Metamizol – 100 let od objevu

Souhrn

Článek se věnuje pozoruhodné historii jednoho z neopioidních analgetik – metamizolu. Jeho kořeny sahají až k prvním chemicky připravovaným látkám na konci 19. století. Během století od jeho syntézy prošel obdobím, kdy byl v mnoha zemích zakázán, zatímco v jiných, včetně ČR, se těší značné popularitě a stále tvoří základ multimodální léčby pooperační bolesti.

Klíčová slova:

neopioidní analgetika – metamizol – historie – farmakodynamika – vedlejší účinky

Historie – jak to začalo

Lékařská praxe a farmakoterapie zaznamenaly v 19. století významnou změnu přechodu od přírodních produktů k přesně definovaným slou‑ čeninám. Nejprve to byly látky izolované z původních zdrojů, jako je morfin izolovaný již v r. 1805 německým farmakologem Friedrichem Sertürnerem, chinin (Francie, Pierre Joseph Pelletier a Joseph Caventou, 1820), kyselina salicylová (Ital pracující v Paříži Raffaele Piria, 1838), kokain (německý chemik Albert Niemann, 1859). Jedním z hlavních problémů se ukázaly omezené zdroje přírodních složek, které se do Evropy musely dovážet a které byly v důsledku regionálních válek často nedostupné. Z toho důvodu se v Evropě začaly hledat možnosti jejich syntézy z lokál‑ ních zdrojů, například z uhlí. V prvé fázi se výzkumy soustředily na látky zlepšující kvalitu života při zánětech (antipyretika, analgetika), teprve po objevu bakterií, jako jejich časté příčiny, se pozornost soustředila na antimikrobiální látky (Paul Ehrlich, Gerhard Domagk) [1].

S rozvojem chemických metod se ukázalo, že přírodní alkaloidy pů‑ sobící jako analgetika a antipyretika obsahují aromatické jádro s dusíkem (Dumas a Pelletier), a po objevu jeho syntézy a způsobů, jak ho dále mo‑ difikovat, se otevřela možnost vytvářet nové látky se stejnými klinickými účinky. Začaly vznikat farmaceutické firmy, často z původních chemiček na výrobu barviv na látky. Pravděpodobně první farmaceutickou továr‑ nou byla Salicylic Acid Works, založená v Drážďanech v r. 1874 [2]. Nové lukrativní pole ovládly především dvě německé chemické firmy, které původně vyráběly anilinové barvy, firma Bayer a firma Meister, Lucius und Bruening na předměstí Frankfurtu jménem Hoechst [2], po kterém se později pojmenovala (nyní součást firmy Sanofi). Ve firmě Hoechst získali patent na fenazon (Antipyrin, patentován v r. 1882) a firma Bayer začala dodávat fenacetin, k jehož objevu došlo kuriózní náhodou [2]. Ve štrasburské nemocnici dva mladí lékaři, Cahn a Hepp, byli požádáni slavným profesorem Kussmaulem, aby eradikovali střevní parazity naftalenem. K jejich překvapení parazité pacientovi zůstali, ale přestal mít horečky. Ukázalo se, že omylem místo naftalenu lékárna dodala acetanilid, který jako Antifebrin začala vyrábět další továrna na barviva (Kalle). Ve firmě Bayer ho poté dále zkoumali a zjistili, že jeho derivát acetofenitidin (meziprodukt výroby anilinových barev) je účinnější a začal být vyrábět pod názvem Phenacetin [2].

Koncem 19. století tak bylo k dispozici několik látek s podobnými účinky: kyselina salicylová a chinin (chemicky vyrobené přírodní látky) a další nové čistě chemicky připravené sloučeniny: fenazon a fenacetin. Je třeba podotknout, že tyto látky byly vyvíjeny výhradně chemiky a předávány do užívání lékařům. Farmakologie a toxikologie tou dobou ještě neexistovaly [2]. Poté, co se látky začaly široce používat, vyšly naje‑ vo jejich nevýhody. Obecně byla jejich účinnost nízká a vedlejší účinky značné. Sodium salicylát se užíval po lžících, a to až 10 lžic denně [2]. Gramové dávky fenacetinu vyvolávaly methemoglobinemii a fenazon časté alergické reakce [2].

