Nová farmaka – jak s nimi?

Vývoj nového farmaka (NME – new molecular entity, principiálně nový léčebný přípravek) stál již v roce 2000 zhruba 800 milionů dolarů a trval průměrně téměř 12 let. V současné době se odhadují náklady na vývoj NME dokonce na dvojnásobek [1]. Z těch účinných molekul, které byly podrobeny zkoušení ve fázi 1 se jich na trh posléze dostane nanejvýš 10 %. Ve farmaceutickém průmyslu převládl znepokojivý trend: počet nově registrovaných léčebných přípravků stagnuje, či dokonce klesá, zatímco náklady na výzkum a vývoj stále větším tempem narůstají. To nelze hodnotit jinak než jako pokles produktivity, který vede všechny zainteresované strany k vážným úvahám o budoucnosti výzkumu a vývoje v medicíně. Koncový spotřebitel tyto skutečnosti vnímá především prostřednictvím vysoké ceny, kterou za nové přípravky platí.

I když rádi před ekonomikou zavíráme oči a bráníme se „kupeckým počtům“, je medicínské myšlení v podstatě poplatné ekonomické úvaze. Vždy vážíme náklady a výnosy. Každý léčebný i diagnostický postup má svůj očekávaný přínos a představuje jistá rizika. Poměr obou pečlivě srovnáváme. Správná léčebná praxe je na pečlivém, individuálním zvážení těchto otázek založena a v oblasti anesteziologie a intenzivní medicíny to platí dvojnásob. Tyto rozvahy se nabízejí jak v rovině léčebné (prospěch pacienta vs možná rizika), tak i ekonomické (očekávaný přínos vs náklady).

Jak nahlížet na situaci, kdy nový přípravek sice nabízí ve srovnání s dosavadní praxí kvalitativně lepší účinnost, je však výrazně dražší? Přitom však jsme s dosavadní praxí v podstatě spokojeni a považujeme ji za bezpečnou. To je případ sugammadexu. Každý, kdo se s přípravkem setkal, je nadšen rychlostí dekurarizace po předchozím podání rokuronia, účinností při různé hloubce nervosvalové blokády, spolehlivostí a jednoznačností jeho fungování. Nepřítomnost muskarinových účinků jinak provázejících podání inhibitorů cholinesterázy se zdá být výhodnou. Metaanalýza prokázala bezpečnost sugammadexu – proti placebu nebyl rozdíl v četnosti vedlejších účinků (RR 1,20, 95% CI 0,61–2,37; p = 0,59), poněkud překvapivě však nebyl nalezen ani rozdíl v četnosti nepříznivých vedlejších lékových účinků při porovnání s neostigminem (RR 0,98, 95% CI 0,48–1,98; p = 0,95) [2].

Dosavadní anesteziologická praxe je dnes v rozvinutých zemích velice bezpečná. Zahraniční údaje udávají mortalitu spojenou s celkovou anestezií u rodiček zhruba v relaci 1 : 150 000 anestezií, u všech chirurgických pacientů 1 : 120 000 [3, 4]. Francouzské údaje hovoří o četnosti výlučně anesteziologické mortality 1 : 145000 anestezií [5]. Přepočtem v České republice, kde ročně podáme zhruba 750 000 celkových anestezií, by to znamenalo 5–7 úmrtí způsobených provedením znecitlivění. Lze reálně očekávat, že širší zavedení přípravku nového – byť mimořádně rychle a spolehlivě účinkujícího – může tuto četnost ještě snížit?

