Profylaxe a léčba antifosfolipidového syndromu – současné možnosti, úskalí a perspektivy do budoucna

Overview

Antifosfolipidový syndrom je nečastější získanou trombofilií. Nicméně nejen trombotické příhody patří k možným klinickým manifestacím, které jsou zapříčiněny přítomností antifosfolipidových protilátek. Pacienti/ky mohou trpět ztrátami plodu a/nebo širokým spektrem netrombotických komplikací. Článek shrnuje současné léčebné možnosti a doporučení vč. jejich úskalí a přináší nové představy pro budoucnost.

Klíčová slova:
antifosfolipidový syndrom – profylaxe – léčba – perspektivy

Úvod

Antifosfolipidový syndrom představuje klinicko-laboratorní jednotku, charakterizovanou přítomností tromboembolických příhod ať již v žilní či tepenném řečišti, případně přesně definovaných komplikací gravidity a současným průkazem antifosfolipidových protilátek [1]. Poslední revize diagnostických kritérií [2] podléhá neustálé diskuzi [3–8], a to zejména v oblasti zjištění klinicky relevantních antifosfolipidových protilátek (APA). Úskalím laboratorní diagnostiky antifosfolipidového syndromu (APS) i průkazu přítomnosti APA jsme se věnovali již dříve [9]. Podstatné je, že přítomnost APA může ve svém klinickém vyjádření představovat širokou škálu projevů od průběhů zcela asymptomatických přes komplikace cévní, gynekologické, širokou škálu manifestací netrombogenních až po katastrofické vyústění s vysokým rizikem úmrtí pacienta [10]. Přehled těchto možných komplikací je připomínán v tab. 1.

Průkaz APA v laboratoři znamená průkaz získané trombofilní dispozice, která je detekována přibližně u 10 % nemocných s trombotickou manifestací [11]. APS s komplikacemi v graviditě, ač léčba neřeší všechny situace, patří k jedné z nemnoha dobře ovlivnitelných příčin takto navozených reprodukčních ztrát [12]. Jistě zůstává v řadě případů lékař, který se setká s pacientem s průkazem APA, na rozpacích, co má vlastně udělat, a ani recentní publikace mu nemusí v jeho rozhodování přinést jasné a správné řešení. Proto je zde předkládán přehled současných doporučení včetně upozornění na různá úskalí a nevyjasněné problémy. Navíc se rýsují některé slibné výhledy do budoucna.

Primární profylaxe u osob s průkazem antifosfolipidových protilátek

Při náhodném průkazu antifosfolipidové protilátky u jinak zdravých jedinců je riziko cévní trombotické manifestace relativně malé (< 1 %) [13], i když jde o tzv. trvalou pozitivitu (dle kritérií mezinárodního konsenzu), a proto rutinní antitrombotická profylaxe není doporučována [13–15]. Tzv. APLASA studie [16] neprokázala žádný přínos nízkodávkované kyseliny acetylsalicylové (Low Dose Acetylsalicyl Acid – LD ASA), zde konkrétně 81 mg ASA denně v porovnání s placebem, na rozvoj arteriální či venózní trombotické okluze.

Nejčastěji doporučovanou strategií [13–15] je přísně individuální přístup s tím, že jsou u nemocného posouzeny všechna další rizika, a to jak trombotická, tak i sklon ke krvácení. Rizika, která by měla být brána v úvahu, jsou dána již mezinárodním konsenzem [2] a jsou shrnuta v tab. 2. U rizik, která navyšují dále riziko žilního tromboembolizmu, je obvykle volena dočasná profylaxe nízkomolekulárními hepariny (operace, imobilizace), zatímco v případě dalších rizikových faktorů trombózy tepenné (diabetes mellitus, hypertenze, hypercholesterolemie, kouření) je volena léčba protidestičková.

V případě průkazu APA je rovněž nutné zvažovat, zda jde o tzv. primární trvalý výskyt, tj. bez průkazu systémového onemocnění, nebo jde o jejich nález sekundárně, nejčastěji u systémového lupus erythematodes (SLE). V tomto druhém případě je základní onemocní samo o sobě nezávislým rizikovým faktorem tromboembolizmu a tato skutečnost by měla být při identifikaci rizika brána v úvahu [17].

Svou vlastní úlohu hraje i fakt, jaké APA jsou zjištěny. Na základě retrospektivní analýzy trombotických center v Itálii bylo zjištěno, že tzv. „tripple“ pozitivita, tj. vysoké titry (> 80 U/ml) IgG antikardiolipinů (ACLA) a protilátek proti β₂-glykoproteinu I (anti-β₂GPI) současně s průkazem lupus antikoagulant, má riziko trombózy velmi vysoké. Kumulativní incidence tromboembolických manifestací byla v této studii 12,2 % za 1. rok sledování, 26,1 % za 5 let a 44,2 % za 10 let. Užívání antikoagulační léčby tuto incidenci snižovalo statisticky významně [18].

Sklon ke krvácení může být u nemocných s APA dán trombocytopenií, trombocytopatií navozenou přítomností antifosfolipidových protilátek, případně sekundární hypoprotrombinemií zapříčiněnou zvýšenou clearencí komplexů protrombin-lupus antikoagulant. Tyto stavy by měly být rozpoznány před tím, nežli je u nemocného rozhodnuto o cost/benefitu zavedení primární profylaxe, protože mohou takovouto případnou léčbu zřetelným způsobem komplikovat.

