Jak v ambulantní péči neprošvihnout rozvíjející se kritické poruchy hemostázy

Overview

Kritické poruchy hemostázy se vyskytují nejčastěji u hospitalizovaných pacientů, obvykle bývají spojeny se závažným onemocněním. Pacient v časné fázi takové poruchy však může navštívit ambulanci praktického lékaře, hematologa nebo internisty. Každý pacient s nově se objevivšími krvácivými příznaky by měl být podrobně vyšetřen s cílem včasné detekce vyvíjející se kritické poruchy hemostázy. Diseminovaná intravaskulární koagulace, mikroangiopatické hemolytické anémie (trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndrom, preeklampsie, HELLP syndrom a katastrofický antifosfolipidový syndrom), akutní leukemie a heparinem indukovaná trombocytopenie jsou nejvýznamnější emergentní poruchy hemostázy. U pacientů s těmito poruchami je sklon ke krvácení často kombinován s trombotickým procesem postihujícím dominantně mikrocirkulaci. Těžké krvácení může být též způsobeno předávkováním antikoagulancií nebo získanými inhibitory koagulačních faktorů.

Klíčová slova:
krvácení – trombóza – mikroangiopatická hemolytická anémie – akutní leukemie – heparinem indukovaná trombocytopenie

Úvod

K zajištění efektivní hemostázy je nutná souhra cévní stěny, krevních destiček a plazmatických koagulačních faktorů. Narušení integrity cévní stěny, trombocytopenie nebo trombocytopatie a kritické snížení plazmatických koagulačních faktorů mohou vést ke krvácení. Existují vrozené i získané poruchy každé ze jmenovaných složek, získané poruchy jsou často kombinované, s postižením více komponent. Zatímco závažné vrozené poruchy hemostázy bývají diagnostikovány už v dětském věku, lehčí vrozené poruchy, z nichž nejčastější je 1. typ von Willebrandovy choroby, se někdy manifestují až v dospělosti v souvislosti se zvýšenými nároky na hemostázu (porod, trauma, operace).

Krvácivé projevy, které přivedou pacienta do ambulance praktického lékaře, internisty nebo hematologa, bývají podmíněny buď lokální příčinou, nebo získanou systémovou poruchou hemostázy. Masivní krvácení z lokální příčiny ovšem často vede k sekundární systémové koagulopatii.

Zatímco v případě masivního krvácení je úkolem ambulantního lékaře lokální stavění krvácení, zajištění žilního přístupu a přivolání záchranné služby, v případě ostatních krvácivých projevů vystupuje do popředí diferenciální dia­gnostika zahrnující vyloučení závažných systémových poruch hemostázy. O systémové poruše hemostázy je nutno uvažovat v případě spontánních krvácivých projevů nebo protrahovaného krvácení po banálním traumatu nebo operačním výkonu.

Anamnéza

V anamnéze zjišťujeme výskyt krvácivých onemocnění v rodině i v osobním předchorobí. Zajímá nás dlouhodobá i aktuální medikace, abúzus alkoholu, prodělaná interkurentní onemocnění nebo očkování krátce před začátkem krvácivých příznaků, celkové příznaky svědčící pro jaterní chorobu, systémové autoimunitní onemocnění, nádor či infekci, důležitá je lokalizace krvácivých projevů a jejich charakter, dynamika rozvoje příznaků. Ptáme se na přítomnost hemoptýzy, hematurie, melény, hematemezy, menoragie či metroragie, na diurézu, horečku.

Fyzikální vyšetření

Při fyzikálním vyšetření se soustředíme na vlastní krvácivé projevy a na příznaky chorob, které mohou být příčinou krvácení. Zajímají nás neurologické příznaky, známky sepse, známky počínajícího šoku, velikost a konzistence jater, splenomegalie, lymfadenomegalie.

Laboratorní vyšetření

U pacientů s podezřením na systémovou poruchu hemostázy je nutno provést základní laboratorní vyšetření zahrnující krevní obraz s diferenciálem, mikroskopické vyšetření nátěru periferní krve na sklíčko a základní koagulační testy, ke kterým patří aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), protrombinový test (PT), fibrinogen, trombinový čas a čas euglobulinové lýzy. Při klinicky zjevné krvácivé poruše a normálních nálezech uvedených vyšetření je třeba doplnit vyšetření primární hemostázy.

Dále provádíme biochemické vyšetření zaměřené na hemolýzu [laktát dehydrogenáza (LDH), haptoglobin], sepsi (CRP, procalcitonin), jaterní testy a vyšetření renálních funkcí. Zjištěné odchylky pak upřesní směr další diferenciálně diagnostické rozvahy.

