Jaký posun v léčbě AML přinesla studie AGILE?
Poznatky ze studie AGILE shrnula doc. MUDr. Barbora Weinbergerová, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno.
Proč ivosidenib
Z databáze DATOOL vyplývá, že starší pacienti s AML s mutací genu pro izocitrátdehydrogenázu 1 (IDH1), kteří byli léčeni nekurativně (symptomaticky, paliativně), mají medián přežití jen pár měsíců. Kurativní terapie bez transplantace ho prodlužuje na 9,6 měsíce a s transplantací na 43,2 měsíce.2
Cílenou léčbu pro pacienty s AML s mutací IDH1, jež je asociovaná s vyšším věkem, představuje ivosidenib (IVO). Jeho molekula se na mIDH1 specificky váže a v důsledku inhibice se obnovují normální epigenetické mechanismy myeloblastových buněk a metabolismus. V kombinaci s AZA je IVO indikovaný k léčbě dospělých s nově diagnostikovanou AML s mutací IDH1R132, kteří nejsou způsobilí ke standardní indukční terapii, což jsou často starší nemocní. Volbu této terapie obsahují také doporučení European LeukemiaNet (ELN) a zařazena byla rovněž do Červené knihy.3, 4
Registrační studie AGILE
Mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii fáze III AGILE se účastnilo 146 pacientů s de novo AML s mutací IDH1R132 nezpůsobilých ke standardní intenzivní indukční chemoterapii.5 V rámci studie všichni dostávali AZA 75 mg/m2 s.c./i.v. a k němu 1× denně p.o. buď ivosidenib 500 mg (n = 72), nebo placebo (PBO; n = 74).
Účinnost
Užívání kombinace IVO + AZA statisticky významně, téměř 6násobně, zlepšilo medián přežití bez příhody (mEFS; 22,9 vs. 4,1 měsíce v rameni AZA + PBO) a snížilo riziko vzniku události o 61 %. V dlouhodobém sledování (28,6 měsíce) se rovněž významně prodloužil medián celkového přežití (mOS; 29,3 vs. 7,9 měsíce). Riziko úmrtí bylo na této kombinaci kombinaci nižší o 58 %.6 V rameni, které ji dostávalo, také významně větší podíl osob dosáhl kompletní remise (CR; 47 vs. 15 %) a kompletní remise s částečným hematologickým zotavením (CR + CRh; 53 vs. 18 %) a byla zde významně větší odhadovaná pravděpodobnost, že pacient s CR zůstane v CR i po 12 měsících (88 vs. 36 %). Mediánu doby trvání CR k datu ukončení léčby ve větvi IVO + AZA ještě nebylo dosaženo (ve větvi PBO + AZA to bylo 11,2 měsíce).
Účinek IVO + AZA nastupoval rychle, již v 1. cyklu došlo k restituci počtu neutrofilů. Signifikantně větší část pacientů léčených IVO + AZA také dosáhla nezávislosti na transfuzi (46 vs. 18 %; p = 0,006, při mediánu doby sledování 15,1 měsíce; 54 vs. 17 %; p = 0,004, při mediánu doby sledování 28,6 měsíce).5, 6
Kombinace snížila výskyt měřitelné reziduální nemoci (MRD) a pacienti, u kterých byla zaznamenána negativita IDH1 MRD, měli významně lepší EFS i OS.7
Bezpečnost a kvalita života
Nežádoucí efekty kombinované léčby byly dobře zvládnutelné. V obou skupinách se u podobného podílu pacientů vyskytly nežádoucí příhody (AEs) stupně ≥ 3; výskyt infekcí stupně ≥ 3 byl při podávání IVO + AZA nižší. Více se vyskytoval diferenciační syndrom (14 vs. 8 %; všechny případy byly řešeny glukokortikoidy, diuretiky a hydroxyureou) a prodloužení intervalu QT stupně ≥ 3 (10 vs. 3 %). V obou ramenech byl podobný počet AEs vedoucích k ukončení léčby a nebylo hlášeno žádné úmrtí související s léčbou. K přerušení terapie vedly nejčastěji neutropenie a febrilní neutropenie.5
Kvalita života pacientů užívajících IVO + AZA byla významně lepší v řadě sledovaných parametrů, ať už se jedná o sociální a kognitivní fungování nebo nechutenství, průjem, bolest, dušnost či další.5
Data z klinické praxe
V rámci retrospektivní studie došlo k nepřímému porovnání účinnosti terapie VEN a IVO s tím, že oba léky byly kombinovány s hypomethylačními látkami (HMA).8 S podáváním IVO + HMA se pojily vyšší výskyt CR (42,9 vs. 26,7 %; p = 0,007), lepší 6měsíční EFS (56 vs. 40 %; poměr rizik [HR] 0,773; p = 0,044) i nižší výskyt febrilní neutropenie v prvních 30 dnech (2 vs. 8 %; p = 0,009).
Z nepřímého porovnání dlouhodobých výsledků kombinací IVO + AZA vs. VEN + AZA u pacientů s mIDH1, tedy dlouhodobých sledování ve studiích AGILE vs. VIALE-A, vyplývá, že s podáváním IVO + AZA je spojen vyšší mOS (29,3 vs. 10,2 měsíce).6, 9
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroje:
1. Weinbergerová B. Ivosidenib – přehled klinické účinnosti. III. český hematologický a transfuziologický sjezd, Hradec Králové, 17. 9. 2024.
2. Databáze DATOOL (02/1993 – 8/2024), export dat k 30. 8. 2024.
3. Döhner H. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022 Sep 22; 140 (12): 1345–1377, doi: 10.1182/blood.2022016867. Update: Döhner H et al. Genetic risk classification for adults with AML receiving less-intensive therapies: the 2024 ELN recommendations. Blood 2024 Aug 12: blood.2024025409, doi: 10.1182/blood.2024025409 [Epub ahead of print].
4. Červená kniha: Léčebné postupy v hematologii. 03 Akutní myeloidní leukemie. Aktualizováno 19. 2. 2024.
5. Montesinos P., Recher C., Vives S. et al. Ivosidenib and azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2022; 386: 1519–1531, doi: 10.1056/NEJMoa2117344.
6. De Botton S., Montesinos P., Vives Polo S. et al. Updated efficacy and safety data from the AGILE study in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia treated with ivosidenib + azacitidine compared to placebo + azacitidine. J Clin Oncol 2023; 41 (suppl. 16): abstr. 7012.
7. DiNardo C. D., Marchione D., Heuser M. et al. Molecular measurable residual disease in patients with newly diagnosed mIDH1 acute myeloid leukemia treated with ivosidenib + azacitidine. Blood 2023; 142 (Suppl. 1): 4305.
8. Smith B. D. et al. A comparison of acute myeloid leukemia (AML) regimens: hypomethylating agents combined with ivosidenib or venetoclax in newly diagnosed patients with IDH1 mutations: a real-world evidence study. 65th Annual Meeting of ASH, San Diego, 2023 Dec 9–12, abstr. 971.
9. Pratz K. W., Jonas B. A., Pullarkat V. et al. Long-term follow-up of VIALE-A: venetoclax and azacitidine in chemotherapy-ineligible untreated acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2024; 99: 615–624, doi: 10.1002/ajh.27246.