Léčba tromboembolizmu a sekundární profylaxe u APS

Léčba akutní trombembolické manifestace, ať již v žilním či tepenném řečišti či v mikrocirkulaci, se u APS v ničem neodlišuje a ani odlišovat nemůže od takovýchto příhod, které vznikají u nemocných bez antifosfolipidových protilátek. Trombotická okluze může být prvním klinickým příznakem antifosfolipidového syndromu ještě v době, kdy o přítomnosti, resp. trvalé přítomnosti APA u nemocného není nic známo. Nicméně ani za okolností, kdy cévní uzávěr vzniká u pacienta s dříve zjištěnou přítomností APA, nebývá řešení většinou nijak modifikováno. Výjimkou mohou být situace, kdy prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového testu (aPTT) v důsledku přítomnosti lupus antikoa­gulant a/nebo přítomná trombocytopenie mohou některé standardní postupy dočasně odložit či modifikovat. Zde zůstává na zkušenosti ošetřujícího lékaře, jak rychle na možnost APS při současném výskytu trombózy s prodlouženým aPTT a/nebo trombocytopenií pomyslí. Patologie v aPTT při rychlé identifikaci příčiny léčebnou strategii neovlivní, zatímco trombocytopenie k tomuto rozhodnutí vést může. I když u APS je klinicky významná trombocytopenie spíše výjimečným nálezem, nicméně před trombotickou manifestací pacienta neochrání [19,20].

Tam, kde je k léčbě trombotické příhody používán nefrakcionovaný heparin (UFH), ale i heparin nízkomolekulární (LMWH), lze v případě řešení tromboembolické manifestace očekávat některá úskalí s vyšší frekvencí. V případě dnes již spíše méně častého použití UFH jde o monitorování dávky na bázi aPTT, případně stanovení aktivované doby srážení (ACT). Obě tyto hodnoty mohou být a priori ovlivněny přítomností lupus antikoagulant, a proto náležitě neodráží léčebné rozhraní, které je doporučeno pro nemocné bez přítomnosti tohoto nespecificky působícího inhibitoru. Proto je nezbytné používat aPTT reagencie, které jsou k přítomnosti lupus antikoagulant necitlivé a vstupní aPTT je u nemocného za jejich použití normální, nebo monitorovat léčbu alternativním přístupem, tj. stanovení anti-IIa aktivity, stanovením anti-Xa aktivity, resp. v některých případech bylo empiricky použito zdvojení výchozího času ACT [21]. Další možnou komplikací je přítomnost trombocytopenie, která by mohla být diferenciálně diagnostickým problémem mezi APA asociovanou trombocytopenií, tromboembolickou příhodou navozenou konzumpční trombocytopenií, další širokou škálou možných příčin detekce trombocytopenie u nemocných s antifosfolipidovými protilátkami [22] a heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT). Poslední ze zmíněných příčin totiž nutí k zásadní změně antitrombotické léčby na preparáty bez účasti heparinu v jakékoli podobě při současném vysokém riziku progrese trombózy, vzniku retrombózy, trombózy na jiném místě i ohrožení života nemocného. O jisté asociaci nálezu obou typů protilátek i patofyziologického mechanizmu se již řadu let publikuje [23,24]. Předpokládalo se, že jistá aktivace trombocytů navozená antifosfolipidovými protilátkami může být příčinou častější indukce protilátek proti komplexu PF4-heparin, tak jak je to známo z jiných situací, zejména v případech extrakorporálního oběhu či ortopedických výkonů [25]. V současné době se zdá situace o to komplikovanější, protože se ukazuje, že velká část pacientů s APS může mít falešně pozitivní testy na přítomnost tzv. HIT antigenu, resp. protilátek namířených proti komplexu PF4-heparin, které však nejsou potvrzeny ani při použití EIA (Enzyme ImmunoAssay) s nadbytkem heparinu ani funkčními studiemi [26,27]. Z tohoto pohledu se zdá, že diagnóza HIT u nemocných s APA či APS může být „přediagnostikována“ a jistotu přináší velmi podrobná diferenciální diagnostika stavu, která může být z laboratorního pohledu poměrně komplikovaná [28,29], leč z důvodů klinických nezbytně nutná. V těchto případech lze doporučit klinicky orientované laboratorní testování využívající skórování dle T4 [30]. Přehled podává tab. 3 [31].

Sekundární profylaxe tromboembolické nemoci (TEN) v žilním řečišti je nejčastěji zajišťována antikoagulační léčbou perorálními preparáty dikumarolového typu podobně, jak je tomu u řady dalších tromboembolických manifestací ve venózním řečišti. Původní doporučení z počátku 90. let minulého století založené na retrospektivních studiích [32,33], které prokazovaly vysokou frekvenci rekurencí na zavedené konvenční léčbě (Rosove 7 případů na 100 pacientů za rok, Khamashta dokonce 23 případů na 100 pacientů za rok), zmiňovaly vyšší nastavení antikoagulační léčby u nemocných s APS (cílové INR > 3,0). Nicméně další analýzy výhodu vysokodávkované antikoagulační léčby u těchto nemocných nepotvrdily [34,35], a proto současná doporučení pro první TEN manifestaci v žilním řečišti indikují kumariny konvečně dávkované s cílovým INR 2,0–3,0 [13–15]. To ovšem neznamená, že tato léčba není u pacientů s APS spojena s dalšími možnými komplikacemi. Zřetelně vyšší rekurenci trombózy u primárního APS ve srovnání s vrozenými trombofiliemi potvrdilo osm let trvající porovnání [36]. Prokázalo retrombózu na antikoagulanční léčbě 13krát častěji u APS bez ohledu na zavedenou antikoagulační léčbu warfarinem. Nezávislými rizikovými faktory pak byla zvýšená hladina antikardiolipinů třídy IgG a mužské pohlaví. Nebyl ale zjištěn signifikantní rozdíl mezi nemocnými léčenými konvenční a vysokodávkovanou terapií. Podobně častější výskyt různých komplikací u nemocných s výskytem antifosfolipidových protilátek ve srovnání s pacienty bez tohoto nálezu potvrdilo jiné srovnání [37], které nezjistilo častější výskyt krvácivých komplikací, ale více rekurentních tromboembolických příhod (9,6 %/pac-rok vs 0), přičemž pacienti s antifosfolipidovými protilátkami byli častěji na pohotovosti (6,4 %/pac-rok vs 1,6 %) a častěji hospitalizováni (14,4 %/pac--rok vs 3,0 %) z důvodu potřeby řešení komplikací antikoagulační léčby. Vyšší riziko rekurence trombózy na zavedené antikoagulační léčbě v přítomnosti APA na rozdíl od jiných trombofilních dispozic (HR 2,9) prokázala i studie ELATE [38].