Firma Bayer v roce 1897 acetylací kyseliny salicylové vyrobila ky‑ selinu acetylsalicylovou [3], kterou v r. 1898 uvedla na trh jako Aspirin (v témže roce a s mnohem větší propagací i Heroin, ale k tomuto od‑ kazu se hlásí podstatně méně). Kromě toho ve snaze zlepšit účinnost fenacetinu Joseph von Mering změnou jeho molekuly vyrobil v r. 1893 acetaminofen – paracetamol [4]. Pravděpodobně vinou nečistot ve finálním produktu i původní paracetamol působil methemoglobine‑ mii a ve vyšších dávkách byl toxický, takže se v Německu dále vyráběl fenacetin [2]. Paracetamol byl znovu zkoumán až ve 40. letech 20. století, kdy byl nalezen v krvi u pacientů léčených fenacetinem. Riziko methemoglobinemie se nepotvrdilo a firma Sterling – Winthrop Co. (nyní GlaxoSmithKline) ho uvedla v r. 1953 (60 let od jeho objevu) ve Velké Británii pod názvem Panadol úspěšně na trh [4].

Ve firmě Hoechst zkoumali účinnost přidání dalších aminových skupin do molekuly fenazonu a výsledkem byl amidopyrin, melubrin a konečně v r. 1920 dipyron – metamizol, který se od r. 1922 začal masově vyrábět pod názvem Novalgin [2].

Lék oceňovaný i zatracovaný

Metamizol se stal velmi oblíbeným lékem, a to nejenom v humánní medicíně, ale i v medicíně veterinární. Používá se jako analgetikum i pro krávy, ovce, kozy, prasata, koně a psy [5]. Jeho analgetický efekt, měřeno podle number needed to treat (NNT, počet pacientů, které je třeba léčit, aby se u jednoho z nich projevil pozitivní účinek ve srovnání s placebem), je podle metaanalýzy z r. 2016 2,4 [6], což je pozoruhodně málo. Jedna dávka 500 mg metamizolu poskytla účinnou analgezii (pokles intenzity bolesti o alespoň 50 % trvající 4–6 hodin) 7 z 10 (70 %) účastníků ve srovnání s 30 % po podání placeba a ve srovnání s placebem méně pacientů potřebovalo během 4–6 hodin záchrannou medikaci (7 % vs. 34 %). Ve starší studii z r. 1973 [7] byl metamizol analgeticky srovnatelný s petidinem, ale měl méně vedlejších účinků. Kromě analgezie byly popsány i jeho antipyretické, protizánětlivé, spasmolytické, ale i neuroprotektivní, antiapoptotické a antikonvulzivní účinky [8].

Je zajímavé, že jeho farmakodynamické účinky nejsou dosud přesně objasněny [5, 8–10]. Dlouho byl považován za neselektivní nesteroidní antiflogistikum (NSA) s účinky proti cyklooxygenáze 1. i 2. typu. Tomu neodpovídají některé jeho vlastnosti, zejména nízký protizánětlivý efekt. Spekuluje se o centrálně situované cyklooxygenáze 3. typu, byly potvrzené i účinky na kanabinoidních drahách, a protože část jeho analgetického efektu je potlačena podáním naloxonu, uvažuje se i o částečném účinku na opioidních antinociceptivních drahách [5].

V průběhu let došlo v historii používání metamizolu k několika historicky významným událostem. V 50. letech bylo zjištěno, že amidopyrin, látka chemicky podobná metamizolu, vyvolává agranulocytózu, která měla tehdy mortalitu 40–60 % [11]. Na základě podobnosti molekul a zkřížené alergické reakce s fenazonem (antipyrinem) – další látkou, která vyvolává agranulocytózu, byl v 70. letech v USA, Austrálii, Velké Británii a dalších zemích zakázán [9]. Ve Švédsku byl zakázán v r. 1974, po nových studiích zase povolen v r. 1995 a znovu zakázán v r. 1999. V Indii byl zakázán v r. 2013 a vzápětí povolen v r. 2014. V Evropské unii není registrován kromě skandinávských zemí (s výjimkou Finska) například ve Francii, Řecku a ve Velké Británii (t. č. již mimo EU). Od prvotního zákazu metamizolu byla provedena celá řada studií, které udávají výskyt agranulocytózy v širokém rozsahu od 1: 1 439 podání až po 1 : 16 666 667 [9–14], přičemž většina novějších studií uvádí výskyt méně než 1:1000000 podání. Prakticky všechny studie byly kritizovány za různé nedostatky v jejich designu, ale skutečně je pravděpodobné, že agranulocytóza je extrémně vzácná komplikace. Existují předpoklady, že může být geneticky podmíněná s vyšším výskytem u osob ze severských zemí a V. Británie [15]. Tomu nasvědčuje i případ závažných reakcí u osob pocházejících z Anglie (kde je lék zakázán), kteří si metamizol během dovolené či přestěhování koupili ve Španělsku, kde je volně dostupný [16]. V porovnání s paracetamolem a placebem má metamizol stejně nežádoucích účinků, ve srovnání s opioidy jich má méně [11].