Je však naše anesteziologická praxe skutečně bezpečná? Domácí údaje o úmrtí v příčinné souvislosti s anestezií k dispozici nemáme. Publikovaná jednodenní prospektivní observační dotazníková studie však v naší anesteziologické činnosti nalezla některá problematická zjištění [6]. Po podání nedepolarizujících myorelaxancií byla farmakologická dekurarizace použita jen u necelé čtvrtiny pacientů, přičemž hloubka svalové relaxace (a tedy i míra jejího odeznění) byla monitorována jen u 5,1 % operovaných. Řečeno jinak, téměř u tří čtvrtin kurarizovaných nemocných spoléháme bez jakékoliv monitorování nervosvalového přenosu na spontánní odeznění nervosvalové blokády, přepočtem ročně zhruba celkem u 330 000 pacientů. Hodnocení je pouze klinické. I když podle studie používáme téměř v 70 % středně a krátkodobě působící nedepolarizující myorelaxancia benzylizochinolinového typu, je riziko postanestetické reziduální kurarizace a jejích důsledků zcela reálné. Literatura uvádí, že postanestetická reziduální kurarizace – v současnosti definována jako poměr TOF < 0,9 – je zjišťována zhruba u 40 % pacientů. Jak prokázaly i studie u dobrovolníků (poměr TOF < 0,7–0,9), je za této situace narušena funkce svalstva faryngu a narůstá riziko aspirace, stejně jako riziko obstrukce horních dýchacích cest. Nepříjemný pocit svalové slabosti a bezmocnosti je doprovázen útlumem ventilační odpovědi na hypoxii až o 30 %. V klinických studiích a databázích byla prokázána souvislost mezi způsobem peroperačního použití svalových relaxancií, poanestetickou reziduální kurarizací a pooperační morbiditou i mortalitou, související s anestezií. Komplikace se především – nikoliv však výlučně – týkaly dýchacího ústrojí. Všechna data svědčí o tom, že poanestetická reziduální kurarizace je z hlediska bezpečnosti nemocných významným prvkem přímo ovlivňujícím výsledky operačního léčení [7]. Anesteziologická, či dokonce celková perioperační, mortalita je příliš hrubý údaj, navíc ovlivněný základním chorobným stavem operovaného. Další morbidita, která může s použitím periferních myorelaxancií souviset, bývá nezřídka přehlížena a především – není doceňován její drtivý dopad na další osud pacienta. Retrospektivní studie u více než 100 000 pacientů, kteří se podrobili jedné z 8 standardních operací, prokázala u komplikovaně stonajících vyšší úmrtnost do 30 dnů, 1 roku i 5 let. Z těch, kteří trpěli plicními komplikacemi (definováno jako pneumonie či alespoň 1 selhání odpojení od ventilátoru během hospitalizace), zemřelo do 30 dnů 22 % (bez plicních komplikací 2 %), během 1 roku 45,9 % (bez plicních komplikací za hospitalizace 8,7 %) a v průběhu 5 let 71,4 % (bez plicních komplikací 41,1 %) [8]. Podle jiné studie, pokud byly zcela standardní operační výkony následovány plicními komplikacemi, narostly celkové náklady na léčení pacienta pětkrát [9]. Snížení rizika pooperačních plicních komplikací, vznikajících i v možné souvislosti s poanestetickou reziduální kurarizací, má tak svůj odborně medicínský i ekonomický aspekt.

Může nám v tom sugammadex pomoci? V současnosti bude odpověď nutně spekulativní. Především, prostředky je třeba soustřeďovat tam, kde očekávaný přínos bude největší. To pak opravňuje i vyšší náklady na léky, pokud ušetříme jinde – například při léčení plicních komplikací. Pacienty ohrožené zvýšeným rizikem pooperačních plicních komplikací je především třeba předem identifikovat – riziko bývá dáno jak povahou operace, tak i jejich klinickým stavem [10]. Rizikovým faktorem se po překročení hranice 60 let stává věk, dále vyšší stupeň klasifikace ASA, chronická obstrukční bronchopulmonální choroba, městnavé srdeční selhání a celková nesoběstačnost pacienta. Z pohledu operace platí, že čím blíže je incize bránici, tím je riziko plicních komplikací vyšší. To platí pro operace hrudní i břišní. Jiný pohled na vztah užitnosti a nákladů u sugammadexu však nabízí další úvaha: u laparoskopických výkonů operatér vyžaduje dobrou svalovou relaxaci, rychlé ukončení operace však neposkytuje mnoho času pro dobré zotavení pacienta. Bylo-li by zvratu hluboké kurararizace dosaženo rychleji, s větší spolehlivostí a bezpečností, bylo by možné zvýšit průchodnost operačního sálu? Zdá se, že úspora by u každého pacienta mohla být i 20 minut [11]. Faktické využití potenciálu sugammadexu je zde však více než sporné. Obsazený výtah či čekání na převoz pacienta mohou jakoukoliv úsporu času zpochybnit. Autoři studie také nezamlčují, že v dané situaci představuje farmakologická dekurarizace sugammadexem postup 50krát cenově nákladnější než konvenční podání anticholinergika a neostigminu.