Délka trvání antikoagulační léčby u nemocných s APS ani dnes není jednoznačně vyjasněna [39]. Někteří se přiklání k trvalé léčbě [13], jiní se domnívají, že by mělo být vždy zváženo, zda šlo o provokovanou, či neprovokovanou trombózu a zda, případně jaká část rizikových faktorů mimo samotné APA, představují rizika odstranitelná [40]. Potřeba tohoto posouzení nakonec vyplývá z léčby jakékoli trombózy podle doporučení 9. konference ACCP (American College of Chest Physicians), kdy u každé symp­tomatické neprovokované TEN by po třech měsících medikace mělo být zváženo, zda riziko krvácení nepřevažuje riziko retrombózy, a v případě rizika krvácení malého či středně významného v léčbě pokračovat [41]. Takováto analýza by měla být u nemocných s extendovanou antitrombotickou léčbou prováděna v pravidelných intervalech. U nemocných s antifosfolipidovými protilátkami je navíc nutno kalkulovat s vyšším rizikem retrombózy při přerušení antitrombotické medikace; podle porovnání Schulmana et al [42] je vysazení antikoagulace po 6 měsících terapie spojeno se zřetelným navýšením frekvence retrombóz (HR 7,7). Tato a další pozorování byla zřejmě příčinou, že dle předchozích [43], ale i některých recentních doporučení [13] jsou nemocní indikováni k doživotní nebo alespoň dlouhodobé [39,40] antitrombotické terapii. Strategii shrnuje schéma 1 (upraveno podle [39,40]).

Posledním problémem, který nelze u nemocných s APA, zejména s přítomností lupus antikoagulant (LA), nezmínit, je ten, že existuje možnost ovlivnění stanovení protrombinového času dle Quicka i hodnoty INR přítomností samotného LA. Tento nespecifický inhibitor může ovlivnit stanovení INR díky navozené hypoprotrombinemii, díky různé citlivosti různých tromboplastinů v jeho přítomnosti a/nebo může ovlivnit principy detekce nastavení antikoa­gulace dikumaroly metodou „point of care testing“ (POCT) [44–49]. Tím může být zřetelně ovlivněno standardní monitorování antikoagulační léčby warfarinem. Sami jsme se uvedenou problematikou zabývali [50] a zjistili jsme, že při použití vhodného tromboplastinu jsou výsledky stanovení klasického INR srovnatelné u nemocných s APA v porovnání s pacienty, kteří byli na léčbě dikumaroly z jiných indikací. Nesrovnávali jsme však nastavení cestou POCT. Doporučení z Velké Británie [15] navrhuje jednoduché a praktické řešení; když je hodnota INR u nemocného s antifosfolipidovými protilátkami před zavedením antikoagulační léčby dikumaroly normální, lze použít klasického monitorování s použitím ověřené laboratorní metody či reagencie. Když není, pak je nutné použití alternativního sledování, přičemž je jako nejvhodnější doporučena metoda amidolytického stanovení aktivity faktoru X. V našich podmínkách bychom spíše preferovali nejprve vyloučení LA navozeného deficitu faktoru II (protrombinu) a v případě jeho normální hladiny pak oslovení laboratoře stanovující hodnotu INR k výběru takového laboratorního diagnostika, které je přítomnosti LA citlivé co nejméně; tj. bez použití rekombinantních tromboplastinů či rekombinantně připravených analogů tkáňového faktoru [46–48]. V této souvislosti nezbývá než připomenout vysokou možnost ovlivnění antikoagulační léčby warfarinem jinou léčbou. Zejména u nemocných léčených současně azatioprinem, což u systémových či jiných autoimunitních procesů, které mohou sekundárně indukovat přítomnost antifosfolipidových protilátek, nelze vyloučit, jsou popisovány případy „rezistence na warfarin“ s nezbytnou denní dávkou preparátu přesahující 20 mg [51].

Sekundární profylaxe retrombózy v tepenném řečišti řeší stavy po klinické manifestaci v CNS, zejména případy ischemické cévní mozkové příhody a/nebo transitorní ischemické ataky (TIA), které jsou nejčastější klinickou manifestací přítomnosti APA v arteriálním systému [40]. Současná doporučení [13,15,39] k řešení tohoto problému argumentují výsledkem prakticky jediné porovnávací studie APASS [52] při neembolické cévní mozkové příhodě, která při průkazu antifosfolipidových protilátek (LA nebo ACLA v průběhu 30 dnů od příhody) neprokázala rozdíl v léčbě ASA 325 mg denně v porovnání s nízce až středně dávkovanou léčbou perorálními dikumarinovými preparáty (INR 1,4–2,8) při dvouletém sledování, přičemž i tato studie je diskutována s ohledem na to, jak byla diagnostika přítomnosti antifosfolipidových protilátek provedena. Malá porovnávací studie v Japonsku zjistila, že standardně dávkovaná antikoagulační léčbě warfarinem spolu s LD ASA (100 mg denně) je účinnější než samotná ASA [53]. Současná doporučení pro sekundární profylaxi neembolické ischemické cévní příhody jednoznačně upřednostňují protidestičkové léky (klopigogrel, ASA v kombinaci s dipyridamolem a ASA samotná) před antikoagulanciemi dikumarolového typu [54], a to bez ohledu na to, zda má, či nemá pacient prokázány antifosfolipidové protilátky. Tato léčba je indikována dlouhodobě.