Trombocytopenie

Trombocytopenie je definována jako snížení počtu krevních destiček v periferní krvi pod dolní hranici referenčního rozmezí (většinou 140–150 × 10⁹/l), podle nové definice imunitní trombocytopenie (ITP) je za trombocytopenii považován pokles počtu trombocytů pod hranici 100 × 10⁹/l [1]. Může být způsobena poruchou tvorby trombocytů, jejich urychlenou destrukcí či konzumpcí nebo sekvestrací (většinou ve slezině) či naředěním.

Riziko krvácení stoupá s klesajícím počtem trombocytů, s věkem, s přítomností souběžné koagulopatie a se současnou trombocytopatií, která je nejčastěji rovněž získaná, např. při užívání acetylsalicylové kyseliny (ASA) nebo nesteroidních antirevmatik (NSAID). Záleží také na velikosti a stáří krevních destiček – mladší trombocyty jsou větší a mají vyšší hemostatický potenciál. U pacientů s akutní leukemií stoupá riziko významného krvácení s klesajícím počtem trombocytů a se zvyšující se teplotou, přičemž mírné krvácení je známkou zvýšeného rizika velkého krvácení v následujícím dni [2]. Pokud nejsou přítomny další faktory zvyšující riziko krvácení, je počet trombocytů nad 50 × 10⁹/l považovaný za dostatečný pro běžné chirurgické výkony nebo spontánní porod. Ke spontánním krvácivým projevům dochází až při poklesu trombocytů pod 20–30 × 10⁹/l. K závažnému krvácení zpravidla dochází při kombinaci těžké trombocytopenie s dalšími poruchami hemostázy, nejčastěji při současné sepsi. Velké spontánní krvácení je vzácné, pokud počet trombocytů nepoklesne pod 5 × 10⁹/l [3].

Izolovaná trombocytopenie

Izolovaná trombocytopenie manifestující se v dospělém věku je podmíněna nejčastěji imunitními mechanizmy – imunitní trombocytopenie (ITP). Její patogeneze je velmi heterogenní, uplatňovat se může řada mechanizmů [4]. Většina pacientů s ITP je asymptomatická, nicméně, u osob s dlouhodobě perzistující trombocytopenií s počtem trombocytů pod 30 × 10⁹/l je riziko fatálního krvácení nezanedbatelné – 0,4, 1,2, a 13 příhod na 100 pacientů/let ve věkových kategoriích pod 40, 40–60 a nad 60 let [5].

Přestože ITP je v klinické praxi nejčastější příčinou spontánních krvácivých projevů, většinou jde o petechie nebo slizniční krvácení nepředstavující bezprostřední ohrožení pacienta.

Trombocytopenie jako projev život ohrožujícího onemocnění

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), trombotické mikroangio­patie (TMA), akutní leukemie a heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) představují méně časté příčiny trombocytopenie, jde však o život ohrožující stavy vyžadující co nejrychlejší diagnostiku a zahájení terapie. Proto na ně musíme v diferen­ciální dia­gnostice trombocytopenií vždy prioritně myslet.

Diseminovaná intravaskulární koagulace

DIC je charakterizována generalizovanou aktivací hemostázy, trombózou v mikrocirkulaci (nezřídka dochází k trombóze i ve větších cévách), vedoucí ke konzumpci koagulačních faktorů a krevních destiček, selhání regulačních mechanizmů (pokles inhibitorů koagulace a endoteliální dysfunkce) s následnou ischemií tkání, která může mít za následek multiorgánové selhání [6]. DIC provází jiné závažné stavy (porodnické komplikace, sepse, polytrauma, maligní nádory atd.), na ambulanci takový pacient zavítá málokdy, v úvahu přichází například perakutní sepse u splenektomovaného pacienta [7] nebo meningokoková sepse či leptospiróza [8], vzácně může být krvácení při DIC prvním projevem nádorového onemocnění.

Trombotické mikroangiopatie

TMA jsou charakterizovány mikro­trombotizací v drobných cévách, která vede ke spotřebě a destrukci trombocytů a k mechanickému poškození erytrocytů „prodírajících se“ mezi fibrinovými vlákny [9]. I když jde o generalizovanou poruchu, v klinickém obrazu kromě krvácivých projevů vystupují i různé lokalizované projevy ischemie tkání v predilekčních lokalizacích podle konkrétního typu choroby. Mezi TMA řadíme především trombotickou trombocytopenickou purpuru (TTP), dále hemolyticko-uremický syndrom (HUS), preeklampsii, HELLP syndrom a katastrofický antifosfolipidový syndrom.