Vraťme se tedy na začátek úvahy: Při jakémkoliv ekonomicky racionálním počínání musí výnosy dlouhodobě převýšit náklady. Prospěch z podání nákladného léčivého přípravku musí ospravedlnit i náklady, za něž jsme jej pořídili.

Základním tématem anestezie dneška je bezpečnost operovaného. Naše odborná společnost se přihlásila k Helsinské deklaraci, společnému prohlášení evropských anesteziologických společností [12]. Z uvedené publikace jasně vyplývá, že dnešním indikátorem bezpečnosti anestezie nemůže být – velmi vzácná – související mortalita, ale morbidita. Zde je velký prostor ke zlepšování. Podle stejného pramene se perioperační komplikace, na nichž se anestezie podílí a které mohou pacienta v různé míře dlouhodobě či trvale poškodit, odehrávají s četností 1 : 170–500. Jaký je to rozdíl oproti mortalitě 1 : 120000–150 000. Zde bychom měli své úsilí soustředit. Zde je příležitost reálně ovlivnit další život nemocných, kteří jsou do naší péče svěřováni. K tomu účelu bychom měli soustřeďovat i zdroje, které máme k dispozici. To může znamenat i vyčlenění nákladného přípravku pro pacienty, kteří z něj mohou mít reálný prospěch. Respiračními komplikacemi jsou ohrožováni především nemocní se sníženou dechovou rezervou – z jakékoliv příčiny. U nich může – zdůrazňuji tento kondicionál – podání sugammadexu rychle a spolehlivě zvrátit depolarizační nervosvalovou blokádu navozenou rokuroniem a odvrátit nebezpečí poanestetické reziduální kurarizace, která bývá s respiračními komplikacemi oprávněně spojována. Takové nemocné je třeba již předoperačně přesně identifikovat, postup anesteziologické péče jejich stavu přizpůsobit a o dostatečném odeznění nervosvalové blokády se objektivními prostředky přesvědčit. To může zvýšit bezpečnost naší práce a předejít pooperačním plicním komplikacím, to může ospravedlnit vysokou cenu použitého přípravku. Tento předpoklad však bude muset být v budoucnu podpořen ověřitelnými empirickými údaji. Jinou situací je zvrat stále ještě hluboké nervosvalové blokády [13]. Důvody pro takové počínání mohou být různé: překotné ukončení operace, laparoskopický výkon apod. Zde je sugammadex při řádném dávkování – na rozdíl od podání inhibitoru cholinesterázy – účinný a riziko rekurarizace prakticky nehrozí.

Sugamamadex je milník, nikoliv začátek anesteziologie. Nabízí novou kvalitu – za nemalou cenu. Indikaci podání musíme pečlivě vážit tak, abychom pacientovi reálně prospěli a vyšší bezpečnost prospěchem nepochybně je. Tu však přinese jen rizikovým nemocným a ve specifických situacích – správná volba vedení anestezie i způsobu dekurarizace tak nadále zůstává důležitým rozhodnutím anesteziologa.

Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA
přednosta Kliniky AR UK 2. LF
vedoucí Katedry AR IPVZ