Nicméně v řešení tohoto problému není mezi autory jednota. Cévní mozková příhoda či TIA patřila v Euro-fosfolipidovém projektu zahrnujícím 1 000 účastníků k nejčastějším typům rekurence TEN manifestace, a to bez ohledu na cílové INR 2–3. Část odborníků se proto domnívá, že výsledky současných randomizovaných kontrolních studií v této problematice neodráží náležitě všechny aspekty léčby trombózy v tepenném řečišti a nadále doporučují v těchto případech vysokodávkovanou perorální antikoagulaci s cílovým INR 3–4 [55]. U pacientů s kardiální tepennou trombózou by však měl být postup analogický, jaký je používán u jiných případů akutní koronární příhody bez ohledu na to, zda jsou APA přítomny, či nikoli [40].

Selhání antitrombotické léčby může u nemocných s antifosfolipidovými protilátkami nastat i za okolností, kdy je léčba vedena řádně a nastavena v léčebném rozmezí. Nicméně řešení takovýchto situací spíše vyplývá z osobních zkušeností ošetřujícího lékaře a jen výjimečně lze v literatuře najít jasný návod, jak postupovat [39,40]. Každopádně je pro pacienta extrémně důležité, aby bylo zmonitorováno, zda selhání terapie nebylo zapříčiněno léčbou byť jen dočasně nedostatečnou [56]. Jestliže k retrombóze došlo za okolností účinně nastavené antitrombotické medikace (cílové INR, není aspirinová rezistence, není rezistence na klopidogrel atd.), pak se nabízí prakticky jen tři další léčebné modality; vysokodávkovaná perorální antikoagulace s cílovým INR 3,0–4,0, standardně dávkovaná antikoagulace s INR 2,0–3,0 v kombinaci s léčbou protidestičkovou, případně dlouhodobé podávání nízkomolekulárního heparinu [39,40,57]. Který z těchto postupů bude nakonec zvolen u konkrétního pacienta, je pak na rozhodnutí ošetřujícího lékaře a záleží na jeho zkušenostech, neboť musí přísně individuálně posoudit „cost/benefit“ každého jednotlivého přístupu dle konkrétní situace. Pakliže i tato léčba selhává, pak je nutno zvažovat i další postupy s cílem ovlivnění imunitního systému, a tím i tvorby autoprotilátek, které zahrnují širokou škálu možných řešení od běžné imunosuprese přes postupy používané u katastrofického antifosfolipidového syndromu (CAPS) až k případům transplantace hemopoetických kmenových buněk [58], které byly v individuálních případech použity. Některé modality budou dále zmíněny.

Katastrofický antifosfolipidový syndrom a možnosti jeho řešení

Katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS) je relativně vzácnou klinickou manifestací přítomnosti antifosfolipidových protilátek, která se objevuje u nejvýše 1 % nemocných s antifosfolipidovým syndromem [59], ale může vznikat tzv. „de novo“, tedy u nemocných, u nichž nikdy ani pozitivita antifosfolipidových protilátek (APA) ani diagnóza antifosfolipidového syndromu (APS) doposud zjištěna nebyla. Jde o závažné, život ohrožující onemocnění, s vysokou mortalitou (48 % nemocných), byť se v posledních letech tato nepříznivá prognóza díky cílené diagnostice a léčebným postupům zlepšuje (asi 33 % v posledních 5 letech).

Podmínky, za nichž vzniká tato katastrofická manifestace přítomnosti APA, nejsou doposud spolehlivě vyjasněny. Kromě trombofilní dispozice dané přítomností vlastních APA se přepokládá vliv zapojení zánětlivých cytokinů (tumor necrosis factor-α, „zánětlivé interleukiny“, interferony), „prozánětlivá“ a „protrombotická“ aktivace endotelu, ovlivnění součástí komplementu, vliv jiných autoprotilátek či jiné příčiny. Jako možný spouštěcí moment rozvoje CAPS byly identifikovány infekce (asi 1/5 nemocných), méně často pak chirurgické zákroky, traumata či jiné invazivní zásahy, nádorová onemocnění, vysazení anti­koagulační léčby, komplikace těhotenství, vzplanutí SLE, případně užívání orální kontracepce. K charakteristickým rysům tohoto stavu patří rychlý vznik trombóz (obvykle v průběhu týdne) vedoucí k multiorgánovému selhání (MODS), postižení malých cév, rozvoj syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), vysoké riziko postižení neobvyklých orgánů (infarkty kostní dřeně, reprodukčních orgánů apod.) a současný laboratorní průkaz antifosfolipidových protilátek. Mezinárodní diagnostická kritéria CAPS byla stanovena na mezinárodním workshopu při příležitosti 10. mezinárodního kongresu o antifosfolipidových protilátkách (Taormina, Itálie 2002). Tato zahrnují:

1. postižení 3 orgánů, systémů či tkání,
2. vývoj klinické manifestace současně v intervalu jednoho týdne a méně,
3. histopatologické ověření okluze malé cévy nejméně v 1 orgánu//tkáni,
4. laboratorní průkaz přítomnosti APA – tím se rozumí průkaz lupus antikoagulans, průkaz protilátek proti kardiolipinu ve třídě IgM či IgG a v titru 40 a více MPL či GPL (M či G třídy fosfolipidových jednotek) či hodnoty přesahující 99. percentil a/nebo průkaz protilátek proti β₂-glykoproteinu I ve třídě IgG či IgM v titru přesahující 99. percentil; tato pozitivita musí být ověřena opakovaným stanovením v časovém odstupu 12 a více týdnů.

Definitivní diagnóza je stanovena při naplnění všech čtyř kritérií. Pravděpodobná diagnóza znamená naplnění kritérií 1, 2 a 4; 1, 3 a 4 za předpokladu vývoje v týdnu ve 2 orgánech a do měsíce ve 3; všechna 4 kritéria, ale postižení pouze 2 tkání či orgánů, případně jsou splněna všechna 4 kritéria bez konfirmace pozitivity APA po 12 týdnech (např. pacient zemřel). V rámci diferenciální diagnostiky CAPS přichází v úvahu zejména septické stavy, trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko--ure­mický syndrom či jiné typy trombotické mikroangiopatie, heparinem indukovaná trombocytopenie, event. s trombózou a diseminovaná intravaskulární koagulace.

