparin má však nejširší indikační použití dle SPC a je i nejčastěji užívaným LMWH ve studiích. Jak již bylo zmíněno, dosažení dostatečné údolní anti‑Xa aktivity je spojené se snížením incidence tromboembolie. Řada prací prokázala, že je nutné užití 40 mg enoxaparinu ve 12hodinových intervalech k dosažení údolní anti‑Xa > 0,1 IU/ml [33–35, 63, 64]. Proto považujeme dávkování 40 mg enoxaparinu po 12 hodinách vhodné pro většinu kritických nemocných bez zvýšeného rizika krvácení. Na druhou stranu je třeba zmínit, že některé práce jsou zaměřené na hodnocení anti‑Xa aktivity a ne na klinický výskyt HŽT. Navíc zahrnují převážně traumatologické a chirurgické pacienty, což znesnadňuje zobecnění na všechny pacienty v intenzivní péči.
• pacienti s vysokým rizikem krvácení: neurochirurgické operace, nitrolební krvácení, kranoiotraumata, polytraumata, kdy je vhodná mechanická prevence IPC po dobu trvání rizika krvácení. Po snížení rizika přechod na subkutánní LMWH dle doporučení uvedených výše.
• pacienti s renální insuficiencí: nejvhodnějším LMWH je dalteparin, má největší molekulovou hmotnost a jeho clearance je méně závislá na renálních funcích. V ČR není registrován. Podle doporučení ACCP [65] je vhodná redukce dávky LMWH při clearance kreatininu pod 30 ml/min. Pro enoxaparin je doporučeno dávkování 30 mg s.c. a 24 h [65]. Dle našich zkušeností jde spíše o konzervativní dávku s minimálním rizikem kumulace, která u řady nemocných nevede k dosažení dostatečné anti‑Xa aktivity, proto se nabízí navýšení dávky s nutností sledování anti‑Xa aktivity.
• obézní pacienti: pacienti s BMI nad 40 kg/m2 nedosahují dostatečné anti‑Xa aktivity po standardní aplikaci enoxaparinu v dávce 30 mg 2× denně [42]. Podobné riziko představuje i síla břišní stěny větší než 50 mm [63]. Podle studie provedené Rowanem [42] je u části obézních pacientů po bariatrické operaci dosaženo dostatečné profylaktické anti‑Xa aktivity při navýšení dávky enoxaparinu s doporučovaných 30 mg na 40 mg enoxaparinu s.c. v intervalu 12 hodin. Nejsou však dostupná data pro pacienty v intenzivní péči.
• pacienti s podporou oběhu katecholaminy: nejsou jasné závěry, zda katecholaminy snižují vstřebávání LMWH po s.c. aplikaci. Některé studie tento vliv potvrdily [23, 24], jiné naopak vyvrátily [9, 66]. V naší studii z roku 2020 [23] byla pozorována úzká korelace mezi časem kapilárního návratu při kompresi nehtového lůžka a sníženou resorpcí LMWH po subkutánní aplikaci, současně byla také prokázaná závislost mezi dávkou noradrenalinu a sníženým vstřebáváním LMWH. Z důvodu možné zhoršené biodostupnosti LMWH po s.c. aplikaci je u pacientů s podporou oběhu vazopresory (prahová dávka není zřejmá) a poruchou periferní perfuze vhodná monitorace anti‑Xa aktivity. Spolehlivé je intravenózní podání, které však nemá oporu v doporučeních a není stanovena dávka ani terapeutický cíl. Pro heparin se jeví adekvátní dávka 10 tisíc IU na 24 hodin v kontinuální infuzi. Dle farmakologického modelu založeného na datech z naší studie [23] vede podání 7 600 IU nadroparinu na 24 hodin k dosažení střední ustálené hladiny anti‑Xa aktivity 0,16 IU/ml, což splňuje požadavky na údolní anti‑Xa aktivitu > 0,1 IU/ml. Je třeba zohlednit sníženou clearance u pacientů s renální insuficiencí. Navíc je nutné uvést, že LMWH nejsou schválené k i.v. aplikaci v prevenci HŽT.
• pacienti s chronickou antikoagulační terapií: pacienti užívající dlouhodobě inhibitory vitaminu K, či nově přímé inhibitory Xa nebo trombinu (přímá perorální antikoagulancia – DOAC), se v intenzivní péči vyskytují stále častěji. Jejich podávání je nejčastěji indikováno u pacientů s fibrilací síní, u pacientů s chlopenními náhradami a dále v prevenci a léčbě hluboké žilní trombózy a PE 67]. O strategii jejich antikoagulační terapie v intenzivní péči je velmi málo publikovaných dat. Práce z roku 2020 [68] zahrnuje pacienty se SARS‑CoV- 2 hospitalizovaných na JIP. Dle závěrů této práce je vhodné u pacientů s HŽT a fibrilací síní, kteří užívají antagonisty vitaminu K, vyčkat na pokles INR pod 2 a pak zahájit léčbu LMWH nebo UFH v terapeutických dávkách. U pacientů léčených DOAC je vhodné vyčkat 12–24 hod. po poslední dávce a uplatnit stejnou strategii – potřebný čas je ale závislý na eliminačním poločase jednotlivých preparátů a renálních funkcích. Při renální insuficienci je nutný delší čas. Naopak u pacientů s mechanickou chlopenní náhradou je třeba časně zahájit léčbu terapeutickými dávkami LMWH nebo nefrakcionovaného heparinu za kontroly anti‑Xa aktivity nebo aPTT [68].
• pacienti s HIT: je nutné okamžité ukončení aplikace jakýchkoli heparinů a zahájení alternativní antikoagulace. Profylaktické dávkování je nedostatečné vzhledem k masivní produkci trombinu a s tím spojeným vysokým rizikem trombotických komplikací [69]. K léčbě HIT jsou ve světě dostupné dva léky, přímý inhibitor trombinu argatroban a nepřímý inhibitor faktoru Xa danaparoid [70]. Ani jeden není v ČR schválen, proto je reálnou možností podání fondaparinuxu, který po navázání na AT III selektivně inhibuje faktor Xa. Riziko HIT při terapii fondaparinuxem je prakticky nulové [71]. Vzhledem k renální eliminaci a dlouhému biologickému poločasu je nutná redukce dávek při poklesu glomerulární filtrace. Na rozdíl od LMWH není jeho absorpce ovlivněna podávanými vazopresory [72]. Jeho podávání u pacientů s HIT však není schváleno Státním ústavem pro kontrolu léčiv ČR.

Závěr