Nejvýznamnějšími laboratorními nálezy jsou přítomnost erytrocytárních fragmentů – schistocytů – (nejvýraznější u pacientů s TTP) [10] a výrazné známky hemolýzy – elevace LDH a snížená hladina haptoglobinu. Často se setkáme se známkami renální insufi­cience (HUS, TTP), u pacientek s HELLP syndromem je typická elevace jaterních enzymů. Všechna tato vyšetření provedeme vždy, i když u gravidních myslíme především na preeklampsii a HELLP syndrom, u dětí po prodělaném infektu na HUS a u pacientů s jakýmikoli neurologickými projevy nebo s horečkou na TTP [11].

Akutní leukemie

Akutní leukemie se mohou manifestovat krvácivými projevy při trombocytopenii – většinou petechiemi nebo slizničním krvácením. Iniciálními příznaky mohou být také infekce, nespecifické příznaky anemického syndromu nebo bolesti v kostech. Při vyšetření krevního obrazu často dominuje leukocytóza, může však být i leukopenie, často je přítomna anémie a trombocytopenie. Vstupně však může být přítomna i pancytopenie, někdy s dominující trombocytopenií, zejména u akutní promyelocytární leukemie, kde bývá přítomna komplexní koagulopatie [12]. Při morfologickém hodnocení nátěru na sklíčku jsou při akutní leukemii většinou patrny blastické elementy, což vede k rychlému vyslovení podezření na tuto diagnózu. Někdy je však blastických elementů v periferní krvi málo, v případě akutní promyelocytární leukemie mohou být přítomny i jen zcela ojedinělé promyelocyty.

Heparinem indukovaná trombocytopenie

HIT vzniká u pacientů léčených heparinem nebo nízkomolekulárními hepariny v důsledku tvorby protilátek proti komplexu heparin-PF4 [13]. Kromě trombocytopenie pacienta ohrožují zejména trombotické komplikace, neboť protilátky proti komplexu he­parin-PF4 aktivují trombocyty, významnou roli hrají i z takto aktivovaných destiček uvolněné mikropartikule [14]. K rozvoji HIT dochází většinou mezi 5.–10. dnem od zahájení léčby heparinem, v případě nedávné léčby heparinem se může HIT rozvinout podstatně rychleji [15]. Vzácně byl pozorován opožděný rozvoj HIT. Na HIT je třeba myslet vždy při poklesu trombocytů během léčby heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo při vzniku nové trombózy u pacienta léčeného heparinem nebo LMWH. Je třeba vyhodnotit nejprve klinickou pravděpodobnost (tab. 1) [16].

Pravděpodobnost HIT je vysoká při skóre 6–8, střední při skóre 4–5 a nízká při skóre 0–3.

Pokud je pravděpodobnost střední nebo vysoká, měla by být okamžitě přerušena léčba heparinem nebo LMWH a pacient by měl být konzultován s hematologickým centrem ohledně další diagnostiky a léčby. Pak je nutno provést laboratorní vyšetření zahrnující stanovení protilátky proti komplexu heparin/PF4 a funkční test, nejlépe serotonin release assay [16], a při potvrzení diagnózy zahájit alternativní antikoagulační léčbu.

Katastrofický antifosfolipidový syndrom

Katastrofický antifosfolipidový syndrom je charakterizován mnohočetnými trombózami v mikrocirkulaci, často i trombózami ve větších cévách, krvácivé projevy jsou spíše vzácné. Většinou se rychle rozvíjí vícečetné orgánové selhání a mortalita se blíží 50 % [17].

Krvácivé stavy podmíněné inhibitory koagulačních faktorů

Závažné krvácivé stavy, naštěstí vzácné, jsou podmíněny většinou autoprotilátkami zaměřenými proti koagulačním faktorům, které tyto faktory inhibují. Nejčastěji se vyskytuje získaná hemofilie A, protilátka proti faktoru V, proti faktoru X, někdy je výskyt protilátek kombinovaný, někdy asociovaný s antifosfolipidovými protilátkami.

Získaná hemofilie A

Získaná hemofilie A je vzácná porucha, její incidence je asi 1–1,5 na milion obyvatel ročně. Je způsobena blokující protilátkou proti faktoru VIII; v asi 1/2 případů je onemocnění sekundární při malignitě, systémové autoimunitní chorobě nebo graviditě. Klinicky se manifestuje nejčastěji krvácením do kůže, měkkých tkání nebo svalů, případně protrahovaným krvácením po chirurgickém výkonu. Na rozdíl od vrozené hemofilie A nebývá časté krvácení do kloubů. Při běžném koagulačním vyšetření zjišťujeme podobně jako u hemofilie A prodloužené aPTT, ve směsném testu nedochází ke korekci prodlouženého aPTT po přidání normální plazmy a inkubaci. Při podrobnějším vyšetření pak prokazujeme sníženou aktivitu faktoru VIII. Myslíme na ni vždy při nově vzniklých spontánních krvácivých projevech a izolovaném prodloužení APTT [18].