V léčbě CAPS jsou využívány různé postupy [60]. Všechny zahrnují umístění nemocného na JIP, odstranění či ovlivnění (pokud je to možné) vyvolávající příčiny, podpůrnou léčbu multiorgánového selhání, kontrolu normoglykemie a antiulcerózní terapii. Vlastní léčba onemocnění zahrnuje v rámci první volby léčbu antikoagulační (heparin či nízkomolekulární heparin s následným převedením na perorální antikoagulancia) a současně kortikosteroidy (vysokodávkovaný metylprednison po 3–5 dnů s následným snížením dávky na prednison 1–2 mg/kg/denně). Léčba druhé volby je často nutná a je představována podáním intravenózního imunoglobulinu a/nebo realizaci terapeutické výměnné plazmaferézy s náhradou plazmy. Tento poslední postup může být zahrnut i do postupu první volby za předpokladu, že je CAPS provázen projevy trombotické mikroangio­patie. Mezi dalšími léky, které byly či jsou pro léčbu tohoto život ohrožujícího syndromu používány, patří např. defibrotid, fibrinolytika, hadí jedy (ancrod), prostaglandin E₁, prostacyklin. Z imunosupresiv je nejčastěji podáván cyklofosfamid, ale výsledky nejsou příliš příznivé. Nadějí podle výsledku posledních let je použití rituximabu, po němž jsou popisovány převážně remise onemocnění, nicméně doposud není mnoho zkušeností vzhledem k malému počtu takto léčených nemocných. Výhledově se v terapii tohoto syndromu zdá být slibné použití monoklonálních protilátek namířených proti TNFα či proti složkám komplementu. Možná řešení jsou sumarizována ve schématu 2.

Netrombotické či nediagnostické komplikace přítomnosti antifosfolipidových protilátek

Existuje řada klinických projevů přítomnosti APA, u kterých se buď nepředpokládá trombóza či mikro­trombóza v genezi těchto manifestací, případně nejsou do diagnostických kritérií APS jako klinicky relevantní zahrnuty (tab. 1). Nicméně to neznamená, že nejsou pro pacienta důležité, ani to, že nejméně některé z nich nejsou léčebně ovlivnitelné.

Nefropatie antifosfolipidového syndromu (APSN) znamená trombotické postižení drobných intrarenálních cév a je spojená s akutní trombotickou mikroangiopatií nebo chronickou kortikální ischemií (arteroskleróza, intersticiální fibróza, organizované tromby s rekanalizací, či bez ní). V klinickém pohledu se toto postižení projevuje nejčastěji hypertenzí, proteinurií, různě vyjádřenou hematurií a/nebo pomalu progredujícím renálním selháním [61]. Nicméně rozsah renálního postižení může být u nemocných s antifosfolipidovými protilátkami mnohem větší; může dojít k trombóze renální tepny, žíly, k sekundárnímu postižení ledvin špatně kontrolovanou hypertenzí a zdá se, že výskyt antifosfolipidových protilátek je častěji detekován i u případů terminální renální choroby („end--stage renal disease“), u níž jiná příčina zjištěna nebyla [62]. Situace je ještě více komplikovaná tím, že ledviny mohou být u pacientů postiženy i základním procesem, je-li jejich výskyt sekundární, např. u SLE [63]. Bohužel, není žádný konsenzus v tom, jak řešit případy APSN; postižení ledvin může vznikat v průběhu plné antikoagulační léčby a nemusí být antikoagulační léčbou ovlivněno, je-li tato zahájena poté, co je renální choroba odhalena [61]. Na malých souborech bylo popsáno jisté ovlivnění proteinurie a renálních funkcí kombinací imunosupresiv, antikoagulační léčby, blokátoru kalciového kanálu a ACE inhibitoru [64].

S antifosfolipidovými protilátkami spojená choroba srdečních chlopní [2] je charakterizována nejčastěji ztluštěním chlopně (dominantně mitrál­­ní) a/nebo přítomností vegetací. I když u primárního APS jsou změny na chlopních přítomny u 1/3 nemocných, jsou obvykle asymptomatické a jen 5 % nemocných s chorobou srdečních chlopní si vyžádá chirurgickou intervenci [61,62]. Léčebná intervence s výjimkou jasných těžkých případů, které si vyžádají komisurotomii, anuloplastiku či náhradu chlopně [13], není jednoznačná. Ačkoli samotná anti­trombotická léčba neovlivní rozvoj vegetací, může být při jejich průkazu zvažována, neboť může snížit riziko vzniku chlopenní trombózy [13]. To, že je antitrombotická léčba k ovlivnění chlopenního postižení neúčinná, dokládá pozorování, že k regresi chlopenního postižení nevedla ani léčba warfarinem a kyselinou acetylsalicylovou při pětiletém sledování [65]. Léčba kortikosteroidy nemá podstatný vliv na morfologii chlopní, může však posilovat hojení vegetací; to ale může paradoxně vyústit ve zvýšené jizvení a deformity chlopní a zhoršení chlopenních funkcí [61].

Trombocytopenie spojená s nálezem antifosfolipidových protilátek může mít velmi heterogenní genezi a o možných příčinách jsme referovali již dříve [22]. I když se jistý stupeň poklesu krevních destiček vyskytuje u 20–40 % osob, které mají současně APA, nezbytnost léčebného ovlivnění je spíše vzácností. Samotnými APA navozená trombocytopenie, která nemá jiné důvody, je obvykle lehká a závažnější trombocytopenie, tj. počet trombocytů < 50 × 10⁹/l se u nemocných s APA vyskytuje okolo 10 % pacientů [19,20], přičemž hemoragická diatéza je ještě vzácnější. Léčebná strategie ani spektrum po­užívaných medikací se podstatným způsobem neodlišuje od přístupu, který je dán léčbou imunitní trombocytopenie (ITP). Protože jsme o aspektech léčby trombocytopenie u APA referovali nedávno [22], dovolíme si nyní odkázat na toto sdělení, přičemž lze konstatovat, že i při pečlivém sledování problematiky nelze v dvouletém intervalu zjistit přesvědčivou změnu názorů a doporučení [13,61]. Nutno jen zdůraznit, že trombocytopenie neochrání nemocného před případnou tromboembolickou manifestací [66]. Část pacientů může mít i přítomnými APA navozenou hypofunkční trombocytopatii [63].