V  roce 2018 požádalo Polsko Evropskou lékovou agenturu (European Medicines Agency, EMA) o zahájení řízení s cílem sjednotit dávkování léku a jeho použití u těhotných a kojících. Po zhodnocení výsledků dosavadních studií vydala EMA doporučení [17] stanovit u dospělých jednotlivou dávku orálně i parenterálně na 0,5–1 g, maximálně 4 g denně, v odůvodněných případech při parenterálním podání může být jednotlivá dávka až 2,5 g a maximální denní dávka až 5 g. V prvém trimestru gravidity je metamizol považován za bezpečný, kontraindikací je podání ve 3. trimestru gravidity (riziko poruchy vývoje ledvin a uzávěr d. arteriosus) a podávání během kojení (doporučuje se mateřské mléko odstříkat a nepodávat 48 hodin po podání metamizolu, protože koncentrace metamizolu v mateřském mléce mohou být vysoké). Riziko nefrotoxicity a hepatotoxicity je malé, stejně jako ovlivnění srážení krve a riziko poškození sliznice trávicího traktu [5, 9–11]. Vzhledem k vazodilataci může metamizol způsobit pokles krevního tlaku. Metamizol patří mezi léky, které mohou vyvolat závažný astmatický záchvat u pacientů s intolerancí kyseliny salicylové (aspirine‑induced asthma, AIA). Příčina pravděpodobně není imunologická, ale vzniká na podkladě blokády cyklooxygenázy, a tím snížené tvorby ochranného prostaglandinu PGE2, který brzdí tvorbu leukotrienů [18, 19]. Pravá anafylaktoidní reakce se může vyskytnout i po předchozím bezproblémovém podávání. Má nejčastěji kožní či slizniční projevy, ale vzácně může vést až k srdeční zástavě [19, 20]. Výskyt anafylaxe po parenterálním podání se udává v širokém rozmezí 1 : 500 až po „vzácné“ (tj. ≥ 1/10 000 až < 1/1 000) [20, 21].

Celkově lze shrnout, že metamizol je v léčbě pooperační bolesti považován za bezpečnější alternativu jiných analgetik [11].

Současné postavení metamizolu v ČR

Dle statistiky SÚKL [22] je metamizol mezi parenterálními přípravky s neopioidními analgetiky nejpoužívanější látkou. V prvém čtvrtletí roku 2020 bylo vydáno téměř 465 000 balení metamizolu (ATC kód N02BB02), nepočítaje v to dalších 162000 balení přípravku metamizolu s pitofenonem a dalšími látkami, z toho zhruba 128 000 v parenterální formě. Tento počet významně přesahuje počet balení parenterálních forem dalších neopioidních analgetik, jako jsou paracetamol, diklofenak, ibuprofen a další (Graf 1). To svědčí o tom, že hlavní indikací používání metamizolu je pravděpodobně pooperační analgezie, kde tvoří metamizol základ multimodální systémové analgezie.

Závěr

Je pozoruhodné, že i přes veškerý recentní výzkum víme tak málo o látce, která je k dispozici již 100 let. Přes řadu často kontroverzních studií volajících po jeho zákazu a přes pravděpodobně nezaslouženou stigmatizaci, je metamizol v mnoha zemích včetně ČR používán jako bezpečné, účinné neopioidní analgetikum, které má ve srovnání s jinými látkami této skupiny méně nežádoucích účinků a může být zařazeno jako jedna ze základních komponent multimodální analgezie.

PROHLÁŠENÍ AUTORA:

Prohlášení o původnosti: Práce je původní a nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média.

Střet zájmů: Prohlašuji, že nemám střet zájmů v souvislosti s tématem práce.

Financování: Žádné.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

Článek přijat redakcí: 25. 5. 2020; Článek přijat k tisku: 5. 6. 2020; Cit. zkr: Anest intenziv Med. 2020; 31(3): 83–85

doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.,

malekj@fnkv.cz