Získaná von Willebrandova choroba

Získaná von Willebrandova choroba se stejně jako vrozená forma manifestuje nejčastěji kožním nebo slizničním krvácením, případně protrahovaným krvácením po chirurgickém výkonu. Jde o autoimunitní onemocnění asociované často s lymfoproliferací, myeloproliferací, solidním nádorem nebo autoimunitní chorobou. Byly ale popsány případy spojené s hypotyreózou, diabetem, užíváním některých léků. V laboratorním obraze se setkáváme často s prodlouženým APTT, není to však podmínkou, někdy je zachycena pouze snížená aktivita von Willebrandova faktoru [19].

Získaná deficience faktoru V

Získaná deficience faktoru V bývá popisována nejčastěji po použití hovězího trombinu při stavění krvácení v chirurgii, ale může být též asociovaná s amyloidózou, nádorovým onemocněním, jaterní cirhózou, autoimunitní chorobou. Může být asymptomatická, ale může se manifestovat i závažným krvácením, a to spontánním, např. hematurií nebo pooperačním [20].

Získaná deficience faktoru X

Získaná deficience faktoru X bývá zjišťována při AL-amyloidóze a významně se podílí na genezi krvácivých komplikací u tohoto onemocnění. V laboratorních testech bývá patrné prodloužení PT [21].

Antikoagulans heparinové povahy

Vzácnou příčinou získaného krvácivého stavu je antikoagulans heparinové povahy, většinou asociované s maligním onemocněním, u nás Chrobák et al popsali heparinové antikoagulans asociované s Wegenerovou granulomatózou. V základním koagulačním vyšetření dominuje prodloužené APTT a trombinový čas, prodloužení trombinového času je korigovatelné protaminem nebo toluidinovou modří stejně jako prodloužení způsobené heparinem [22].

Polékové kritické poruchy hemostázy

Při léčbě antitrombotiky může dojít ke kritické poruše hemostázy buď v důsledku jejich náhodného, nebo úmyslného předávkování nebo v důsledku ovlivnění farmakokinetiky [23]. K předávkování LMWH může dojít při renální insuficienci, je možno ho prokázat vyšetřením aktivity anti-Xa. K předávkování warfarinu může dojít v důsledku lékových interakcí, nejnebezpečnější jsou v tomto ohledu inhibitory cytochromu P450 2C9 (amiodaron, kotrimoxazol, azolová antimykotika, metronidazol, ornidazol, capecitabin). Dalšími příčinami předávkování warfarinu mohou být interkurentní onemocnění, zejména pokud jsou provázena horečkou, průjmem nebo výrazným omezením příjmu potravy. Laboratorně je možno předávkování warfarinu prokázat vyšetřením INR.

Předávkování nových antitrombotik lze očekávat méně často než v případě warfarinu, protože jejich farmakokinetika je podstatně méně variabilní.

Předávkování dabigatranu se může vyskytnout u pacientů s renální insuficiencí nebo léčených současně inhibitory P-glykoproteinu (azolová anti­mykotika, amiodaron, verapamil). Na předávkování nás může upozornit prodloužení APTT na více než trojnásobek a neměřitelný trombinový čas. K dispozici je test založený na trombinovém času vyšetřovaném s ředěnou plazmou (dTT).

Při léčbě rivaroxabanem a apixabanem hrozí předávkování při interakci s léky, které současně inhibují P-glykoprotein a cytochrom P450 3A4 (azolová antimykotika, inhibitory proteáz HIV). V běžných koagulačních testech (APTT, PT) se předávkování projeví prodloužením, toto je však nespecifické, zásadní je test anti-Xa aktivity, na němž je také založeno specifické stanovení hladiny rivaroxabanu.

Závěr

Zdaleka ne každý lokalizovaný nebo generalizovaný krvácivý projev je známkou kritické poruchy hemostázy, u každého pacienta s poprvé zaznamenanými krvácivými projevy by však mělo být neodkladně provedeno důkladné komplexní vyšetření zaměřené na odhalení takovéto poruchy.

prim. MUDr. Petr Kessler

www.hospital-pe.cz

e-mail: pkessler@hospital-pe.cz

Doručeno do redakce: 19. 5. 2012