Difuzní alveolární hemoragie je charakterizována krvácením do acinárních částí plicního parenchymu. Histologicky lze v těchto případech prokázat mikrovaskulární trombózu, edematózní ztluštění sept s přítomnými neutrofilními infiltráty a extravazaci erytrocytů do alveolárního prostoru. S ohledem na skutečnost, že tato příhoda nastává i u pacientů na účinné antikoagulaci, předpokládá se netrombotická patogeneze [61]. Léčbou první volby jsou kortikosteroidy, ať již per­orální či pulzní, podávané parenterálně. Na tuto léčbu většina nemocných reaguje, nicméně ke snížení rizika rekurence jsou často použity i jiné imunosupresivní léky. Je popisováno použití cyklofosfamidu, intravenózního imunoglobulinu, azatioprinu, cyklosporinu, mykofenolát mofetilu, rituximabu i plazmaferéz [13,61]. Každopádně je nezbytné v těchto situacích, kdy je pacient ohrožen krvácením, zvážit aktuální nastavení antitrombotické léčby, resp. její dočasné přerušení bez ohledu na riziko trombózy [13,61].

Další krvácivé projevy spojené s antifosfolipidovými protilátkami mohou být spojeny se sekundární hypoprotrombinemií navozenou přítomností lupus antikoagulant (LA). Molekula protrombinu je obvykle LA vázána v nefunkčním místě; proto nejsou přímo ovlivněny četné zásahy protrombinu či trombinu do krevního srážení, ale i do jiných homeostatických procesů. Mohou však vznikat komplexy pro­trombin-LA, které jsou odstraňovány z cirkulace, a takto je navozeno sekundární snížení hladiny cirkulujícího protrombinu [63]. Krvácivé projevy mohou být i závažné. Léčebné ovlivnění je možné podáním kortikosteroidů, které ovlivní vazbu komplexů LA-protrombin a vedou k navýšení hladiny protrombinu.

Antifosfolipidové protilátky v souvislosti s graviditou

Poruchy koncepce jsou dávány do kauzální souvislosti s výskytem APA po řadu let a jak již bylo zmíněno, patří k těm příčinám, které lze v této situaci léčebně ovlivnit [12]. Je řada komplikací, které mohou nastat v souvislosti s průběhem těhotenství (tab. 1). Do rozsáhlé studie Euro-Phospholipid Project [59] bylo zařazeno 590 gravidních žen a byl vyhodnocen průběh 1 580 těhotenství. Časná reprodukční ztráta (tj. před 10. týdnem gravidity) nastala 560krát, tj. v 35,4 % vyhodnocených gravidit, pozdní ztráta (tj. ≥ 10. týden) byla zjištěna 267krát, tedy v 16,9 %. Preeklamspie postihla 9,5 % a eklampsie 4,4 % těhotných, k abrupci placenty došlo v 2 % případů. Vzácný byl výskyt poporodního kardiopulmonálního syndromu (horečky, pleuritická bolest, dyspnoe, pleurální výpotek, skvrnité infiltráty na plicích, kardiomyopatie a poruchy srdečního rytmu vznikající typicky 2.–10. den po porodu a většinou spontánně odeznívající), a to u 0,5 % těhotenství. K předčasnému porodu došlo u 10,6 % ukončených gravidit. Z uvedeného výčtu vyplývá, že léčebný zásah si vyžádá řada těhotných s průkazem APA, a to i v případě, že doposud neprodělaly žádnou tromboembolickou komplikací. Z metaanalýzy, kterou provedli Opatrny et al [67], vyplývá, že přítomnost lupus antikoagulant je spojena s výskytem pozdních reprodukčních ztrát (OR 7,79), zatímco nález antikardiolipinů IgG je spojen jak s časnými (OR 3,56), tak s pozdními ztrátami (OR 3,57). Z tohoto podobně jako z dalších sdělení [6,7] vyplývá, že vyhodnocení trvalé přítomnosti různých typů antifosfolipidových protilátek přináší různou informaci o riziku, je-li provedeno ve vztahu k trombóze či komplikaci průběhu těhotenství.

U nemocných bez prodělané trombózy, ale s opakovanou reprodukční ztrátou v časné graviditě či jednotlivou ztrátou v pozdějších fázích těhotenství, tedy tam, kde jsou naplněna kritéria APS (kritéria viz [2,9,52]), je nejčastěji doporučován přístup LD ASA a UFH/LMWH v profylaktickém dávkování případně v dávkování intermediálním, tj. do dávek 100 UI/kg/den v jednodenním podání [15,39,40,68]. Tato léčba je doporučena již prekoncepčně [68] případně bezprostředně po zjištění gravidity [15]. My sami, podobně jako další autoři [40], doporučujeme LD ASA prekoncepčně a přidání LMWH po zjištění gravidity. V metaanalýze provedené Empsonem et al [69] se neprokázal přínos vyšších dávek UFH, účinnost samotné LD ASA v porovnání s placebem ani výhoda podávání kortikosteroidů (prednison) či intravenózního imunoglobulinu v porovnání se standardní léčbou.

Jaké je riziko trombózy po porodu u pacientek, které s přítomností APA ukončily graviditu, není úplně vyjasněno. V malé nerandomizované studii Clarka et al [70] se při negativní TEN anamnéze s trvale pozitivními protilátkami proti kardiolipinu či LA neprokázalo zvýšené riziko trombózy ve srovnání se skupinou žen, které APA prokázány neměly. Někteří autoři z tohoto pohledu doporučují zvážit spektrum pozitivity antifosfolipidových protilátek se zvláštním zřetelem na tzv. „tripple“ pozitivitu, dále riziko ukončení gravidity císařským řezem (separátně plánovaným a urgentním), věk rodičky nad 35 let, pozitivní rodinnou anamnézu, která vzbuzuje podezření na vrozenou trombofilii či její předchozí průkaz, obezitu, imobilitu, těžkou preeklampsii a porod dvojčat [40]. V těchto případech je vždy zapotřebí přemýšlet nad extendovanou profylaxí TEN na dobu šestinedělí.

V případech gravidity nemocných, které prodělaly TEN manifestaci, ať již je jejich porodnická anamnéza jakákoli, je nutno přihlédnou ke zvýšenému riziku rekurence trombózy v těhotenství. Pacientky, které mají zavedenou antikoagulační léčbu warfarinem, musí být převedeny z důvodu rizika tera­togenity mezi 6. a 12. týdnem gestace na UFH/LMWH [40]; převedení je doporučováno jak prekoncepčně, tak i bezprostředně po zjištění gravidity – zde by mělo být přihlédnuto k přání nemocné. Z praktického pohledu je v našich podmínkách nutno upozornit na skutečnost, že limitace SÚKL umožňují preskripci LMWH v trombofilním riziku jen u již gravidních žen a že nelze nikterak garantovat těhotenství po převedení z perorální antikoagulace na LMWH v krátkém časovém období. Možné dávkování léčby LMWH se pohybuje mezi plnou antitrombotickou léčbou LMWH, tj. 200 IU/kg/den ve 2 podáních à 12 hod včetně sledování anti-Xa aktivity přes dávky LMWH, které se pohybují na 75 % dávek léčebných adjustovaných dle hmotnosti, až po dávky intermediární (což představuje dalteparin 5 000 IU s.c. à 12 hod či eno­xaparin 40 mg s.c. à 12 hod) [40]. Tato léčba je přerušena 24 hod před plánovanou indukcí porodu a znovu podána, jak je to jen možné [40].

Jak ovlivnit riziko dalších komplikací gravidity, není úplně vyjasněno, zejména v případech, kdy nejsou naplněna diagnostická kritéria APS [71]. U žen s preeklampsií v předchozí graviditě je zkoušena LD ASA se zahájením léčby v časných fázích těhotenství [15,72]. Při selhání rutinního přístupu, tj. ASA + UFH/LMWH, se pak nabízejí přídatná řešení, jako je přidání intravenózního imunoglobulinu a/nebo plazmaferézy k již zavedené léčbě či spekulativní podání kortikosteroidů či antimalarik [72].

Přínos netrombotické medikace a perspektivy léčby antifosfolipidového syndromu do budoucna

V současné době se ukazuje, že role vitaminu D₃ nespočívá jen v regulaci kostního metabolizmu a v ovlivnění fyziologických procesů minerální homeostázy. Je kladen důraz na jeho možné ovlivnění imunitního systému (přehled podává tab. 4) včetně toho, že u autoimunitních chorob byly popsány mutace receptoru pro vitamin D a stejně tak i mutace různých vitamin D aktivujících enzymů [73]. I u trvalé pozitivity APA či případů APS je nutno počítat s možným vlivem deficitu vitaminu D a s přínosem jeho suplementace. V těchto případech jsou léčebné dávky předpokládány mnohem vyšší, než v těch, které jsou nezbytné k ovlivnění kostního metabolizmu (400 IU denně vs 2 000–8 000 IU denně u autoimunitních procesů), i když finální bazální hladina u nemocných s APS a nezbytná suplementační dávka zatím nebyla stanovena [74].

Role statinů, tj. inhibitorů 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA), je dominantně směřována k úpravě metabolizmu u hypercholesterolemie. Jejich zásah do procesů krevního srážení je však mnohočetný. Snižují expresi buněčných adhezivních molekul (CAM) na monocytech a ovlivňují interakci leukocytů a endoteliálních buněk, na endoteliích snižují expresi zánětlivých cytokinů, navyšují profibrinolytickou aktivitu a snižují vliv tkáňového faktoru různým způsobem včetně situací, kdy je tato navýšena přítomností APA [75]. Příznivé efekty statinů na změny navozené přítomností antifosfolipidových protilátek byly prokázány většinou in vitro či na animálních modelech. Jen malé zkušenosti jsou s nálezy u léčených pacientů [76,77]. Mělo by být zváženo současné podávání statinů s anti­trombotickou léčbou u vybraných nemocných s APS a s rekurentní trombózou. Každopádně je však nutno brát v úvahu i recentní informaci o možném vlivu statinů na indukci diabetes mellitus [78].

Antimalarika (hydroxychloroquin) jsou u nemocných se SLE používána řadu let pro jejich protizánětlivé a imunomodulatorní účinky. Nicméně u hydroxychorochinu je znám i jeho efekt na krevní destičky – inhibuje agregaci a uvolnění kyseliny arachidonové z aktivovaných trombocytů, inhibuje expresi destičkových receptorů GPIIb/IIIa, která je indukována přítomností antifosfolipidových protilátek [75,79]. Rand et al nedávno prokázali, že tento lék přímo snižuje vazbu komplexů antifosfolipidová protilátka + β₂-glykoprotein I na fosfolipidové povrchy a ochraňuje celistvost antitrombotického štítu tvořeného annexinem A5 [80]. U pacientů se SLE má podávání antimalarika prokázaný efekt jak na manifestaci trombózy, tak i na přežití; v prospektivní studii Ruiz-Irastorzy et al [81] užívání hydroxycholoquinu mělo přesvědčivý příznivý protitrombotický vliv (HR 0,28). Erkan et al [82] pak tento účinek léku prokázali i u pacientů s antifosfolipidovými protilátkami, z nichž část neměla žádné jiné autoimunitní onemocnění. Přestože není dostatek dat k tomu, aby byl hydroxychloroquin doporučen jako jediná antitrombotická léčba, zdá se na základě dostupných informací účelné jeho přidání v případech, kdy běžné přístupy selhávají [75].

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka anti-CD20, která je běžně používána k léčbě B buněčných non-hodgkinských lymfomů. Tento preparát je však používán řadu let k ovlivnění různých autoimunitních onemocnění, mezi jinými např. i imunitní trombocytopenie nebo získané hemofilie. Po prvních příznivých zkušenostech s rezistentními případy APS [83] byla Erkanem et al otevřena v roce 2007 pilotní studie „Rituximab for the Anticoagulation Resistant Manifestations of Antiphospholipid Syndrome (RITAPS)“, do níž by mělo být zahrnuto 20 nemocných s trvale pozitivními APA a rezistencí na protitrombotickou léčbu. Kritéria pro výběr nemocných jsou: perzistentní trombocytopenie, perzistentní autoimunitní hemolytická anémie, postižení srdečních chlopní, chronické kožní ulcerace, s APA spojená nefropatie a/nebo kognitivní dysfunkce potvrzená psychologickým vyšetřením ať již s MR nálezem v bílé hmotě CNS, či bez něj. Dá se předpokládat, že tato studie přinese nové zkušenosti s použitím tohoto typu léčby jak z klinického, tak i laboratorního pohledu [61,75].

V současnosti se zkoumá řada dalších nových přístupů, které by mohly do budoucna příznivě ovlivnit léčbu APS. Patří sem např. inhibice tkáňového faktoru, který je u nemocných s APA zvýšeně exprimován, inhibice zvýšené aktivace nukleárního faktoru -κB či p38 mitogen-aktivované protein kinázy, případně postupy, které mají inhibovat vazbu + β₂-glykoproteinu I a/nebo proti němu namířených protilátek na cílové buňky. Intenzivně se studuje taktéž možnost inhibice komplementu, jemuž se přičítá role v indukci reprodukčních ztrát. Antagonistické peptidy proti receptoru C5a složky komplementu C5aR-AP nebo také PMX-53 jsou nyní v klinických studiích zkoušeny v léčbě revmatoidní artritidy a psoriázy a dobře tolerovány. K dalším možným strukturám, které by mohly být léčebnými cíly do budoucna, patří např. receptory na cílových buňkách či inhibice tumor nekrotizujícího faktoru. Všechny tyto nové přístupy se ukázaly být účinnými in vitro a některé i v animálních modelech. Nicméně jejich využití v humánní medicíně má před sebou ještě dlouhou cestu [75,84].

Nová antitrombotika u antifosfolipidového syndromu

V současné době jsou k dispozici nová perorální antitrombotika, která na rozdíl od warfarinu mají předvídatelný farmakologický profil a nevyžadují úpravu dávky na základně laboratorního monitorování. Patří mezi ně zejména přímé inhibitory trombinu – dabigatran (Pradaxa) či přímé inhibitoru aktivovaného faktoru X – rivaroxaban (Xarelto). U obou těchto preparátů se prokázala jejich srovnatelná účinnost s warfarinem v léčbě tromboembolické nemoci [85,86]. Mezi pacienty s klinicky manifestní tromboembolickou příhodou se předpokládá, že asi 10 % z nich má APS [87], a tudíž je pravděpodobné, že se pacienti s tímto onemocněním účastnili klinických hodnocení, která dokladovala jejich účinnost a bezpečnost. Nicméně bude zapotřebí uspořádat stejně dobře připravené prospektivní randomizované multicentrické kontrolované klinické studie k porovnání účinnosti nových perorálních antitrombotik speciálně u nemocných s APS [87]. Do nich by měli být zařazeni také nemocní, u nichž per­orální antikoagulace warfarinem selhala, ale i pacienti s arteriálními příhodami či rekurentními infarkty CNS. Tyto léky by pro pacienty s APA mohly být přínosné nejen tím, že přináší odlišný typ antitrombotického působení, ale i tím, že sledování nastavení warfarinu u těchto nemocných může být komplikované.

Závěr

Tak jak narostly v posledních letech poznatky o patofyziologii působení antifosfolipidových protilátek na různých úrovních, lze očekávat, že se budou rozvíjet i možnosti jejich léčebného ovlivnění. Nicméně v tuto chvíli je dominantním zásahem profylaxe a léčba protitrombotická. Některé aspekty takovýchto postupů vyjasněny jsou, kolem jiných stále vyvstává řada otázek. Každopádně je nesnadné dát nějaký obecný návod, jak léčit všechny nemocné, u nichž byly antifosfolipidové protilátky detekovány. Individuální přístup založený na velmi detailním klinickém i laboratorním vyšetření pacienta je však nezbytnou podmínkou.

Poděkování

Dovolte mi na tomto místě poděkovat přednostovi našeho pracoviště prof. MUDr. Miroslavu Penkovi, CSc., za dlouhodobou a systematickou podporu mé práce, a to nejen ve studiu problematiky antifosfolipidového syndromu. Je spoluautorem řady odborných sdělení na toto téma včetně zahraničních publikací. Mimořádně jsem oceňovala jeho rozsáhlé zkušenosti v době, kdy byl mým školitelem v rámci doktorandského studia a byl mi nápomocen při přípravě mé dizertační práce na téma „Systém komplexní péče o nemocné s antifosfolipidovými protilátkami“. Veškerá má vědecká činnost i publikační výsledky byly profesorem Penkou vždy cíleně podporovány a lze říci, že vzhledem k jeho profesnímu zaměření na vědecko-výzkumnou práci i upřednostňovány před jinými více rutinními povinnostmi. Nicméně i u takovéto běžné pracovní činnosti mi byl dobrým učitelem a vzorem po dlouhá léta. Za to vše mu patří můj upřímný dík.

MUDr. Alena Buliková, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e-mail: abulik@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 21. 5. 2012